Эксфорж Н (Exforge H) (211454) - инструкция по применению ATC-классификация

Амлодипин - 5 мг

Валсартан - 160 мг

Гидрохлоротиазид - 12,5 мг

фармакодинамика. В состав препарата Эксфорж Н входят 3 антигипертензивных средства с дополняющими друг друга механизмами для контроля АД у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, валсартан — антагонистов ангиотензина II, а гидрохлоротиазид — тиазидных диуретиков. Комбинация этих трех компонентов характеризуется взаимодополняющим антигипертензивным действием.
Амлодипин. Амлодипин, входящий в состав препарата Эксфорж Н, ингибирует трансмембранный вход ионов кальция в мышцы сердца и гладкие мышцы сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обеспечивается путем прямого релаксирующего действия на гладкие мышцы сосудов, вызывая снижение резистентности периферических сосудов и АД.
Амлодипин в терапевтических дозах у пациентов с АГ вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению АД в положении лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается выраженными изменениями ЧСС или уровня катехоламинов в плазме крови при длительном применении.
Концентрация в плазме крови соотносится с эффектом как у молодых пациентов, так и у больных пожилого возраста.
У пациентов с АГ и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к снижению резистентности почечных сосудов и повышению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции или протеинурии.
Валсартан. Валсартан является активным при пероральном применении, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина (АРА) II. Валсартан действует селективно на подтип АТ₁-рецепторов, отвечающих за известные эффекты ангиотензина II.
Прием валсартана у пациентов с АГ способствует снижению АД без влияния на скорость пульса.
У большинства пациентов после перорального приема однократной дозы начало гипотензивного эффекта наступает в течение 2 ч, а максимальное снижение АД достигается в течение 4–6 ч. Антигипертензивный эффект длится в течение 24 ч после применения препарата. При повторном применении максимальное снижение АД (при всех режимах дозирования) достигается, как правило, в течение 2–4 нед.
Гидрохлоротиазид. Место действия тиазидных диуретиков — преимущественно дистальные извитые канальцы почек. Подтверждено, что в корковом слое почек существуют рецепторы с высоким сродством, которые являются основным центром связывания для тиазидных диуретиков и ингибирования транспортировки NaCl в дистальные извитые канальцы. Механизм действия тиазидов заключается в ингибировании переносчиков Na⁺Cl^-, возможно, путем конкуренции за центры Cl^-, что, в свою очередь, действует на механизмы реабсорбции электролитов: непосредственно усиливает экскрецию натрия и хлора до примерно эквивалентной степени и косвенно, благодаря мочегонным эффектам, уменьшает объем плазмы крови с последующим повышением активности ренина в плазме крови, секреции альдостерона и выведением калия с мочой, а также снижением уровня калия в плазме крови.
Немеланомный рак кожи (НМРК). Имеющиеся данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о наличии кумулятивной дозозависимой связи между экспозицией гидрохлоротиазида и развитием НМРК. В одно исследование включили 71533 случая базальноклеточной карциномы (БКК) (сопоставленные с 1430833 лицами контрольной группы) и 8629 случаев плоскоклеточной карциномы (ПКК) (сопоставленные с 172462 лицами контрольной группы). Высокая доза гидрохлоротиазида (кумулятивная доза ≥50000 мг) связана со скорректированным отношением рисков (OR) 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) для БКК и 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) для ПКК. Кумулятивная зависимость «доза-ответ» наблюдалась как при БКК, так и при ПКК. В другом исследовании была продемонстрирована возможная взаимосвязь между раком губ и применением гидрохлоротиазида: 633 случая рака губ сопоставили с 63067 лицами контрольных групп населения с применением стратегии выбора риска. Кумулятивная зависимость «доза-ответ» была продемонстрирована со скорректированным OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6) с повышением до OR 3,9 (3,0–4,9) для высокой дозы (~25000 мг) и OR 7,7 (5,7-10,5) для наивысшей дозы (~100000 мг).
