КОПЛАВИКС® (COPLAVIX®)

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

таблетки, покрытые оболочкой 75 мг + 75 мг блистер, № 28
Клопидогрел
75 мг
Кислота ацетилсалициловая
75 мг
№ UA/11680/01/02 от 15.09.2016 до 15.09.2021
A По рецепту

ДИАГНОЗЫ

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика.

Механизм действия. Клопидогрел относится к пролекарствам, один из его метаболитов является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который ингибирует агрегацию тромбоцитов, должен состояться метаболизм клопидогрела с помощью ферментов системы цитохрома CYP 450. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором Р2Y12 на поверхности тромбоцита и последующую активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIа под действием АДФ, благодаря чему подавляется агрегация тромбоцитов. Из-за необратимого характера связывания тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелом, остаются под его действием в течение всей своей жизни (около 7–10 дней), нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, которую вызывают другие, кроме АДФ, агонисты, также ингибируется путем блокирования амплификации активации тромбоцитов с помощью АДФ, который высвобождается.

Поскольку активный метаболит образуется с помощью ферментов системы цитохрома CYP 450, а некоторые из них являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов происходит соответствующее подавления тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты. Повторное применение клопидогрела в дозе 75 мг/сут в значительной степени подавляло АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов с первого дня применения; такой эффект постепенно повышался и выходил на постоянный уровень с достижением равновесного состояния на 3–7-й день. В равновесном состоянии средний уровень угнетения тромбоцитов наблюдался на фоне дозы 75 мг/сут и составил от 40–60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню в среднем за 5 дней.

Ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов путем необратимого угнетения простагландинов циклооксигеназы и таким образом подавляет образование тромбоксана А2, который вызывает агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию. Этот эффект длится на протяжении всей жизни тромбоцитов.

Фармакокинетика.

Клопидогрел.

Всасывание. После однократного и повторного приема внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро абсорбируется. Cmax клопидогрела в неизмененном виде в плазме крови (примерно 2,2–2,5 нг/мл после однократного приема внутрь в дозе 75 мг) достигается через 45 мин после приема. Абсорбция составляет не менее 50% согласно количеству метаболитов клопидогрела, выделяемых с мочой.

Распределение. In vitro клопидогрел и основной циркулирующий (неактивный) метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека (98 и 94% соответственно). Связь является ненасыщаемой in vitro в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм. Клопидогрел активно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo метаболизм клопидогрела происходит 2 основными метаболическим путями: один — с помощью эстеразы с последующим гидролизом в неактивный метаболит, который является производным карбоксильной кислоты (85% циркулирующих метаболитов), другой — с помощью различных цитохромов Р450. Сначала в ходе метаболизма клопидогрела образуется промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. В результате дальнейшего метаболизма промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела формируется активный метаболит, тиольное производное клопидогрела. In vitro этот метаболический путь прохождения опосредован изоферментами CYP 3А4, 2С19, CYP 1А2 и CYP 2В6. Активный тиольный метаболит, который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов.

После однократного приема клопидогрела в нагрузочной дозе 300 мг показатель Cmax активного метаболита вдвое выше, чем после приема препарата в поддерживающей дозе 75 мг в течение 4 дней. Cmax достигается через примерно 30–60 мин после приема препарата.

Выведение. В течение 120 ч после приема человеком 14С-меченого клопидогрела около 50% выделялось с мочой и приблизительно 46% — с калом. После однократного приема дозы 75 мг перорально T½ составляет около 6 ч. T½ основного циркулирующего (неактивного) метаболита составлял 8 ч после однократного или повторного приема.

