Плестазол (Plestazol)

Цилостазол - 100 мг

фармакодинамика. Цилостазол является ингибитором агрегации тромбоцитов. Препарат улучшает способность переносить физические нагрузки, которую оценивают по абсолютной дистанции при перемежающейся хромоте (или максимальной дистанции ходьбы — МДХ) и по начальной дистанции при перемежающейся хромоте (или безболезненной дистанции ходьбы — БДХ) в тестировании на беговой дорожке. По результатам исследований при различных нагрузках было установлено значительное абсолютное улучшение на 42 метра МДХ по сравнению с плацебо. Это соответствует относительному улучшению 100% по сравнению с плацебо. Этот эффект был несколько ниже у пациентов с сахарным диабетом.
Цилостазол обладает вазодилататорным эффектом, что подтверждено измерением кровотока нижних конечностей с помощью тензометрической плетизмографии. Цилостазол также ингибирует пролиферацию клеток гладких мышц и реакцию высвобождения тромбоцитов тромбоцитарного фактора роста и PF-4 в тромбоцитах человека.
Исследования продемонстрировали, что цилостазол вызывает обратимое угнетение агрегации тромбоцитов. Ингибирование эффективно против ряда агрегантов (включая арахидоновую кислоту, коллаген, АДФ и адреналин), у пациентов оно длится до 12 ч, и по завершении приема цилостазола восстановление агрегации происходило в пределах 48–96 ч без эффекта рикошета (гиперагрегации). Также установлено влияние цилостазола на липиды, циркулирующие в плазме крови. Прием препарата снижает уровень ТГ и повышает — ХС ЛПВП. Длительное применение препарата не вызывало повышения летальности среди пациентов по сравнению с плацебо.
Фармакокинетика. При регулярном приеме цилостазола в дозе 100 мг 2 раза в сутки у пациентов с заболеваниями периферических сосудов стабильное состояние достигается в течение 4 дней. С_max цилостазола и его первичных метаболитов повышается менее пропорционально повышению дозы. Тем не менее AUC цилостазола и его метаболитов увеличивается приблизительно пропорционально дозированию. Явный T_½ цилостазола составляет 10,5 ч. Существует 2 главных метаболита — дегидроцилостазол и 4’-транс-гидроксицилостазол, у которых близкие показатели T_½. Дегидрометаболит имеет в 4–7 раз более высокую антитромботическую активность, чем исходное вещество, а 4’-транс-гидроксиметаболит — ¹/₅ активности цилостазола. Концентрации в плазме крови (полученные с помощью AUC) дегидро- и 4’-транс-гидроксиметаболитов приблизительно составляют 41 и 12% концентрации цилостазола соответственно.
Цилостазол выводится преимущественно с помощью метаболизма и дальнейшего выведения его метаболитов с мочой. Первичные изоферменты цитохрома Р450, которые принимают участие в его метаболизме, CYP 3A4, в меньшей степени — CYP 2C19 и в еще меньшей степени — CYP 1A2. Главный путь выведения — с мочой (74%), остаточные количества выводятся с калом. Незначительные количества неизмененного цилостазола выводятся с мочой и менее 2% дозы — в виде дегидроцилостазола. Около 30% начальной дозы выводится с мочой как 4’-транс-гидроксиметаболит. Остаточное количество выделяется как сумма метаболитов, ни один из которых не превышает 5% общего количества.
Цилостазол связывается с белками плазмы крови на 95–98%, преимущественно с альбумином. Дегидрометаболит и 4’-транс-гидроксиметаболит — на 97,4 и 66% соответственно.
Отсутствуют данные относительно способности цилостазола индуцировать микросомальные ферменты печени. Фармакокинетика цилостазола и его метаболитов не зависела в значительной степени от возраста или пола пациентов 50–80 лет.
У лиц с тяжелой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазола была на 27% выше, С_max на 29% ниже и AUC на 39% меньше, чем у лиц с нормальной функцией почек. С_max дегидрометаболита была на 41% ниже, а AUC — на 47% меньше у пациентов с тяжелыми нарушениями почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. С_max 4’-транс-гидроксицилостазола была на 173% выше, а AUC на 209% больше у лиц с тяжелой почечной недостаточностью. Нет данных относительно пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

для увеличения максимальной безболезненной дистанции ходьбы у больных с перемежающейся хромотой, не имеющих боли в покое и признаков некроза периферических тканей (заболевания периферических артерий, стадия II по Фонтейну).

