ДЖАКАВИ (JAKAVI)

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

таблетки 5 мг блистер, № 56
Руксолитиниб
5 мг
№ UA/13456/01/01 от 16.08.2019 до 16.08.2024
A По рецепту
таблетки 5 мг флакон, № 60
Руксолитиниб
5 мг
A По рецепту
таблетки 15 мг блистер, № 56
Руксолитиниб
15 мг
№ UA/13456/01/02 от 16.08.2019 до 16.08.2024
A По рецепту
таблетки 15 мг флакон, № 60
Руксолитиниб
15 мг
A По рецепту
таблетки 20 мг блистер, № 56
Руксолитиниб
20 мг
№ UA/13456/01/03 от 16.08.2019 до 16.08.2024
A По рецепту
таблетки 20 мг флакон, № 60
Руксолитиниб
20 мг
A По рецепту

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Руксолитиниб является селективным ингибитором янус-киназ (JAK) JAK1 и JAK2 (значение IC50 для ферментов JAK1 и JAK2 составляет 3,3 и 2,8 нмоль соответственно). Эти ферменты — посредники в передаче сигналов ряда цитокинов и факторов роста, которые являются важными для кроветворения и иммунной системы. Миелофиброз является миелопролиферативным новообразованием, которое, как известно, сопровождается нарушением регуляции в передаче сигналов с участием JAK1 и JAK2. В основе нарушения регуляции лежат высокие уровни циркулирующих цитокинов, которые активируют путь JAK-STAT-мутации, при которых белковый продукт экспрессии мутантного гена приобретает новые и патологические функции, такие как мутация JAK2V617F, а также приводят к исключению негативных регуляторных механизмов. У пациентов с миелофиброзом отмечается нарушение регуляции в передаче сигналов при участии JAK независимо от статуса относительно мутации JAK2V617F. Руксолитиниб ингибирует передачу сигналов по JAK-STAT-пути и пролиферацию клеток в цитокинзависимых клеточных моделях гематологических злокачественных новообразований, а также цитокинзависимых пролиферирующих клетках Ba/F3 путем экспрессии видоизмененного белка JAK2V617F с IC50, что находится в диапазоне 80–320 нмоль.

Фармакодинамические эффекты. Руксолитиниб ингибирует цитокин-индуцированное фосфорилирование STAT3 в цельной крови у здоровых людей и пациентов с миелофиброзом. Применение руксолитиниба приводит к максимальному угнетению фосфорилирования STAT3 через 2 ч после приема дозы препарата с возвратом значений показателей фосфорилирования до значений, близких к исходному уровню, через 8 ч как у здоровых людей, так и пациентов с миелофиброзом, что указывает на отсутствие накопления исходного препарата или активных метаболитов. Повышенные на исходном уровне значения маркеров воспаления, связанные с появлением системных симптомов, такие как фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-6 и СРБ у пациентов с миелофиброзом, снижались после лечения руксолитинибом. С течением времени у пациентов с миелофиброзом признаки рефрактерности к фармакодинамическим эффектам при лечении руксолитинибом не развивались. При тщательном изучении величины Q–T-интервала у здоровых участников не выявлено никаких признаков удлинения Q–T/Q–Tc при применении руксолитиниба в одноразовых дозах или в дозах, превышающих терапевтические (до 200 мг), что свидетельствует о том, что руксолитиниб не оказывает никакого влияния на сердечную реполяризацию.

Клиническая эффективность и безопасность. С участием пациентов с миелофиброзом (первичным миелофиброз, миелофиброз вследствие истинной полицитемии или миелофиброз в результате эссенциальной тромбоцитемии) были проведены два рандомизированных исследования фазы III (COMFORT-I и COMFORT II). В обоих исследованиях у пациентов наблюдалась спленомегалия, доступная пальпации, по крайней мере на 5 см ниже реберной дуги, и пациенты принадлежали к промежуточной категории риска 2 (2 прогностических фактора) или к высокой категории риска (≥3 прогностических фактора) на основе критериев Консенсуса Международной рабочей группы. Начальная доза препарата Джакави определялась с учетом количества тромбоцитов. Исследование COMFORT-I было двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое с участием 309 пациентов, которые были рефрактерными к доступному лечению либо не были кандидатами для получения доступного лечения. Пациенты получали Джакави или соответствующее плацебо. Первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, достигших снижения на ≥35% по сравнению с исходным уровнем показателей объема селезенки на 24-й неделе; оценку проводили с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ). Вторичная конечная точка включала продолжительность поддержания снижения ≥35% по сравнению с исходным уровнем показателей объема селезенки; долю пациентов, достигших снижения на ≥50% общей оценки симптомов, выраженной в баллах, по сравнению с исходным уровнем на 24-й неделе (оценку проводили с использованием дневника (версия v2.0), представлявший собой модифицированную форму оценки симптомов миелофиброза (MFSAF)); изменение общей оценки симптомов, выраженной в баллах, по сравнению с исходным уровнем на 24-й неделе (оценку проводили с использованием дневника (версия v2.0), представлявший собой модифицированную MFSAF), а также показатели общей выживаемости. Исследование COMFORT-II было открытое рандомизированное с участием 219 пациентов. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения лечения Джакави по сравнению с оптимально доступной терапией. Оптимально доступная терапия была выбрана исследователем для каждого пациента отдельно. В группе применения оптимально доступной терапии 47% пациентов получали гидроксимочевину и 16% — глюкокортикоиды. Первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, достигших снижения на ≥35% по сравнению с исходным уровнем показателей объема селезенки на 48-й неделе; оценку проводили с помощью МРТ или КТ. Вторичной конечной точкой исследования COMFORT-II была доля пациентов, достигших на 24-й неделе снижения на ≥35% по сравнению с исходным уровнем показателей объема селезенки, которые оценивали с помощью МРТ или КТ. Вторичной конечной точкой исследования также была продолжительность поддержания снижения ≥35% по сравнению с исходным уровнем показателей объема селезенки.