Другое: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Были выполнены два крупных рандомизированных контролируемых исследования ONTARGET (исследование, которое продолжается до достижения конечного результата, по изучению действия телмисартана как в качестве монотерапии, так и в комбинации с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (исследование диабетической нефропатии, которое проводится Министерством по делам ветеранов), в которых изучали одновременное применение ингибитора АПФ с АРА II.
Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с наличием у них в анамнезе сердечно-сосудистых или цереброваскулярных заболеваний или сахарного диабета II типа с признаками повреждения органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON-D проводилось с участием пациентов с сахарного диабета II типа и диабетической нефропатией.
В этих исследованиях не обнаружили существенного благоприятного воздействия на функции почек и/или сердечно-сосудистой системы и уровень смертности; вместе с тем наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая аналогичные фармакодинамические свойства, эти результаты являются также актуальными для других ингибиторов АПФ и АРА II.
Поэтому не рекомендуется одновременное применение ингибиторов АПФ и АРА II у пациентов с диабетической нефропатией (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Кроме того, было проведено исследование ALTITUDE (изучение действия алискирена у пациентов с сахарным диабетом II типа, в котором в качестве конечных точек выступали изменения функции сердечно-сосудистой системы и почек) и проверяли преимущества добавления алискирена к стандартной терапии (ингибитором АПФ или АРА II) у пациентов с диабетом II типа и хроническими заболеваниями почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или их сочетанием. Исследование преждевременно завершили из-за повышенного риска неблагоприятных результатов. Летальные исходы из-за сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта гораздо чаще регистрировались в группе терапии с добавлением алискирена, чем в группе плацебо; кроме того, нежелательные явления и серьезные нежелательные явления (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек) чаще наблюдались в группе алискирена, чем в группе плацебо.
Фармакокинетика
Линейность. Амлодипин, валсартан и гидрохлоротиазид демонстрируют линейную фармакокинетику.
Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид. После перорального применения препарата Эксфорж Н здоровыми взрослыми добровольцами C_max амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида в плазме крови достигалась в течение 6–8; 3 и 2 ч соответственно. Скорость и объем абсорбции амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида при применении препарата аналогичны показателям, наблюдаемым при применении его компонентов в качестве отдельных лекарственных средств.
Амлодипин. Абсорбция. После перорального применения в терапевтических дозах отдельно амлодипина C_max в плазме крови достигалась через 6–12 ч. Абсолютная биодоступность составляла 64–80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение. Объем распределения составляет около 21 л/кг массы тела. Исследования in vitro амлодипина показали, что около 97,5% препарата, находящегося в циркулирующей крови, связывается с белками плазмы крови.
Биотрансформация. Амлодипин активно (около 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.
Выведение. Амлодипин выводится из плазмы крови в 2 этапа, конечный Т_½ составляет около 30–50 ч. Уровни равновесного состояния в плазме крови достигаются после постоянного применения в течение 7–8  дней. 10% исходного амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.
Валсартан. Абсорбция. После перорального применения отдельно валсартана его C_max достигается через 2–4 ч. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23%. Прием пищи снижает экспозицию (как определено по AUC) валсартана примерно на 40%, а C_max в плазме крови — практически на 50%, хотя примерно через 8 ч после применения концентрация валсартана подобна в группах приема препарата натощак и после еды. Однако такое уменьшение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно применять независимо от приема пищи.
Распределение. Объем распределения валсартана в равновесном состоянии после в/в введения составляет около 17 л, указывая на то, что валсартан не распределяется экстенсивно в тканях. Валсартан активно связывается с белками плазмы крови (94–97%), главным образом с альбуминами.
Биотрансформация. Валсартан не трансформируется в значительной степени, поскольку лишь около 20% дозы выводится в виде метаболитов. Гидроксиметаболит идентифицирован в плазме крови в низких концентрациях (<10% AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.
Выведение. Валсартан выводится преимущественно с калом (около 83% дозы) и мочой (13% дозы), главным образом в неизмененном виде. После в/в введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч, а почечный клиренс — 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса). Т_½ валсартана — 6 ч.