Фармакогенетика. Клопидогрел активирует несколько полиморфных изоферментов Р450. CYP 2С19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела. По данным количественного определения агрегации тромбоцитов ex vivo фармакокинетические показатели и антитромботическое действие активного метаболита клопидогрела отличаются согласно генотипу CYP 2С19. CYP 2С19*1 аллель соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели CYP 2С19*2 и CYP 2С19*3 соответствуют сниженному метаболизму. Насчет аллелей CYP 2С19*2 и CYP 2С19*3 относят 85% аллелей сниженной функции у жителей Кавказа и 99% — у уроженцев Азии. К другим аллелям, связанным со сниженным метаболизмом, относятся CYP 2С19*4, *5, *6, *7 и *8, но в общей популяции они встречаются менее часто. Информация о распространенности фенотипов и генотипов CYP 2С19, которые встречаются часто, по опубликованным данным приведена в таблице ниже.

Таблица. Распространенность фенотипов и генотипов CYP 2С19

  Распространенность(%)
Метаболизм Жители Кавказа (n=1356) Представители негроидной расы (n=966) Китайцы (n=573)
Экстенсивный метаболизм: CYP 2С19*1/*1 74 66 38
Промежуточный метаболизм: CYP 2С19*1/*2 или *1/*3 26 29 50
Сниженный метаболизм: CYP 2С19*2/*2, *2/*3 або *3/*3 2 4 14

На сегодня влияние генотипа CYP 2С19 на фармакокинетику активного метаболита клопидогрела изучали с участием 277 пациентов в ходе 7 опубликованных исследований. Сниженный CYP 2С19-опосредованный метаболизм у пациентов с умеренным или выраженным снижением метаболизма приводил к снижению Cmax и AUC активного метаболита на 30–50% после нагрузочных доз 300 мг или 600 мг и поддерживающей дозы 75 мг. Сниженная активность активного метаболита приводит к более слабому подавлению тромбоцитов или к большей остаточной реактивности тромбоцитов. В ходе 21 опубликованного исследования с участием 4520 пациентов сниженную антитромбоцитарную реакцию на клопидогрел отмечали у пациентов с умеренным или выраженным снижением метаболизма. Относительная разница в антитромбоцитарной реакции на действие препарата между группами, распределенными по генотипу, колебалась в разных исследованиях в зависимости от метода, который использовался для оценки реакции, но обычно превышала 30%.

Взаимосвязь между генотипом CYP 2С19 и результатом применения клопидогрела определялась с помощью 2 вторичных анализов данных клинических исследований (субисследования CLARITY [n=465] и TRITON-TIMI 38 [n=1477]) и в 5 когортных исследованиях (суммарный n=6489). В исследовании CLARITY и одном из когортных исследований (n=765; Trenk) количество сердечно-сосудистых заболеваний не зависело во многом от генотипа. В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследованиях (n=3516; Collet, Sibbing, Giusti) среди пациентов с ухудшением метаболического статуса (комбинированно умеренное и выраженное) количество сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркт миокарда, инсульт, в том числе с летательным исходом) или случаев тромбоза стента было больше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов с экстенсивным метаболизмом.

Проведение фармакогенетических тестов может помочь в определении генотипов, от которых зависит вариативность активности CYP 2С19.

Могут существовать генетические варианты других изоферментов CYP 450, влияющие на способность образовывать активный метаболит клопидогрела.

Особые группы пациентов. Сведения о фармакокинетических параметрах активного метаболита клопидогрела в этих группах пациентов отсутствуют.

Почечная недостаточность. После повторного приема клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым почечным заболеванием (клиренс креатинина 5–15 мл/мин) угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было меньше (на 25%), чем у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было аналогичным времени кровотечения, отмечаемому у здоровых добровольцев, принимавших 75 мг клопидогрела в сутки. К тому же клиническая переносимость была удовлетворительной у всех пациентов.

Печеночная недостаточность. После повторного приема клопидогрела в дозе 75 мг в течение 10 дней у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было аналогичным тому, которое отмечали у здоровых добровольцев. Среднее увеличение времени кровотечения в 2 группах также было аналогичным.

Расовая принадлежность. Преобладание аллелей CYP 2С19, которые приводят к умеренному или выраженному снижению CYP 2С19-опосредованного метаболизма, зависит от расовой/этнической принадлежности (см. Фармакогенетика). В литературе имеются ограниченные данные в отношении пациентов азиатского происхождения, которые дают возможность оценить клиническое значение определения генотипа CYP 2С19 для клинических последствий лечения.