В ходе проведения исследований COMFORT-I и COMFORT-II демографические показатели пациентов, наблюдавшихся на исходном уровне, и характеристики заболевания были сопоставимыми между группами лечения (табл. 1).

Таблица 1. Доля пациентов со снижением на ≥35% по сравнению с исходным уровнем показателей объема селезенки на 24-й неделе в исследовании COMFORT-I и на 48-й неделе в исследовании COMFORT-II

Исследование COMFORT-I COMFORT-II
Джакави (N=155) Плацебо (N=153) Джакави (N=144) Оптимально доступная терапия (N=72)
Временные точки 24-я неделя 48-я неделя
Количество (%) пациентов со снижением показателей объема селезенки на ≥35% 65 (41,9) 1 (0,7) 41 (28,5) 0
95% ДИ 34,1; 50,1 0,3; 6 21,3; 36,6 0,0; 5,0
р <0,0001 <0,0001

Значительно более высокий процент пациентов в группе применения препарата Джакави достиг снижения ≥35% по сравнению с исходным уровнем показателей объема селезенки (см. табл. 1), независимо от наличия или отсутствия мутации JAK2V617F или подтипа заболевания (первичный миелофиброз, миелофиброз вследствие истинной полицитемии, миелофиброз в результате эссенциальной тромбоцитемии) (табл. 2).

Таблица 2. Доля пациентов со снижением ≥35% по сравнению с исходным уровнем показателей объема селезенки с учетом статуса мутации JAK (набор данных по безопасности)

Исследование COMFORT-I COMFORT-II
Джакави Плацебо Джакави Оптимально доступная терапия
Статус пациента относительно

мутации JAK

Позитивный

(N=113) n (%)

Негативный (N=40)

n (%)

Позитивный (N=121)

n (%)

Негативный (N=27)

n (%)

Позитивный (N=110)

n (%)

Негативный (N=35)

n (%)

Позитивный (N=49)

n (%)

Негативный (N=20)

n (%)

Количество (%)

пациентов со снижением показателей объема селезенки на ≥35%

54 (47,8) 11 (27,5) 1 (0,8) 0 36 (32,7) 5 (14,3) 0 0
Временные точки После 24 нед После 48 нед

Среди 80 пациентов, участвовавших в исследовании COMFORT-I, и 69 пациентов, участвовавших в исследовании COMFORT-II, у которых выявлено снижение на ≥35% показателей объема селезенки на любой момент времени, вероятность того, что у пациента будет поддерживаться ответ на применение препарата Джакави по крайней мере в течение 24 нед, составила 89 и 87% соответственно, в то время как вероятность сохранения ответа на лечение по крайней мере в течение 48 нед составила 52% в исследовании COMFORT-II.

Применение препарата Джакави облегчает симптомы, связанные с миелофиброзом, и улучшает жизнь пациентов с миелофиброзом. Во время проведения исследования COMFORT-I симптомы миелофиброза были собраны с использованием дневника (версия v2.0), который представлял собой модифицированную MFSAF в виде электронного дневника, который участники исследования заполняли ежедневно. Значительно больший процент пациентов в группе применения препарата Джакави достиг улучшения ≥50% по сравнению с исходным уровнем на 24-й неделе общей оценки симптомов, выраженной в баллах, по сравнению с группой применения плацебо (45,9 и 5,3% соответственно; р<0,0001 при использовании χ2-критерия).

В обоих исследованиях, COMFORT-I и COMFORT-II, улучшение общего качества жизни оценивали с помощью валидированного документа — опрос по качеству жизни QLQ-C30 Европейской организации исследований и лечения рака (EORTC). На 24-й неделе в исследовании COMFORT-I показатель среднего изменения глобального состояния жизни/качества жизни составил +12,3 и –3,4 (р<0,0001) для препарата Джакави и плацебо соответственно. В ходе проведения исследования COMFORT-I умерли 13 (8,4%) из 155 пациентов группы применения препарата Джакави и 24 (15,6%) из 154 пациентов — группы плацебо. В ходе проведения исследования COMFORT-II умерли 13 (8,9%) из 146 пациентов группы применения препарата Джакави и 5 (6,8%) из 73 пациентов — группы оптимально доступной терапии.

Педиатрическая популяция. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представить результаты исследований препарата Джакави во всех подгруппах педиатрической популяции по лечению при миелофиброзе.