Гидрохлоротиазид. Абсорбция. Абсорбция гидрохлоротиазида после перорального применения происходит быстро (T_max — около 2 ч). Увеличение средней AUC является линейным и пропорционально дозе при применении в терапевтическом диапазоне доз. Не отмечено изменений кинетики гидрохлоротиазида при повторном применении, а кумуляция была минимальной при приеме 1 раз в сутки. При одновременном приеме с пищей отмечали как повышение, так и снижение системной доступности гидрохлоротиазида по сравнению с приемом натощак. Выраженность этих эффектов незначительна и имеет небольшую клиническую значимость. Абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида составляет 60–80% после перорального применения.
Распределение. Видимый объем распределения составляет 4–8 л/кг массы тела. Гидрохлоротиазид в циркулирующей крови связывается с белками плазмы крови (40–70%), главным образом с альбуминами. Гидрохлоротиазид также накапливается в эритроцитах в концентрации, которая в 1,8 раза превышает уровни в плазме крови.
Биотрансформация. Гидрохлоротиазид выводится в неизмененном виде.
Выведение. Более 95% абсорбированной дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Почечный клиренс состоит из пассивной фильтрации и активной секреции в почечных канальцах. Т_½ — 6–15 ч.
Отдельные группы пациентов
Дети (в возрасте до 18 лет). Нет данных о фармакокинетике у детей.
Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Время достижения C_max амлодипина подобно у пациентов молодого и пожилого возраста. У больных пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, вызывая увеличение AUC и Т_½. Средний системный показатель AUC валсартана выше на 70% у пациентов пожилого возраста по сравнению с больными молодого возраста, поэтому с осторожностью повышают дозу в этой категории больных.
Системная экспозиция валсартана несколько выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами молодого возраста, но это не имеет клинического значения.
Ограниченные данные указывают на то, что системный клиренс гидрохлоротиазида снижен как у здоровых лиц пожилого возраста, так и у пациентов пожилого возраста с АГ по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.
Поскольку три компонента препарата одинаково хорошо переносятся молодыми пациентами и лицами пожилого возраста, рекомендуется обычный режим дозирования.
Нарушение функции почек существенно не влияет на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось, для препарата, почечный клиренс которого составляет лишь 30% общего клиренса, не отмечено взаимосвязи между функцией почек и системной экспозицией валсартана. Поэтому пациенты с нарушениями функции почек от легкой до умеренной степени тяжести могут применять препарат в обычной начальной дозе.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению AUC примерно на 40–60%. В среднем у пациентов с хроническими заболеваниями легкой и умеренной степени тяжести экспозиция (определена по показателю AUC) валсартана в 2 раза выше, чем у взрослых добровольцев (сгруппированы по возрасту, полу и массе тела). С осторожностью следует назначать препарат пациентам с заболеваниями печени.
Комбинацию амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид не тестировали на предмет генотоксичности и канцерогенности, поскольку не выявлено признаков взаимодействия между этими препаратами, представленными на рынке в течение длительного времени. Однако амлодипин, валсартан и гидрохлоротиазид протестированы индивидуально относительно генотоксичности и канцерогенности; получены отрицательные результаты.

лечение эссенциальной гипертензии у взрослых пациентов с АД, адекватно контролируемым комбинацией амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида, которые применяют 3 отдельных вещества или 2 препарата, один из которых является комбинированным.

способ применения. Эксфорж Н можно применять независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целыми, запивая водой, в одно и то же время суток, желательно утром.
Дозировка. Рекомендуемая доза препарата Эксфорж Н — 1 таблетка в сутки, желательно утром. Перед переходом на применение препарата Эксфорж Н состояние пациента должно быть контролируемым неизменными дозами монопрепаратов, принимаемых одновременно. Доза препарата Эксфорж Н должна зависеть от доз отдельных компонентов комбинации, применяемой на момент смены препарата.
Максимальная рекомендуемая доза препарата Эксфорж Н — 10 мг/320 мг/25 мг.