Ацетилсалициловая кислота (АСК).

Абсорбция. АСК, входящая в состав препарата Коплавикс, после абсорбции путем гидролиза превращается в салициловую кислоту. Пиковый уровень салициловой кислоты в плазме крови достигается в течение 1 ч после приема. Таким образом, уровень АСК в плазме крови находится за чертой определения через 1,5–3 ч после приема препарата.

Распределение. АСК плохо связывается с белками плазмы крови, она имеет низкий уровень распределения (10 л). Ее метаболит, салициловая кислота, быстро связывается с белками плазмы крови, но связывание зависит от концентрации (нелинейное). При низких концентрациях (<100 мкг/мл) примерно 90% салициловой кислоты связывается с альбумином. Салициловая кислота легко проникает во все ткани и жидкости организма, в том числе ЦНС, грудное молоко, ткани плода.

Метаболизм и выведение. АСК, входящая в состав препарата Коплавикс, быстро превращается путем гидролиза в салициловую кислоту, T½ которой в случае доз АСК 75–100 мг составляет 0,3–0,4 ч. Салициловая кислота в основном конъюгируется в печени, где образуется салицилуриновая кислота, феноловый глюкуронид, ациловый глюкуронид, ряд вторичных метаболитов. Период плазменного полувыведения салициловой кислоты в препарате Коплавикс составляет примерно 2 ч. Метаболизм салицилатов является насыщенным, общий клиренс снижается при высоких сывороточных концентрациях из-за ограниченной способности печени образовывать как салицилуриновую кислоту, так и феноловый глюкуронид. В случае применения токсических доз (10–20 г) T½ может превышать 20 ч. В случае применения высоких доз АСК выведение салициловой кислоты подчиняется кинетике нулевого порядка (то есть скорость выведения является постоянной относительно концентрации в плазме крови), при этом фактический T½ составляет 6 ч и более. Почечная экскреция неизмененного активного вещества зависит от рН мочи. Поскольку значение рН мочи превышает 6,5, почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с 5 до 80%. После приема терапевтических доз около 10% выявляют в моче в форме салициловой кислоты, 75% — в форме салицилуриновои кислоты, 10% — фенолового и 5% в форме ацилового глюкуронида салициловой кислоты.

Учитывая фармакокинетические и метаболические характеристики обоих соединений, возникновение клинически значимого фармакокинетического взаимодействия маловероятно.

ПОКАЗАНИЯ

профилактика атеротромботических осложнений у взрослых, которые уже принимают клопидогрел и АСК. Для продолжения терапии в случае:

  • острого коронарного синдрома без подъема сегмента S–T (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ), в том числе у больных, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;
  • острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента S-T у больных, получающих медикаментозное лечение, и при возможности проведения тромболизиса.

ПРИМЕНЕНИЕ

для перорального применения. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Дозировки

Взрослые и пациенты пожилого возраста. Препарат Коплавикс назначают 1 раз в сутки. Препарат Коплавикс применяют после того, как начато лечение клопидогрелом и АСК как отдельными препаратами.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента S-T (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ). Оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Данные клинических исследований подтверждают возможность применения в течение не более 12 мес, максимальный положительный эффект наблюдался в конце 3-го мес (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). В случае отмены препарата Коплавикс продолжение лечения с применением одного антитромботического лекарственного средства также может давать у больных положительный эффект.

Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента S-T. Лечение следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать в течение не менее 4 нед. Положительный эффект применения комбинации клопидогрела и АСК в течение более 4 нед при наличии такого состояния не изучали (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Если препарат Коплавикс отменяют, пациенты могут продолжить лечение одним антитромбоцитарным лекарственным средством.

В случае пропуска дозы:

  • меньше чем через 12 ч после установленного времени приема препарата: больные должны принять пропущенную дозу немедленно и затем принять следующую дозу в установленное время;
  • более чем через 12 ч: больные должны принять следующую дозу в установленное время, удваивая дозу.