рекомендуемая доза — по 100 мг 2 раза в сутки. Таблетки принимают за 30 мин до или через 2 ч после приема пищи утром и вечером.
Прием препарата во время еды может повышать его С_max в плазме крови, что увеличивает риск побочных реакций. Значительное улучшение состояния пациентов наблюдается после приема препарата в течение 16–24 нед, иногда его отмечали уже после 4–12 нед лечения. Если в течение 6 мес терапия не была эффективной, врач должен назначить другое лечение.
Почечная и печеночная недостаточность. Для пациентов с клиренсом креатинина >25 мл/мин и легкой печеночной недостаточностью специальная коррекция дозы не требуется.
Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы для этой категории пациентов.
Дети. Препарат не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия данных относительно безопасности и эффективности применения.

известная повышенная чувствительность к цилостазолу или любому компоненту препарата, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤25 мл/мин), умеренная или тяжелая печеночная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, беременность, любая известная склонность к кровотечению (например язва желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавний геморрагический инсульт (до 6 мес), пролиферативная форма диабетической ретинопатии, слабо контролируемая АГ). Противопоказано назначать пациентам с желудочковой тахикардией, желудочковой фибрилляцией или мультилокулярной желудочковой эктопией, которые проходили или не проходили соответствующую терапию; с удлинением интервала Q–T.

при применении цилостазола иногда могут возникнуть нежелательные эффекты, перечисленные ниже.
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: часто — гематомы; нечасто — анемия; редко — удлиненное время кровотечения, тромбоцитоз; единичные — склонность к кровотечению, тромбоцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, апластическая анемия.
Со стороны иммунной системы: нечасто — аллергические реакции.
Со стороны пищеварительной системы и метаболизма: часто — отек (периферический или отек лица); нечасто — гипергликемия, сахарный диабет; единичные случаи — анорексия.
Нарушения психики: нечасто — тревога.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение; нечасто — бессонница, необычные сновидения; единичные случаи — парез, гипестезия.
Со стороны органа зрения: единичные случаи — конъюнктивит.
Со стороны органа слуха: единичные случаи— шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — сердцебиение, тахикардия, стенокардия, аритмия, желудочковые экстрасистолы; нечасто — инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, потеря сознания, кровоизлияния в глаз, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, неопределенные кровотечения, ортостатическая гипотензия; единичные случаи — приливы, гипертензия, гипотензия, мозговые кровоизлияния, легочные кровоизлияния, мышечные кровоизлияния, кровоизлияния в дыхательные пути, подкожные кровоизлияния.
Со стороны дыхательных путей: часто — ринит, фарингит; нечасто — одышка, пневмония, кашель; единичные случаи— интерстициальная пневмония.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, нарушение стула; часто — тошнота, рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе; нечасто — гастрит.
Со стороны гепатобилиарной системы: единичные случаи — гепатит, нарушение функции печени, желтуха.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, зуд; единичные случаи — экзема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — почечная недостаточность, нарушение функции почек; единичные случаи — гематурия, поллакиурия.
Общие нарушения: часто — боль в груди, астения; нечасто — миалгия, озноб; единичные случаи — гипертермия, недомогание, боль.
Лабораторные исследования: единичные случаи — повышение уровня мочевой кислоты, мочевины, креатинина.
Увеличение количества случаев сердцебиения и периферических отеков наблюдалось, когда цилостазол применяли одновременно с другими вазодилататорами, которые могут вызвать рефлекторную тахикардию, например с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов.