Отдельные группы пациентов
Нарушение функции почек. Поскольку в состав препарата входит гидрохлоротиазид, препарат Эксфорж Н противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин). Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести.
Нарушение функции печени. Поскольку в состав препарата входит валсартан, препарат Эксфорж Н противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести, не сопровождающихся холестазом, максимальная рекомендуемая доза валсартана составляет 80 мг, и поэтому Эксфорж Н не показан для этой группы пациентов. Больным с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени тяжести рекомендации по дозировке амлодипина не установлены. В случае перехода пациентов с гипертонической болезньью с нарушением функции печени на Эксфорж Н необходимо использовать наименьшую доступную дозу амлодипина.
Сердечная недостаточность и заболевания коронарных артерий. Опыт применения препарата Эксфорж Н, особенно в максимальных дозах, у пациентов с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий ограничен. Рекомендуется с осторожностью применять препарат у пациентов с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий, особенно максимальную дозу препарата Эксфорж Н 10 мг/320 мг/25 мг.
Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Рекомендуется с осторожностью, в частности часто контролируя АД, назначать пациентам пожилого возраста, особенно максимальные дозы препарата Эксфорж Н 10 мг/320 мг/25 мг, поскольку данные по применению препарата в этой группе больных ограничены. В случае перехода пациентов пожилого возраста на Эксфорж Н необходимо использовать наименьшую доступную дозу амлодипина.
Педиатрические популяции. Нет соответствующих данных о применении препарата Эксфорж Н в педиатрических популяциях (у пациентов в возрасте до 18 лет) по показаниям АГ.

• гиперчувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидам, производным дигидропиридина или любому вспомогательному веществу.
• Период беременности или женщины, планирующие забеременеть (см. Применение в период беременности и кормления грудью).
• Нарушение функции печени, билиарный цирроз или холестаз.
• Тяжелые нарушения функции почек (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²), анурия, а также пребывание на диализе.
• Одновременное применение препарата Эксфорж Н с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (СКФ <60 мг/мин/1,73 м²).
• Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, симптоматическая гиперурикемия.
• Тяжелая артериальная гипотензия.
• Шок (включая кардиогенный шок).
• Обструкция выводного тракта левого желудочка (например гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени).
• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

профиль безопасности применения препарата Эксфорж Н, представленный ниже, основан на клинических исследованиях препарата и известном профиле безопасности отдельных его компонентов: амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида.
Резюме профиля безопасности. Безопасность применения препарата Эксфорж Н оценивалась по максимальной дозе 10 мг/320 мг/25 мг в контролируемом краткосрочном (8 недель) клиническом исследовании с участием 2271 пациента, 582 из которых принимали валсартан в сочетании с амлодипином и гидрохлоротиазидом. Побочные реакции обычно были легкими и преходящими и лишь изредка требовали прекращения терапии. В этом активном контролируемом клиническом исследовании наиболее распространенными причинами прекращения терапии с применением препарата Эксфорж Н являлись головокружение и гипотензия (0,7%).
В 8-недельном контролируемом клиническом исследовании не наблюдалось никаких существенных новых или неожиданных побочных эффектов при применении тройной терапии по сравнению с известными эффектами монотерапии или двойной терапии компонентами препарата.
В 8-недельном контролируемом клиническом исследовании изменения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении препарата Эксфорж Н, являлись незначительными и соответствовали фармакологическому механизму действия монотерапевтических средств. Наличие валсартана в тройном сочетании ослабляет гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида.
Побочные реакции представлены в табл. 1 по классам систем органов (MedDRA) и частоте относительно препарата Эксфорж Н (амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид) и отдельно в отношении амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).
Таблица 1.

*Больше связано с холестазом.
Немеланомный рак кожи: на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается кумулятивная зависимость «доза-ответ» между применением гидрохлоротиазида и развитием НМРК.

безопасность и эффективность амлодипина при гипертензивном кризе не исследовали.