Фармакокинетика. Руксолитиниб относится к соединениям класса 1 по Системе биофармацевтической классификации (BCS) с высокой проницаемостью, высокой растворимостью и быстрым растворением. В ходе проведения клинических исследований установлено, что руксолитиниб быстро всасывается после перорального применения с достижением Cmax препарата в плазме крови через 1 ч после применения дозы препарата. С учетом данных исследования баланса массы тела человека всасывание руксолитиниба после перорального применения препарата в виде руксолитиниба или метаболитов, образующихся во время первого прохождения, составляет ≥95%. Средняя Cmax или общая экспозиция (AUC) руксолитиниба увеличивалась пропорционально увеличению одноразовой дозы в диапазоне от 5 до 200 мг. Клинически значимых изменений фармакокинетики руксолитиниба после приема препарата с пищей с высоким содержанием жиров не наблюдалось. При применении препарата с пищей с высоким содержанием жиров средняя Cmax умеренно снижалась (на 24%), в то время как среднее значение AUC осталось почти без изменений (повышение на 4%).

Распределение. У пациентов с миелофиброзом кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет 53–65 л. Клинически значимые концентрации руксолитиниба при связывании с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) в условиях in vitro составляют ≈97%. Ауторадиографическое исследование всего организма у крыс показало, что руксолитиниб не проникает через ГЭБ.

Биотрансформация. Руксолитиниб в основном метаболизируется с участием CYP 3A4 (>50%), при дополнительном участии фермента CYP 2C9. Исходное соединение является доминирующей формой в плазме крови человека, представляя собой в кровообращении ≈60% вещества, связанного с препаратом. В плазме крови выявлены два основных и активных метаболита, что составляет 25 и 11% AUC исходного соединения. Эти метаболиты составляют от ½ до 1/5 связанной с JAK фармакологической активности исходного соединения. В целом сумма всех активных метаболитов обеспечивает до 18% общей фармакодинамики руксолитиниба. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не подавляет активность ферментов CYP 1A2, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6 или печеночного фермента CYP 3A4 и не является мощным индуктором ферментов CYP 1A2, CYP 2B6 или CYP 3A4 исходя из результатов исследований, проведенных в условиях in vitro. Данные, полученные в условиях in vitro, указывают на то, что руксолитиниб может подавлять активность фермента CYP 3A4, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в кишечнике.

Выведение. Руксолитиниб в основном выводится путем метаболизма. Средний Т½ руксолитиниба составляет ≈3 ч. После однократного приема внутрь дозы 14С-меченного руксолитиниба здоровыми взрослыми выведение происходило преимущественно путем метаболизма, при этом 74% радиоактивно меченного соединения выделялось с мочой и 22% — с калом. Изменение исходного соединения составляло <1% общего радиоактивно меченого соединения, которое выводилось.

Линейность/нелинейность. Пропорциональность доз препарата была продемонстрирована в исследованиях применения однократных и многократных доз препарата.

Особые группы пациентов

Влияние возраста, пола или расы. У здоровых людей разного пола и расы никаких существенных различий в фармакокинетике руксолитиниба не наблюдалось. При популяционном фармакокинетическом оценивании у пациентов с миелофиброзом никакой очевидной закономерности между пероральным клиренсом и возрастом и расой пациентов не выявлено. Прогнозируемый пероральный клиренс составлял 17,7 л/ч у женщин и 22,1 л/ч — у мужчин с вариабельностью у разных лиц 39%.

Педиатрическая популяция. Безопасность и эффективность препарата Джакави в педиатрической практике не установлены.

Нарушение функции почек. Функцию почек оценивали с использованием Модифицированной диеты при заболеваниях почек (MDRD) и клиренса креатинина. После приема однократной дозы руксолитиниба 25 мг экспозиция руксолитиниба у пациентов с разной степенью нарушения функции почек и у пациентов с нормальной функцией почек была схожей. Однако значения AUC метаболитов руксолитиниба в плазме крови, как правило, росли с увеличением тяжести нарушения функции почек и были наиболее заметно увеличенными у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Неизвестно, имеет ли значение увеличение экспозиции метаболитов для вопросов безопасности. Изменение доз препарата рекомендуется для пациентов с тяжелым нарушением функции почек и терминальной стадией почечной недостаточности. Применение препарата только в дни диализа снижает экспозицию метаболитов, а также фармакодинамический эффект, особенно в дни между проведением процедур диализа.

Нарушение функции печени. После приема однократной дозы руксолитиниба 25 мг среднее значение AUC руксолитиниба увеличивалось у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени на 87; 28 и 65% соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Четкой взаимосвязи между AUC препарата и степенью нарушения функции печени с учетом баллов по классификации Чайлд-Пью не выявлено. Терминальный Т½ был удлинен у пациентов с нарушением функции печени по сравнению с контрольной группой здоровых участников исследования (4,1–5 ч против 2,8 ч). Снижение дозы препарата на ≈50% рекомендуется для пациентов с нарушением функции печени.