пациента необходимо предупредить о необходимости обратиться к врачу в случае появления кровотечений или гематом во время терапии. При появлении глазного кровотечения прием цилостазола необходимо прекратить.
Поскольку препарат способен угнетать агрегацию тромбоцитов, повышается риск возникновения кровотечений во время хирургических вмешательств (включая незначительные, например удаление зуба). Если пациенту необходимо провести такое вмешательство и антиагрегационный эффект является нежелательным, прием цилостазола следует прекратить за 5 дней до операции.
Поступали отдельные сообщения о гематологических отклонениях, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению и апластическую анемию. Большинство пациентов выздоравливали после прекращения приема цилостазола. Однако несколько случаев панцитопении и апластической анемии имели летальный исход.
Пациента следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о любых признаках, которые могут свидетельствовать о раннем развитии патологических изменений крови, таких как гипертермия и боль в горле. Необходимо провести полный анализ крови, если есть подозрения на инфекцию или любые другие клинические признаки патологических изменений крови. Прием цилостазола следует прекратить в случае наличия клинических или лабораторных доказательств патологических изменений крови.
Необходима осторожность при одновременном применении цилостазола с ингибиторами или индукторами CYP 3A4, CYP 2C19 или субстратами CYP 3A4.
Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с предсердной или желудочковой эктопией, фибрилляцией или трепетанием предсердий.
Необходимо соблюдать меры предосторожности при сочетанном приеме цилостазола с любыми другими лекарственными средствами, которые могут снижать АД, поскольку существует риск аддитивного гипотензивного эффекта с рефлекторной тахикардией.
Следует соблюдать осторожность при назначении цилостазола с любыми другими антитромботическими средствами.
Эффект торможения развития инсульта, который проявляет этот препарат, не исследовали при бессимптомном ишемическом инсульте.
Применение в период беременности и кормления грудью. Отсутствуют подтвержденные данные относительно применения цилостазола у беременных, потенциальный риск неизвестен. Препарат не применяют у беременных.
Цилостазол может проникать в грудное молоко, точные данные отсутствуют. С учетом возможного негативного влияния на новорожденных применение препарата в период кормления грудью не рекомендуется.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Следует соблюдать осторожность, поскольку при приеме лекарственного средства возможно головокружение.