Пациенты с дефицитом натрия и дегидратацией. Чрезмерная гипотензия, включая ортостатическую гипотензию, наблюдалась у 1,7% пациентов, принимавших максимальную дозу препарата Эксфорж Н (10 мг/320 мг/25 мг), по сравнению с 1,8% пациентов, принимавших валсартан/гидрохлоротиазид (320 мг/25 мг), 0,4% пациентов, принимавших амлодипин/валсартан (10 мг/320 мг), и 0,2% пациентов, принимавших гидрохлоротиазид/амлодипин (25 мг/10 мг), в контролируемом исследовании с участием пациентов с умеренной или тяжелой неосложненной гипертензией.
У пациентов с дефицитом солей и/или дегидратацией, принимающих диуретики в высоких дозах, может возникать симптоматическая артериальная гипотензия после начала применения препарата Эксфорж Н.
Рекомендуется выполнить коррекцию этого состояния перед применением препарата Эксфорж Н или внимательно наблюдать за пациентом в начале лечения.
Если при применении препарата Эксфорж Н возникает выраженная артериальная гипотензия, пациенту следует придать горизонтальное положение с приподнятыми нижними конечностями и, если необходимо, путем в/в инфузии ввести физиологический р-р. Лечение можно продолжать после стабилизации АД.
Изменение уровня электролитов в плазме крови.
Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид. В контролируемом исследовании препарата Эксфорж Н противодействующий эффект валсартана 320 мг и гидрохлоротиазида 25 мг на уровень калия в сыворотке крови примерно уравновешивает друг друга у многих больных. У других пациентов один или другой эффект может быть доминирующим.
Необходимо периодически контролировать уровень электролитов в плазме крови, чтобы определить возможный электролитный дисбаланс.
Периодическое определение уровня электролитов в сыворотке крови следует проводить через соответствующие промежутки времени для предупреждения возможного электролитного дисбаланса, особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушение функции почек, лечение другими препаратами и электролитный дисбаланс в анамнезе.
Валсартан. Одновременное применение с калийсодержащими добавками, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (например гепарин), не рекомендуется. При необходимости следует контролировать уровень калия.
Гидрохлоротиазид. Сообщалось о развитии гипокалиемии при лечении тиазидными диуретиками, в том числе гидрохлоротиазидом.
Лечение препаратом Эксфорж Н следует начинать только после коррекции гипокалиемии и любой сосуществующей гипомагниемии. Тиазидные диуретики могут стать причиной появления гипокалиемии или обострять имеющуюся гипокалиемию. Тиазидные диуретики следует применять с осторожностью пациентам с состояниями, включающими потерю калия, например сольтеряющая нефропатия и преренальное (кардиогенное) нарушение функции почек. Если гипокалиемия развивается во время терапии гидрохлоротиазидом, в этом случае применение препарата Эксфорж Н следует прекратить до стабильной коррекции калиевого баланса.
Лечение тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид, связано с развитием гипонатриемии и гипохлоремического алкалоза или с обострением существующей гипонатриемии. В случае тяжелой или быстрой гипонатриемии во время лечения препаратом Эксфорж Н применение препарата следует прекратить до нормализации натриемии. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, усиливают выведение магния с мочой, что может приводить к гипомагниемии. При применении тиазидных диуретиков снижается экскреция кальция, что может приводить к гиперкальциемии.
Всем пациентам, получающим тиазидные диуретики, необходимо проводить периодический мониторинг уровня электролитов, особенно калия, натрия и магния.
Нарушение функции почек. Тиазидные диуретики могут ускорить азотемию у пациентов с хронической болезнью почек.
При применении препарата Эксфорж Н рекомендуется периодически контролировать уровень калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови пациентов с нарушением функции почек.
Эксфорж Н противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, анурией или находящимся на диализе пациентам.
Отсутствует необходимость коррекции дозы препарата Эксфорж Н у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести (СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м²).
Стеноз почечной артерии. Эксфорж Н необходимо применять с осторожностью для лечения АГ у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, поскольку уровни мочевины и креатинина в плазме крови могут повышаться.
