Фармакодинамика.

Механизм действия

Непафенак относится к нестероидным противовоспалительным и обезболивающим пролекарствам. После местного применения в глаз непафенак проникает в роговицу и с помощью гидролазы ткани глаза превращается в амфенак, нестероидный противовоспалительный препарат. Амфенак подавляет действие синтазы простагландина Н (ЦОГ), фермента, необходимого для выработки простагландинов.

Вторичная фармакология

В ходе исследований на животных было установлено, что у кроликов непафенак уменьшает проницаемость гематоретинального барьера одновременно с подавлением синтеза PGE2 (простагландина Е2). В условиях еx vivo было подтверждено, что однократная доза непафенака местно в глаза подавляет синтез простагландина в радужной оболочке/цилиарном теле (85 — 95%) и сетчатке/сосудистой оболочке (55%) на период до 6 часов и 4 часов соответственно.

Фармакодинамические свойства

Большинство гидролитических превращений происходит в сетчатке/сосудистой оболочке, затем в радужной оболочке/цилиарном теле и роговице в зависимости от степени васкуляризации ткани.

Результаты клинических исследований указывают на то, что глазные капли Неванак® не оказывают значительного влияния на внутриглазное давление.

Клинические эффекты

Предупреждение и лечение послеоперационной боли и воспаления, связанного с операцией по удалению катаракты.

Было проведено три основных исследования для оценки эффективности и безопасности применения препарата Неванак® (по 1 капле препарата в конъюнктивальный мешок пораженного глаза (глаз) 3 раза в день) по сравнению с применением плацебо и/или кеторолака трометамола для предупреждения и лечения послеоперационной боли и воспаления у пациентов, которым проводили операцию по удалению катаракты. Во время исследований препарат начали применять за 1 день до проведения операции, продолжали применять в день операции и еще в течение 2–4 недель в послеоперационный период. Кроме того, почти все пациенты получали антибиотики с профилактической целью в соответствии с клинической практикой каждого из мест проведения клинического исследования.

В результате двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у пациентов, которым применяли препарат Неванак®, наблюдалось значительно меньшее воспаление (преципитаты во внутриглазной жидкости и опалесценция) в течение раннего послеоперационного периода и до конца лечения, чем у пациентов, которым применяли плацебо.

В ходе одного двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с контролем активного компонента у пациентов, которым применяли препарат Неванак®, наблюдалось значительно меньшее воспаление, чем у тех, кому плацебо. Кроме того, препарат Неванак® продемонстрировал не более низкую эффективность по уменьшению глазной боли и воспаления по сравнению с кеторолаком 5 мг/мл и оказался более удобным в закапывании.

Значительно больший процент пациентов, которым применяли Неванак®, сообщил об отсутствии глазной боли после операции по удалению катаракты по сравнению с пациентами, которым применяли плацебо.

Уменьшение риска возникновения послеоперационного макулярного отека, связанного с операцией по удалению катаракты у пациентов, больных сахарным диабетом.

Для оценки эффективности и безопасности применения препарата Неванак® с целью предупреждения макулярного отека после осуществления операции по удалению катаракты было проведено три исследования (одно с участием пациентов, больных сахарным диабетом, два других — с участием пациентов без сахарного диабета). В ходе этих исследований препарат применяли за 1 день до операции, в день операции и в течение послеоперационного периода, длившегося до 90 дней.

В результате одного двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием пациентов с диабетической ретинопатией было установлено, что у пациентов, которым применяли плацебо, макулярный отек наблюдался значительно чаще (16,7%), чем у пациентов, которым применяли препарат Неванак® (3 2%). У большего процента пациентов, которым применяли плацебо, наблюдалось снижение остроты зрения с коррекцией на более чем 5 строк в период с 7 по 90-й день (или при досрочном прекращении участия в исследовании) (11,5%) по сравнению с пациентами, которым применяли препарат Неванак® (5,6%). У большинства пациентов, которым применяли препарат Неванак®, было достигнуто улучшение остроты зрения с коррекцией на 15 строк по сравнению с пациентами, которым применяли плацебо, 56 8% по сравнению с 41,9% соответственно, р = 0,019.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные не обнаружили никакого особого риска для человека на основе стандартных исследований безопасности, фармакологии, токсичности многократных доз и генотоксичности.

Долговременные исследования канцерогенных свойств непафенака не проводились.

В результате исследований влияния непафенака на репродуктивную функцию, проводившихся на крысах, при дозах ≥ 10 мг/кг, токсичных для матери, наблюдалась дистоция, повышенный риск постимплантационой потери, уменьшение массы тела и замедление роста эмбриона, а также снижение показателей выживания плода. Применение беременным крольчихам дозы 30 мг/кг, которое приводило к незначительной токсичности у крольчих, продемонстрировало статистически значимое увеличение частоты пороков развития плода.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После закапывания глазных капель Неванак® 3 раза в день в оба глаза концентрация непафенака и амфенака в плазме крови большинства пациентов через 2 и 3 часа после применения соответственно была низкой, но такой, которая поддавалась количественному определению. Среднее постоянное значение концентрации в плазме Сmax непафенака и амфенака после местного применения составило 0,310 ± 0,104 нг/мл и 0,422 ± 0,121 нг/мл соответственно.

Распределение

Амфенак имеет высокое сродство с альбумином сыворотки крови. In vitro процент, который связывался с альбумином у крыс, альбумином у человека и сывороткой крови человека, составил 98,4%, 95,4% и 99,1% соответственно.

Исследование на крысах показало, что после приема внутрь однократной или многократных доз 14С-непафенака радиоактивно меченые вещества, связанные с активной субстанцией препарата, распространяются по всему телу.

Биотрансформация

Непафенак относительно быстро биоактивируется до амфенака с помощью внутриглазной гидролазы. После этого амфенак подвергается полному метаболизму до образования более полярных метаболитов, включая гидроксилирование ароматического кольца, что приводит к образованию глюкуронидного конъюгата. Радиохроматографический анализ до и после гидролиза β-глюкуронидазы показал, что все метаболиты были в форме конъюгатов с глюкуроновой кислотой, кроме амфенака. Амфенак преобладал в плазме, составляя примерно 13% общей радиоактивности плазмы. Вторым метаболитом, который в большом количестве присутствовал в плазме, оказался 5-гидроксинепафенак с показателем примерно 9% от общей радиоактивности при максимальной концентрации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами: у человека непафенак и амфенак не подавляют метаболизм основных цитохромов Р450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3А4) in vitro в концентрациях до 300 нг/мл. Таким образом, взаимодействие, связанное с CYP-опосредованным метаболизмом других лекарственных средств, применяемых одновременно, маловероятно. Взаимодействие, опосредованное связыванием с белком, также маловероятно.

Выведение

После приема 14С-непафенака здоровыми добровольцами было установлено, что вещество выводится с мочой, около 85%, тогда как через кишечник выводится около 6% дозы. Количество непафенака и амфенака в моче было не поддающимся количественному определению.

После приема однократной дозы препарата Неванак® 25 пациентам после операции по поводу удаления катаракты концентрацию веществ во внутриглазной жидкости измеряли через 15, 30, 45 и 60 минут после применения препарата. Максимальная концентрация вещества во внутриглазной жидкости наблюдалась через 1 час (концентрация непафенака составляла 177 нг/мл, концентрация амфенака — 44,8 нг/мл). Эти данные свидетельствуют о быстром проникновении активного вещества препарата в роговицу.

Аналоги Неванак®