Доклинические данные по безопасности. Руксолитиниб оценивали в фармакологических исследованиях безопасности, исследованиях токсичности применения повторных доз препарата, генотоксичности и влияния препарата на репродуктивную функцию, а также в исследованиях канцерогенности. Органы-мишени, связанные с фармакологическим действием руксолитиниба в исследованиях применения повторных доз препарата, включают костный мозг, периферическую кровь и лимфоидные ткани. Инфекции, обычно связанные с иммуносупрессией, отмечены у собак. Побочное снижение АД, а также повышение ЧСС отмечено в исследовании на собаках с использованием телеметрических измерений; побочное уменьшение минутного объема дыхания отмечено в исследовании функции респираторного тракта у крыс. Допустимые пределы доз препарата (на основании значений Cmax несвязанного препарата) с учетом уровня, при котором отсутствует побочное влияние препарата, в исследованиях на собаках и крысах были соответственно в 15,7 и 10,4 раза выше, чем максимально рекомендуемая для человека доза препарата 25 мг 2 раза в сутки. Последствия влияния препарата при оценке нейрофармакологических эффектов руксолитиниба не выявлены. В исследованиях на животных применение руксолитиниба приводило к уменьшению массы тела плода и повышению уровня постимплантационной потери. Никаких доказательств тератогенного действия препарата в исследованиях на крысах и кроликах не определено. Однако допустимые пределы экспозиции по сравнению с высшей клинической дозой препарата были низкими, следовательно, результаты имеют ограниченное значение для человека. Последствия влияния препарата на фертильность не выявлены. В исследованиях пренатального и постнатального развития животных установлены незначительно удлиненный период беременности, уменьшение числа мест имплантации, а также рождение меньшего количества приплода. У приплода наблюдались сниженные уровни средних значений исходной массы тела и короткий период сниженного среднего прироста массы тела. У лактирующих крыс руксолитиниб и/или его метаболиты выделялись в грудное молоко в концентрации, которая в 13 раз превышала концентрацию этих соединений в плазме крови лактирующих самок. Руксолитиниб не проявил мутагенных или кластогенных свойств. Руксолитиниб не выявил канцерогенных свойств в трансгенной модели (мыши линии Tg.rasH2).

ПОКАЗАНИЯ

лечение при заболеваниях, связанных со спленомегалией, или симптомах первичного миелофиброза (также известного как хронический идиопатический миелофиброз) у взрослых пациентов, при миелофиброзе вследствие истинной полицитемии или миелофиброзе в результате эссенциальной тромбоцитемии.

ПРИМЕНЕНИЕ

препарат Джакави необходимо применять перорально, независимо от приема пищи. Если прием дозы пропущен, пациенту не требуется принимать дополнительную дозу препарата, а в следующий раз необходимо принять обычную назначенную дозу. Лечение препаратом Джакави должен начинать врач, имеющий опыт в применении противоопухолевых препаратов. До начала терапии препаратом Джакави необходимо сделать общий анализ крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови. Показатели общего анализа крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови, необходимо контролировать каждые 2–4 нед, а затем по клиническим показаниям до стабилизации доз препарата Джакави.

Дозировка

Начальная доза. Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави составляет 15 мг 2 раза в сутки для пациентов с количеством тромбоцитов в диапазоне между 100 000/мм3 и 200 000/мм3 и 20 мг 2 раза в сутки для пациентов с количеством тромбоцитов >200 000/мм3. Недостаточно информации о применении препарата пациентам с количеством тромбоцитов в диапазоне между 50 000/мм3 и 100 000/мм3. Максимальная рекомендуемая доза для таких пациентов составляет 5 мг 2 раза в сутки; дозирование следует подбирать с осторожностью.

Изменение доз препарата. Дозы препарата можно титровать с учетом безопасности и эффективности применения препарата. Лечение следует прекратить при количестве тромбоцитов <50 000/мм3 или абсолютном количестве нейтрофилов <500/мм3. После установления количества тромбоцитов и нейтрофилов выше этих уровней применение препарата может быть возобновлено в дозе 5 мг 2 раза в сутки с постепенным повышением дозы на основании тщательного мониторинга показателей общего анализа крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови. При наличии тромбоцитопении во избежание временного прекращения лечения следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата, если количество тромбоцитов снижается <100 000/мм3. Дозы препарата можно повысить не более чем на 5 мг 2 раза в сутки, если эффективность применения препарата считается недостаточной, но количество тромбоцитов и нейтрофилов при этом находится на соответствующем уровне.

Начальную дозу препарата не следует повышать в течение первых 4 нед лечения, а затем ее повышают не чаще чем через 2-недельные промежутки времени. Максимальная доза препарата Джакави составляет 25 мг 2 раза в сутки.