Трансплантация почки. В настоящее время нет опыта относительно безопасности применения препарата Эксфорж Н у пациентов, которым недавно проведена трансплантация почки.
Нарушение функции печени. Валсартан главным образом выводится в неизмененном виде с желчью. T_½ амлодипина удлиняется и показатель AUC выше у пациентов с нарушением функции печени; рекомендации относительно дозирования не установлены. Для пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени тяжести, не сопровождающимися холестазом, максимальная рекомендуемая доза валсартана составляет 80 мг. По этой причине препарат Эксфорж Н не показан для этой группы пациентов.
Ангионевротический отек. Отек Квинке, в том числе отек гортани и голосовой щели, которые могут привести к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка отмечены у пациентов, принимавших валсартан. Некоторые из этих больных имели в анамнезе отек Квинке при приеме других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ. Применение препарата Эксфорж Н следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке; повторное применение не рекомендуется.
Сердечная недостаточность и заболевания коронарных артерий/состояние после перенесенного инфаркта миокарда. Вследствие угнетения РААС у пациентов с повышенной чувствительностью возможны изменения функции почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функция почек зависит от активности РААС, лечение ингибиторами АПФ и АРА II приводит к олигурии и/или прогрессирующей азотемии (редко) с ОПН и/или летальным исходом. О подобных результатах сообщалось для валсартана. Оценка больных с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда должна включать оценку функции почек.
В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина (PRAISE-2) у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения класса III и IV по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) при применении амлодипина частота случаев развития отека легких была выше. несмотря на незначительную разницу или ухудшения сердечной недостаточности по сравнению с таковой при применении плацебо.
Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует принимать с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летального исхода.
Рекомендуется с осторожностью назначать препарат Эксфорж Н пациентам с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий, особенно в максимальной дозе — 10 мг/320 мг/25 мг, поскольку данные по применению препарата этой группой пациентов ограничены.
Стеноз аортального и митрального клапанов. Как и при применении других вазодилататоров, с особой осторожностью назначают пациентам со стенозом аортального и митрального клапанов невысокой степени.
Беременность. Лечение АРА II не следует начинать во время беременности. Если продолжение терапии АРА II является необходимым, пациенткам, планирующим беременность, необходимо выполнить переход на лечение альтернативными антигипертензивными средствами с установленным профилем безопасности для применения у беременных. В случае наступления беременности лечение АРА II следует немедленно прекратить и, если это является необходимым, начать альтернативную терапию.
Первичный гиперальдостеронизм. Пациентов с первичным гиперальдостеронизмом не следует лечить АРА II — валсартаном, поскольку у них не активирована РААС. Поэтому препарат Эксфорж Н не рекомендуется для этой группы пациентов.
Системная красная волчанка. Сообщалось, что тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, обостряют или активируют течение системной красной волчанки.
Другие нарушения метаболизма. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут изменять толерантность к глюкозе и повышать уровни ХС, ТГ и мочевой кислоты в плазме крови. Может возникнуть необходимость коррекции дозы инсулина или пероральных гипогликемизирующих средств у пациентов с сахарным диабетом.
Поскольку Эксфорж Н содержит гидрохлоротиазид, он противопоказан при системной гиперурикемии. Гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в плазме крови вследствие снижения клиренса мочевой кислоты и может вызвать обострение гиперурикемии, а также внезапную подагру у чувствительных пациентов.
Тиазиды могут ослаблять экскрецию кальция с мочой и вызывать периодическое и незначительное повышение уровня кальция в плазме крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Применение препарата Эксфорж Н следует прекратить, если во время лечения развивается гиперкальциемия. Во время лечения тиазидами следует периодически контролировать уровень кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Следует прекратить применение тиазидов перед проведением тестов в отношении функции паращитовидных желез.
Фоточувствительность. О случаях реакций фоточувствительности сообщалось при применении тиазидных диуретиков. Если фотосенсибилизация возникает во время приема препарата Эксфорж Н, рекомендуется прекратить лечение. Если восстановление применения диуретика считается необходимым, рекомендуется защищать открытые участки тела от солнечных лучей или искусственного ультрафиолетового облучения.