Фармакогенетика. Сниженный CYP 2C19-опосредованный метаболизм приводит к снижению эффекта клопидогрела. Оптимальный режим дозирования для пациентов со сниженным метаболизмом не определен (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА и Фармакокинетика).

Почечная недостаточность. Препарат Коплавикс нельзя применять у пациентов, имеющих тяжелую почечную недостаточность (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Опыта применения препарата у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек недостаточно (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Следовательно, таким больным препарат Коплавикс следует назначать с осторожностью.

Печеночная недостаточность. Коплавикс нельзя применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Опыта применения препарата у больных с легким или умеренным нарушением функции печени недостаточно (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Следовательно, таким пациентам препарат Коплавикс следует назначать с осторожностью.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к действующим веществам или любому вспомогательному веществу.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Острое патологическое кровотечение, такое как кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние.

Повышенная чувствительность к НПВП, БА, ринит, назальные полипы. Пациенты с существующим мастоцитозом, у которых применение АСК может вызвать тяжелые реакции гиперчувствительности (включая циркуляторный шок с приливами крови, артериальную гипотензию, тахикардию и рвоту).

Тяжелая почечная недостаточность.

Острые пептические язвы.

Геморрагический диатез.

Сердечная недостаточность тяжелой степени.

Одновременное применение АСК и метотрексата в дозах 15 мг/нед и более (в связи с повышением гематологической токсичности метотрексата — происходит снижение почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснение салицилатами метотрексата из связи с белками плазмы крови).

III триместр беременности (см. Применение в период беременности и кормления грудью).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

краткое описание профиля безопасности. Оценка профиля безопасности клопидогрела была проведена у более чем 42 000 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, в том числе более 30 000 пациентов, получавших лечение клопидогрелом и АСК одновременно, и более 9000 пациентов, получавших лечение в течение 1 года или более . Клинически значимые побочные реакции, которые наблюдались в четырех обширных исследованиях: исследование CAPRIE (в исследовании сравнивали лечение клопидогрелом в монотерапии и с АСК) и исследования CURE, CLARITY и COMMIT (исследования, в которых сравнивали комбинированную терапию клопидогрелом и AСК и монотерапию АСК), приведены ниже. В общем клопидогрел в дозе 75 мг/сут был подобен АСК в дозе 325 мг/сут в исследовании CAPRIE независимо от возраста, пола и расы. В дополнение к опыту, который был накоплен в клинических исследованиях, имели место спонтанные сообщения о побочных реакциях.

Наиболее распространенной побочной реакцией, о которой сообщалось как во время исследований, так и в постмаркетинговый период, было кровотечение. Сообщения поступали в основном в течение 1-го месяца лечения.

Во время исследования CAPRIE у пациентов, которые получали или клопидогрел, или АСК, общая частота кровотечений составила 9,3%. Частота тяжелых случаев была одинаковой для клопидогрела и АСК.

Во время исследования CURE не было избыточного количества массивных кровоизлияний при назначении комбинации клопидогрел и АСК в течение 7 дней после коронарного шунтирования у пациентов, прекративших терапию более чем за 5 дней до операции. У пациентов, продолживших терапию в течение 5 дней после шунтирования, частота событий составила 9,6% при терапии комбинацией клопидогрела и АСК, и 6,3% — для комбинации плацебо и АСК.

Во время исследования CLARITY наблюдалось общее увеличение количества кровотечений в группе клопидогрела и АСК по сравнению с группой, принимавшей АСК в качестве монотерапии. Частота массивных кровотечений была одинаковой в обеих группах. Эти данные являются однородными для подгрупп больных, характеристики которых были определены на этапе включения в исследование, и для типа фибринолитической или гепариновой терапии.

В исследовании COMMIT общая частота нецеребральних массивных кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой в обеих группах.