Коррекция дозы препарата при одновременном применении мощных ингибиторов CYP 3А4 или флуконазола. Когда Джакави применяют с мощными ингибиторами CYP 3А4 или двухкомпонентными ингибиторами ферментов CYP 2С9 и CYP 3А4 (например с флуконазолом), стандартную дозу Джакави следует снизить на ≈50% и принимать 2 раза в сутки. При сопутствующем применении препарата с мощными ингибиторами CYP 3А4 или двухкомпонентными ингибиторами ферментов CYP 2С9 и CYP 3А4 рекомендуется проводить более частый (например 2 раза в неделю) контроль гематологических параметров и клинических симптомов нежелательных реакций, связанных с применением Джакави.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. Пациентам с легким или умеренно выраженным нарушением функции почек определенная коррекция дозы препарата не требуется. Для лиц с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) рекомендуемую начальную дозу с учетом количества тромбоцитов необходимо уменьшить на ≈50% и применять 2 раза в сутки. С точки зрения безопасности и эффективности при лечении препаратом Джакави пациенты должны находиться под тщательным контролем. Относительно дозирования для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, есть только ограниченные данные. Начальная доза препарата для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе — это разовая доза 15 или 20 мг или 2 дозы по 10 мг принимаются через 12 ч отдельно и применяются после процедуры гемодиализа и только в день проведения гемодиализа. Для пациентов с количеством тромбоцитов в диапазоне между 100 000/мм3 и 200 000/мм3 назначают разовую дозу 15 мг, для пациентов с количеством тромбоцитов >200 000/мм3 — разову дозу 20 мг или 2 дозы по 10 мг принимаются через 12 ч отдельно. Последующие дозы препарата следует применять только в дни проведения гемодиализа, после завершения каждой процедуры гемодиализа. Эти рекомендации по дозированию базируются на моделировании и любые модификации дозы для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности следует проводить с тщательным мониторингом безопасности и эффективности применения препарата. Данные, касающиеся применения препарата у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или длительной вено-венозной гемофильтрации, отсутствуют.

Нарушение функции печени. Для пациентов с любым нарушением функции печени рекомендованную начальную дозу с учетом количества тромбоцитов необходимо уменьшить на ≈50% и применять 2 раза в сутки. Последующие дозы препарата следует корригировать на основе тщательного мониторинга безопасности и эффективности. Пациентам, у которых диагностировано нарушение функции печени, при применении препарата Джакави необходимо проводить полный анализ крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови, по крайней мере каждые 1–2 нед в течение первых 6 нед после начала лечения препаратом Джакави, а затем — по клиническим показаниям, пока функция печени и показатели крови стабилизируются. Дозу препарата Джакави можно титровать с целью снижения риска появления цитопении.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Пациентам пожилого возраста дополнительная коррекция дозы препарата не требуется.

Педиатрическая популяция. Безопасность и эффективность применения препарата Джакави у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Прекращение лечения. Лечение препаратом может быть продлено до тех пор, пока соотношение польза/риск остается положительным. Однако лечение необходимо прекратить через 6 мес, если после начала терапии не наблюдается уменьшения размеров селезенки или облегчения симптомов. Пациентам, которые продемонстрировали некоторую степень клинического улучшения, лечение руксолитинибом рекомендуется прекратить, если у них наблюдается дальнейшее увеличение размера селезенки на 40% по сравнению с размером на исходном уровне (что эквивалентно увеличению объема селезенки на ≈25%), а также отсутствует дальнейшее ощутимое облегчение симптомов, связанных с заболеванием.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

резюме профиля безопасности

Наиболее частыми побочными эффектами, о которых сообщалось, были тромбоцитопения и анемия. Гематологические нежелательные реакции (любая степень Общих критериев терминологии для обозначения нежелательных явлений [СТСАЕ]) включали случаи анемии (82,4%), тромбоцитопении (69,8%) и нейтропении (15,6%). Анемия, тромбоцитопения и нейтропения — дозозависимые эффекты. Три наиболее частые негематологические нежелательные реакции: кровоподтеки (21,3%), головокружение (15,0%) и головная боль (13,9%). Три наиболее частые негематологические отклонения лабораторных показателей от нормы были представлены повышенными уровнями АлАТ (26,9%), повышенными уровнями АсАТ (19,3%) и гиперхолестеринемией (16,6%).

Резюме побочных реакций во время клинических исследований — в табл. 3.

В программе проведения клинических исследований тяжесть побочных реакций на применение препарата была оценена на основе СТСАЕ, определяющие степень 1 — легкая степень, степень 2 — умеренная степень, степень 3 — тяжелая степень и степень 4 — опасная для жизни.

Нежелательные реакции на применение препарата, наблюдавшиеся в ходе проведения клинических исследований (табл. 3), перечислены по классам систем органов MedDRA. В каждом классе системы органов наиболее частые нежелательные реакции приводятся в первую очередь. Частоту для каждой нежелательной реакции определяли так: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Таблица 3. Доля пациентов с нежелательными реакциями при применении препарата, которые отмечены в ходе проведения клинических исследований*

Нежелательные реакции при применении препарата Руксолитиниб для пациентов с миелофиброзом (N=301)*
Все