Хориоидальный выпот, острая близорукость, закрытоугольная глаукома. Применение гидрохлоротиазида, сульфонамида ассоциировалось с аллергической реакцией, которая привела к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, острой транзиторной миопии и закрытоугольной глаукоме. Симптомы включали острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и обычно появлялись в первые часы или первую неделю после начала лечения. Нелеченная закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения.
В первую очередь необходимо как можно скорее прекратить применение гидрохлоротиазида. В случае, если внутриглазное давление остается неконтролируемым, следует рассмотреть необходимость немедленного медикаментозного или хирургического лечения. Факторами риска развития закрытоугольной глаукомы могут быть аллергические реакции на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.
Общие. С осторожностью назначают препарат пациентам, у которых отмечали гиперчувствительность к другим АРА II. Возникновение реакций гиперчувствительности к гидрохлоротиазиду более вероятно у пациентов с аллергией и БА.
Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Рекомендуется с осторожностью, часто контролируя АД, назначать препарат пациентам пожилого возраста, особенно максимальные дозы препарата Эксфорж Н 10 мг/320 мг/25 мг, поскольку данные о применении препарата у больных этой группы ограничены.
Двойная блокада РААС. Существуют доказательства того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена повышает риск гипотензии может привести к возникновению случаев гипотензии, гиперкалиемии и нарушению функции почек (включая ОПН).
Поэтому двойная блокада РААС путем одновременного применения ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена не рекомендуется.
Если двойная блокада является необходимой, ее следует выполнять под наблюдением специалиста и при постоянном контроле функции почек, уровня электролитов и АД. Одновременное применение ингибиторов АПФ и АРА II не рекомендуется пациентам с диабетической нефропатией.
НМРК. Повышенный риск НМРК (БКК и ПКК) при увеличении кумулятивной дозы гидрохлоротиазида наблюдался в двух эпидемиологических исследованиях, основанных на датском национальном реестре рака. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может выступать потенциальным механизмом развития НМРК.
Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть проинформированы о риске появления НМРК. Этим пациентам рекомендуют регулярно проверять кожу на наличие новых поражений и немедленно сообщать о любых подозрительных изменениях кожи. Возможно соблюдение профилактических мер с целью минимизации риска развития рака кожи, такие как ограничение влияния солнечных и ультрафиолетовых лучей, а при воздействии солнечного света — применение адекватной защиты. Подозрительные поражения кожи следует немедленно изучить, включая гистологические исследования биопсийного материала. Применение гидрохлоротиазида также должно быть пересмотрено для пациентов с НМРК в анамнезе.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Амлодипин. Исследований безопасности амлодипина при беременности не проводили. В исследованиях на животных репродуктивная токсичность отмечена при применении в высоких дозах. Применение во время беременности рекомендуется, только если отсутствует более безопасный альтернативный препарат и если само заболевание несет больший риск для матери и эмбриона.
Валсартан. Препарат противопоказано применять у беременных или женщин, планирующих беременность. Если во время терапии лекарственным средством подтверждается беременность, его применение следует немедленно прекратить и, если необходимо, заменить другим препаратом, разрешенным к применению у беременных.
Гидрохлоротиазид. Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности, особенно в I триместр, ограничен. Данных, полученных в ходе исследований на животных, недостаточно.
Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. Фармакологический механизм действия гидрохлоротиазида дает возможность утверждать, что применение этого препарата в период II и III триместра беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и привести к возникновению фетальных и неонатальных реакций, таких как желтуха, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопения, а также может ассоциироваться с другими побочными реакциями, наблюдаемыми у взрослых.
Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид. Нет опыта применения препарата Эксфорж Н у беременных. Имеющиеся данные о компонентах препарата дают возможность утверждать, что применение препарата противопоказано.