антитромботические средства. Цилостазол является ингибитором ФДЭ ІІІ с антитромбоцитарной активностью. Его применение у здоровых лиц в дозировке 150 мг в течение 5 дней не приводило к удлинению времени кровотечения
Ацетилсалициловая кислота (АСК). Сочетанное применение с АСК в течение короткого времени (до 4 дней) было связано с повышением на 23–25% угнетения АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом только АСК. Не наблюдалось очевидных тенденций к повышению уровня геморрагических побочных эффектов у пациентов, которые принимали АСК и цилостазол, по сравнению с больными, принимавшими плацебо и эквивалентные дозы АСК.
Клопидогрель и другие антитромботические средства. Сочетанный прием цилостазола и клопидогреля не влиял на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Все здоровые участники исследований имели удлиненное время кровотечения при приеме клопидогреля в качестве монотерапии и при комбинированном применении с цилостазолом, что не приводило к значительному суммарному влиянию на время кровотечения. Тем не менее следует соблюдать осторожность при комбинированном применении цилостазола с любыми антитромботическими лекарственными средствами. Необходимо рассмотреть возможность периодического мониторинга времени кровотечения. Особое внимание следует уделять пациентам, которые получают многокомпонентную антитромботическую терапию.
Пероральные антикоагулянты (например варфарин). При однократном приеме не было выявлено угнетения метаболизма варфарина или влияния на параметры коагуляции (ПВ, АЧТВ, время кровотечения). Тем не менее рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов, которые принимают цилостазол с любым антикоагуляционным препаратом, и проводить периодический мониторинг для минимизации возможности возникновения кровотечения.
Ингибиторы цитохрома Р450. Цилостазол в значительной степени метаболизируется ферментами CYP, особенно CYP 3A4 и CYP 2C19, и в меньшей — CYP 1A2. Дегидрометаболит, который обладает антитромботической активностью, в 4–7 раз превышающей таковую цилостазола, вероятно, образуется главным образом под действием CYP 3A4. 4’-Транс-гидроксиметаболит с активностью ¹/₅ цилостазола, вероятно, образуется с помощью CYP 2C19. Таким образом, лекарственные средства, которые подавляют CYP 3A4 (например некоторые макролиды, азоловые противогрибковые препараты, ингибиторы протеаз) или CYP 2C19 (например ингибиторы протонного насоса), повышают общую фармакологическую активность на 32 и 42% соответственно и могут усиливать побочные эффекты цилостазола. Возможно, необходимо будет снизить дозу цилостазола до 50 мг 2 раза в сутки в зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости.
Прием 100 мг цилостазола на 7-й день применения эритромицина (умеренный ингибитор CYP 3A4) 500 мг 3 раза в сутки приводил к увеличению AUC цилостазола до 74%, которое сопровождалось уменьшением на 24% AUC его дегидрометаболита, но с заметным увеличением AUC 4’-транс-гидроксиметаболита.
Сочетанный прием однократных доз кетоконазола (сильный ингибитор CYP 3A4) 400 мг и цилостазола 100 мг приводил к увеличению AUC цилостазола на 117%, которое сопровождалось уменьшением на 15% AUC дегидрометаболита и увеличением на 87% AUC 4’-транс-гидроксиметаболита, что повышало общую фармакологическую активность на 32% по сравнению с монотерапией цилостазолом.
Применение 100 мг цилостазола 2 раза в сутки с дилтиаземом (ингибитор CYP 3A4) 180 мг 1 раз в сутки приводило к увеличению AUC цилостазола на 44%. Сочетанный прием не влиял на экспозицию дегидрометаболита, но увеличивал AUC 4’-транс-гидроксиметаболита на 40%. У пациентов одновременный прием с дилтиаземом приводил к увеличению AUC цилостазола на 53%.
Применение однократной дозы 100 мг цилостазола с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP 3A4) не оказывало заметного эффекта на фармакокинетику цилостазола.
Однократный прием 100 мг цилостазола на 7-й день применения омепразола (ингибитор CYP 2C19) 40 мг 1 раз в сутки увеличивал AUC цилостазола до 26%, что сопровождалось увеличением на 69% AUC дегидрометаболита и уменьшением на 31% AUC 4’-транс-гидроксиметаболита, что в итоге повышало общую фармакологическую активность на 42% по сравнению с монотерапией цилостазолом.
Субстраты фермента цитохрома Р450. Было отмечено увеличение цилостазолом AUC ловастатина (чувствительный субстрат CYP 3A4) и его β-гидроксикислоты до 70%. Необходимо соблюдать осторожность при сочетанном приеме цилостазола с субстратами CYP 3A4 с узким терапевтическим индексом (например цизаприд, галофантрин, пимозид, производные спорыньи). Необходима осторожность в случае сочетанного применения с симвастатином.
Индукторы фермента цитохрома Р450. Влияние индукторов CYP 3A4 и CYP 2C19 (таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя) на фармакокинетику цилостазола не исследовали. Теоретически антитромботическое действие может изменяться, поэтому необходимо проводить мониторинг в случае применения цилостазола с индукторами Р450.
Во время исследований табакокурение (которое индуцирует CYP 1A2) снижало концентрацию цилостазола в плазме крови на 18%.

информация об острой передозировке ограничена. Возможны сильная головная боль, диарея, тахикардия и аритмия. Пациентов следует наблюдать и проводить поддерживающую терапию. Необходимо опорожнить желудок с помощью индукции рвоты или промывания.

при температуре не выше 25 °С.