степени

СТСАЕс,

%

Степень 3/4 СТСАЕс,

%

Частота
Инфекции и инвазии
Инфекции мочевыводящих путейa,d 12,3 1,0 Очень часто
Опоясывающий герпесa,d 4,3 0,3 Часто
Туберкулезе 0,27 0,27 Нечасто
Нарушения со стороны крови и лимфатической системыb,d
Анемия 82,4 42,5 Очень часто
Тромбоцитопения 69,8 11,3 Очень часто
Нейтрофилия 15,6 6,6 Очень часто
Кровотечения (любые кровотечения, включая внутричерепные кровоизлияния, кровотечения из ЖКТ, кровоподтеки и другие кровотечения) 32,6 4,7 Очень часто
Внутричерепные кровоизлияния 1,0 1,0 Часто
Кровотечения из ЖКТ 5,0 1,3 Часто
Кровоподтеки 21,3 0,3 Очень часто
Другие кровотечения (включая носовые кровотечения, кровотечения после проведения процедур и гематурию) 13,3 2,3 Очень часто
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Увеличение массы телаa 10,0 1,3 Очень часто
Гиперхолестеринемияb 16,6 0 Очень часто
Нарушения со стороны нервной системы
Головокружениеa 15,0 0,3 Очень часто
Головная больa 13,9 0,5 Очень часто
Нарушения со стороны ЖКТ
Метеоризмa 2,9 0 Часто
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Повышенный уровень АлАТb 26,9 1,3 Очень часто
Повышенный уровень АсАТb 19,3 0 Очень часто

*Пациенты с миелофиброзом, рандомизированные для участия в исследованиях и получившие лечение руксолитинибом во время участия в фазе III основных исследований COMFORT-I и COMFORT-II.

аЧастота на основании данных о нежелательных явлениях:

  • участник исследования с несколькими случаями нежелательных реакций на применение препарата (НРП) учитывается только один раз в этой категории НРП;
  • НРП, о которых сообщалось, появляются во время лечения или в течение 28 дней после окончания лечения.
  • bЧастота на основе лабораторных значений:
  • участник исследования с несколькими случаями НРП учитывается только один раз в этой категории НРП;
  • НРП, о которых сообщалось, появляются во время лечения или в течение до 28 дней после окончания лечения.

cОбщие критерии терминологии для обозначения нежелательных явлений (СТСАЕ), версия 3.0; степень 1 — легкая, ступень 2 — умеренная, степень 3 — тяжелая и степень 4 — опасная для жизни.

dЭти НРП описаны в тексте инструкции.

еЧастота на основании данных всех пациентов, которые принимали участие в клинических исследованиях руксолитиниба (N=4755).

После отмены препарата у пациентов может наблюдаться возвращение таких симптомов миелофиброза, как утомляемость, боль в костях, лихорадка, зуд, ночное потение, симптоматическая спленомегалия и потеря массы тела. В клинических исследованиях общая оценка симптомов, выраженная в баллах, относительно симптомов миелофиброза постепенно возвращается к значению исходного уровня в течение 7 дней после прекращения применения препарата.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

миелосупрессия. Лечение препаратом Джакави может привести к появлению гематологических нежелательных реакций на применение препарата, включая тромбоцитопению, анемию и нейтропению. До начала лечения препаратом Джакави необходимо сделать полный анализ крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови. Терапию следует прекратить у пациентов с количеством тромбоцитов <50 000/мм3 или абсолютном количеством нейтрофилов <500/мм3. Определено, что пациенты с низким уровнем тромбоцитов (<200 000/мм3) в начале лечения более склонны к развитию тромбоцитопении при лечении. Тромбоцитопения в общем является обратимой и, как правило, корректируется путем снижения дозы препарата или временного отказа от применения препарата Джакави. Однако по клиническим показаниям может потребоваться переливание тромбоцитов. Пациентам с анемией может потребоваться переливание крови. Для лиц, у которых развивается анемия, возможно изменение дозы препарата. Пациенты с уровнем гемоглобина <10,0 г/дл в начале лечения имеют более высокий риск развития уровня гемоглобина <8 г/дл в процессе лечения по сравнению с пациентами с более высоким уровнем гемоглобина на исходном уровне (79,3% по сравнению с 30,1%). Для пациентов с уровнем гемоглобина на исходном уровне <10,0 г/дл рекомендуется более частый контроль гематологических параметров и клинических симптомов нежелательных реакций, связанных с применением препарата Джакави. Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов <500) в общем была обратимой и, как правило, корректировалась путем временного отказа от применения препарата Джакави. По клиническим показаниям необходимо делать полный анализ крови, а дозы следует корректировать по мере необходимости.

Инфекции. Состояние пациентов необходимо оценить относительно риска развития тяжелых бактериальных, микобактериальных, грибковых и вирусных инфекций. У больных, принимавших Джакави для лечения миелофиброза, был отмечен туберкулез. Согласно локальным рекомендациям перед началом лечения пациенты должны быть обследованы на наличие активного и неактивного («скрытого») туберкулеза. Это может включать историю болезни, возможен предварительный контакт с больными туберкулезом и/или соответствующий скрининг, например рентген легких, туберкулиновые пробы и/или анализ высвобождения интерферона-гамма, в зависимости от обстоятельств. Врачам напоминают о риске ложных негативных результатов туберкулиновой пробы, особенно у пациентов с тяжелыми болезнями или ослабленным иммунитетом. Лечение препаратом Джакави не следует начинать, пока не будут устранены активные серьезные инфекционные заболевания. Врачи должны внимательно наблюдать за состоянием пациентов, принимающих Джакави, относительно симптомов инфекционных заболеваний и быстро начать соответствующее лечение в случае необходимости.