Период кормления грудью. Амлодипин экскретируется в грудное молоко. Процент материнской дозы, полученный младенцем, оценивали с межквартильным диапазоном равным 3-7%, максимально 15%. Влияние амлодипина на младенца неизвестно. Информация о применении валсартана при кормлении грудью отсутствует. Гидрохлоротиазид обнаруживается в грудном молоке в небольших количествах. Тиазиды в высоких дозах, которые вызывают сильный диурез, могут препятствовать продукции грудного молока.
Применение препарата Эксфорж Н противопоказано в период кормления грудью.
Фертильность. Клинические исследлования, связанные с применением препарата Эксфорж Н в отношении фертильности, отсутствуют.
Валсартан. Валсартан не обладал каким-либо вредным влиянием на репродуктивную функцию самцов или самок крыс при пероральных дозах до 200 мг/кг/сутки. Эта доза в 6 раз превышает максимальную рекомендуемую дозу для человека, рассчитанную в мг/м² (расчеты предусматривают пероральную дозу 320 мг/сутки для пациента с массой тела 60 кг).
Амлодипин. У некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов, зарегистрированы обратимые биохимические изменения головок сперматозоидов. Клинические данные являются недостаточными относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность. В одном исследовании на крысах было установлено неблагоприятное влияние на мужскую фертильность.
Дети. Безопасность и эффективность применения у детей не установлены, поэтому препарат не применяют у пациентов этой возрастной группы.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. У пациентов, применяющих Эксфорж Н, может возникать головокружение или ощущение слабости после приема препарата, поэтому они должны учитывать это при управлении транспортными средствами и работе с потенциально опасными механизмами.
Амлодипин может слабо или умеренно влиять на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Если пациенты при применении амлодипина испытывают головокружение, головную боль, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.

исследований взаимодействия препарата Эксфорж Н с другими лекарственными препаратами не проводили. В таблице представлена лишь информация о взаимодействии с другими лекарственными средствами, известном для каждого отдельного действующего вещества.
Однако важно учитывать, что препарат Эксфорж Н может усиливать гипотензивный эффект других антигипертензивных препаратов.
Таблица 2.

Двойная блокада РААС с АРА II, ингибитором АПФ или алискиреном. Клинические данные продемонстрировали, что двойная блокада РААС с помощью одновременного применения ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена связана с повышенным риском развития побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая ОПН). по сравнению с монотерапией веществом, влияющим на РААС.

симптомы. Нет данных о передозировке препарата Эксфорж Н. Основной симптом передозировки: возможна выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может приводить к выраженной вазодилатации периферических сосудов и, возможно, рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной и потенциальной пролонгированной системной артериальной гипотензии, включая шок с летальным исходом.
Лечение. Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид. Клинически выраженная артериальная гипотензия при передозировке препарата Эксфорж Н требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы, включая частый мониторинг функции сердца и дыхательной системы, приведение конечностей в приподнятое положение, контроль ОЦК и диуреза. Сосудосуживающие препараты могут быть уместными для восстановления тонуса сосудов и АД при условии, что нет противопоказаний к их применению. В/в введение кальция глюконата может быть эффективным для реверсии эффектов блокады кальциевых каналов.
Амлодипин. Если после приема препарата прошло немного времени, следует рассмотреть вопрос об индукции рвоты или промывании желудка. При назначении активированного угля здоровым добровольцам сразу или через 2 ч после приема амлодипина абсорбция амлодипина выраженно снижалась.
Маловероятно, что амлодипин выводится при гемодиализе.
Валсартан. Маловероятно, что валсартан выводится при гемодиализе.
Гидрохлоротиазид. Передозировка гидрохлоротиазида сопровождается дефицитом электролитов (гипокалиемией, гипохлоремией) и гиповолемией вследствие чрезмерного диуреза. Наиболее частыми симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может приводить к спазмам мышц и/или обострению аритмии, связанной с одновременным применением гликозидов наперстянки или некоторых антиаритмических лекарственных препаратов.
Уровень, до которого гидрохлоротиазид выводится при проведении гемодиализа, не установлен.

в защищенном от влаги месте при температуре не выше 30 °С.