Опоясывающий герпес. Врачи должны провести разъяснительную работу среди пациентов относительно появления ранних симптомов опоясывающего герпеса, информируя пациентов о том, что лечение следует начать как можно раньше.

Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). У больных, принимающих Джакави для лечения миелофиброза, была отмечена ПМЛ. Врачи должны быть особенно внимательны к симптомам, указывающим на ПМЛ, которые пациенты могут не заметить (например когнитивные, неврологические или психиатрические симптомы или признаки). Пациенты должны находиться под контролем относительно возникновения новых или увеличения выраженности имеющихся симптомов или признаков, и если такие симптомы/признаки возникают, следует рассмотреть необходимость обращения к неврологу и провести соответствующие диагностические мероприятия для ПМЛ. Если ПМЛ подозревается, дальнейший прием препарата должен быть прекращен до тех пор, пока подозрение на ПМЛ не будет исключено.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Начальную дозу препарата Джакави необходимо снизить для пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Для лиц с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, начальная доза должна базироваться на основании количества тромбоцитов. Последующие дозы препарата (однократное применение или 2 дозы по 10 мг принимаются через 12 ч отдельно) следует принимать только в дни проведения диализа после завершения каждой процедуры гемодиализа. Дополнительные изменения в режиме дозирования препарата следует проводить на фоне тщательного контроля безопасности и эффективности применения препарата.

Пациенты с нарушением функции печени. Начальную дозу препарата Джакави следует снизить на ≈50% для пациентов с нарушением функции печени. Дальнейшие изменения доз препарата необходимо проводить с учетом безопасности и эффективности его применения.

Взаимодействия. При сочетанном применении Джакави с мощными ингибиторами CYP 3А4 или двухкомпонентными ингибиторами ферментов CYP 2С9 и CYP 3А4 (например флуконазолом) стандартную дозу Джакави следует снизить на ≈50% и применять 2 раза в сутки.

Одновременное применение циторедуктивной терапии или гемопоэтических факторов роста с препаратом Джакави в настоящее время не изучены. Безопасность и эффективность такого сопутствующего применения препаратов неизвестны.

Синдром отмены препарата. Симптомы миелофиброза могут рецидивировать в течение ≈1 нед после временного прерывания или отмены препарата Джакави. Случаи отмены применения препарата Джакави наблюдались среди пациентов, перенесших более тяжелые серьезные нежелательные реакции, в частности при наличии острого сопутствующего заболевания. В настоящее время не установлено, способствует ли внезапное прекращение применения препарата Джакави развитию этих явлений. Кроме случаев, когда внезапное прекращение применения препарата необходимо, следует рассмотреть возможность постепенного снижения дозы Джакави, хотя польза такого постепенного снижения дозы не доказана.

Вспомогательные вещества. Джакави содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять Джакави.

Применение в период беременности и кормления грудью.

Беременность. Данные о применении препарата Джакави у беременных отсутствуют. Исследования на животных показали, что руксолитиниб является эмбриотоксическим и фетотоксическим препаратом. Тератогенность не отмечена у крыс или кроликов. Однако предел экспозиции по сравнению с высшей клинической дозой был низкий, поэтому результаты имеют ограниченное значение для человека. Потенциальный риск для человека неизвестен. В качестве меры предосторожности применение препарата Джакави в период беременности противопоказано. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Джакави. При установлении беременности, которая может наступить во время лечения препаратом Джакави, оценку соотношения риск/польза следует проводить на индивидуальной основе.

Кормление грудью. Препарат Джакави не следует применять в период кормления грудью, поэтому если лечение начато, кормление грудью следует прекратить. Неизвестно, выделяются ли руксолитиниб и/или его метаболиты в грудное молоко. Риск для ребенка, находящегося на грудном кормлении у принимающей препарат женщины, не может быть исключен. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные, полученные из исследований на животных, показали, что руксолитиниб и его метаболиты выделяются в грудное молоко животных.

Фертильность. Данные, касающиеся влияния руксолитиниба на фертильность людей, на сегодняшний день отсутствуют. Влияния на фертильность в ходе исследований на животных не отмечено.

Дети. Не применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет, поскольку применение препарата Джакави у детей не изучалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Джакави не оказывает или оказывает незначительное седативное влияние. Однако пациентам, испытывающим головокружение после применения Джакави, следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

руксолитиниб выводится из организма путем метаболизма, катализируемого CYP ЗА4 и CYP 2С9. Таким образом, применение лекарственных средств, подавляющих действие этих ферментов, может приводить к повышению экспозиции руксолитиниба.

Взаимодействия, приводящие к необходимости снижения дозы руксолитиниба

Ингибиторы CYP 3А4

Мощные ингибиторы CYP 3А4 (боцепревир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, мибефрадил, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол и т.д.). У здоровых людей одновременное назначение Джакави (однократная доза 10 мг) с мощным ингибитором CYP ЗА4 кетоконазолом приводило к повышению значений Cmax и AUC руксолитиниба на 33 и 91% соответственно по сравнению со значениями Cmax и AUC при применении руксолитиниба отдельно. Т½ удлинялся с 3,7 до 6 ч при одновременном применении руксолитиниба с кетоконазолом.

При применений Джакави с мощными ингибиторами CYP 3A4 стандартную дозу Джакави следует снизить на ≈50% и применять 2 раза в сутки. Пациентов следует тщательно обследовать (например 2 раза в неделю) на предмет развития цитопении, а титрование дозы препарата следует проводить с учетом безопасности и эффективности.

Двухкомпонентные ингибиторы ферментов CYP 2C9 и CYP 3A4. Учитывая результаты виртуального моделирования, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата на 50% при применении лекарственных средств, которые являются двухкомпонентными ингибиторами ферментов CYP 2C9 и CYP 3A4 (например флуконазол). Индукторы ферментов

Индукторы CYP 3A4 (авасимиб, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин (рифампицин), зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) и др.). Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, а дозу препарата следует титровать на основании безопасности и эффективности применения препарата.

У здоровых людей, которые применяли руксолитиниб (в однократной дозе 50 мг) после применения мощного индуктора CYP 3A4 рифампицина (в дозе 600 мг в течение 10 дней), значение AUC руксолитиниба было на 70% ниже, чем после применения Джакави отдельно. Экспозиция активных метаболитов руксолитиниба не изменилась. В целом фармакодинамическая активность руксолитиниба оставалась такой же, тем самым подтверждая, что индукция фермента CYP 3A4 минимально влияла на фармакодинамику руксолитиниба. Однако такой результат может быть связан с применением высокой дозы руксолитиниба, приводя к фармакодинамическому эффекту, который приближается к Сmax. Вполне возможно, что в начале лечения руксолитинибом вместе с мощным индуктором ферментов для отдельных пациентов необходимо повышение дозы руксолитиниба.

Другие взаимодействия, влияющие на руксолитиниб

Легкие или умеренные ингибиторы CYP 3A4 (ципрофлоксацин, эритромицин, ампренавир, атазанавир, дилтиазем, циметидин и др.). У здоровых людей одновременное назначение руксолитиниба (однократная доза 10 мг) с эритромицином в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 4 дней приводило к повышению значений Cmax и AUC руксолитиниба на 8 и 27% соответственно по сравнению со значениями Cmax и AUC при применении руксолитиниба отдельно.

При одновременном применении руксолитиниба с легкими или умеренными ингибиторами CYP 3A4 (например эритромицином) коррекция дозы руксолитиниба не рекомендуется. Но в начале лечения руксолитинибом вместе с умеренным ингибитором фермента CYP 3A4 пациенты должны находиться под тщательным наблюдением относительно возникновения цитопении.

Влияние руксолитиниба на другие лекарственные средства

Пероральные контрацептивы. Исследование взаимодействия руксолитиниба с пероральными контрацептивами не проводилось.

Вещества, которые метаболизируются под влиянием CYP 3A4. Не исключено, что руксолитиниб подавляет в кишечнике активность фермента CYP 3A4. Увеличенное системное воздействие может наблюдаться относительно веществ, которые метаболизируются под действием фермента CYP 3A4, особенно тех, которые в кишечнике подвергаются экстенсивному метаболизму. Рекомендуется проводить мониторинг безопасности перорального применения веществ, которые метаболизируются под действием фермента CYP 3A4, при одновременном применении с руксолитинибом. Взаимодействие между препаратами может быть сведена к минимуму, если промежуток времени между приемом препаратов будет как можно больше.

Вещества, транспортируемые с участием Р-гликопротеина или других транспортеров. Руксолитиниб может подавлять активность Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в кишечнике. Это может привести к повышению системной экспозиции субстратов этих транспортеров, таких как дабигатрана этексилата, циклоспорина, розувастатина и, возможно, дигоксина. Рекомендуется терапевтический лекарственный мониторинг или клинический мониторинг задействованных субстратов. Вполне возможно, что ожидаемое подавление в кишечнике Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы может быть сведено к минимуму, если промежуток времени между приемом препаратов будет как можно дольше.

Гемопоэтические факторы роста. Одновременное применение гемопоэтических факторов роста и препарата Джакави на сегодняшний день не изучено. Неизвестно, снижает ли эффективность гемопоэтических факторов роста ингибирование янус-киназы (JAK) препаратом Джакави или влияют ли гемопоэтические факторы роста на эффективность препарата Джакави.

Циторедуктивная терапия. Одновременное применение циторедуктивной терапии и препарата Джакави на сегодняшний день не изучено. Безопасность и эффективность этого одновременного применения неизвестны.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

антидот при передозировке препарата Джакави не известен. Применение одноразовых доз препарата до 200 мг сопровождалось приемлемой острой переносимостью препарата. Применение более высоких многократных доз препарата, чем рекомендованные, сопровождалось повышенными уровнями миелосупрессии, включая лейкопению, анемию и тромбоцитопению. В таких случаях следует применять соответствующую поддерживающую терапию. Не ожидается, что проведение гемодиализа приведет к ускоренному выведению руксолитиниба из организма.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

при температуре не выше 30 °С.

Дата добавления: 10.09.2019 г. Версия для печати

Developed by Maxim Levchenko