Побочные реакции представлены в виде таблицы. Ниже в таблице приведены данные о побочных реакциях, которые возникали во время монотерапии клопидогрелом, монотерапии АСК или при применении клопидогрела в комбинации с АСК в ходе клинических исследований или сообщения о которых поступали спонтанно. По частоте возникновения побочные реакции распределены на следующие категории: часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В рамках каждого класса систем органов побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Класс систем органов Часто Нечасто Редко Очень редко,

частота неизвестна*

Со стороны крови и лимфатической системы   Тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия Нейтропения, в том числе тяжелая нейтропения Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), нарушения костно-мозгового кроветворения,* апластическая анемия, панцитопения, бицитопения*, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия, гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы* (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы       Синдром Кониуса (стенокардия/инфаркт миокарда, вызванные медиаторами аллергии) в контексте реакций гиперчувствительности к АСК*
Нарушения со стороны иммунной системы       Анафилактический шок*, сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная гиперчувствительность между тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрель; см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), увеличение выраженности симптомов пищевой аллергии*
Нарушение метаболизма и нарушения пищеварения       Гипогликемия*, подагра* (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Психические нарушения       Галлюцинации, спутанность сознания
Нарушения со стороны нервной системы   Внутричерепные кровотечения (по сообщениям некоторые случаи были летальными), головная боль, парестезии, головокружение   Нарушение вкусовых ощущений
Нарушения со стороны органа зрения   Глазные кровоизлияния (конъюнктивальные, окулярные, ретинальные)    
Нарушения со стороны органа слуха     Вертиго Потеря слуха* или звон в ушах
Нарушения со стороны сосудистой системы Гематомы     Тяжелые кровоизлияния, кровотечения из операционной раны, васкулит (включая пурпуру Шенляйна — Геноха*), артериальная гипотензия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Носовое кровотечение     Кровотечения из дыхательного тракта (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, некардиогенный отек легких при длительном применении препарата и в рамках реакции гиперчувствительности на АСК*, эозинофильная пневмония
Нарушения со стороны ЖКТ Желудочно-кишечные кровотечения, диарея, боль в животе, диспепсия Язва желудка и двенадцатиперстной кишки, рвота, тошнота, запор, вздутие живота Ретроперитонеальные кровотечения Желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, язва желудка и двенадцатиперстной кишки/прободение язвы*, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный колит),

нарушения со стороны верхних отделов ЖКТ (эзофагит, язва пищевода, перфорация, эрозивный гастрит, эрозивный дуоденит; гастродуоденальная язва/перфорация)*; нарушения со стороны нижних отделов ЖКТ (язвы тонкого кишечника (тощей кишки и подвздошной кишки) и толстого кишечника (ободочной кишки и прямой кишки), колит и перфорация кишечника)*; симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ*, такие как боль в желудке (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); эти связанные с применением АСК желудочно-кишечные реакции могут сопровождаться (или нет) кровотечением/кровоизлиянием и могут возникать на фоне применения любой дозы АСК и у пациентов с наличием или отсутствием предупредительной симптоматики или серьезных желудочно-кишечных событий в анамнезе*.

Колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Острый панкреатит в рамках реакции гиперчувствительности на АСК*.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы       Острая печеночная недостаточность, поражения печени, преимущественно гепатоцеллюлярного типа*, гепатит, повышение активности печеночных ферментов*, отклонение от нормы со стороны показателей функции печени, хронический гепатит*
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Появление кровоподтеков Сыпь, зуд, кровоизлияния в кожу (пурпура)   Буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса —Джонсона, мультиформная эритема), острый генерализованный экзантематозный пустулез, ангионевротический отек, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема, красный плоский лишай, фиксированная эритема*
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани       Кровоизлияния в опорно-двигательный аппарат (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей   Гематурия   Почечная недостаточность*, ОПН (особенно у пациентов с почечной недостаточностью, декомпенсация сердца, нефротический синдром или совместное применение диуретиков)*, гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови
Общие нарушения и нарушения в месте введения Кровотечение в месте прокалывания     Лихорадка, БА, ринит, заложенность носа
Лабораторные показатели   Увеличение времени кровотечения, уменьшение числа нейтрофилов, тромбоцитов    
Нарушения со стороны репродуктивной системы       Гинекомастия

*Частота неизвестна» соответствует информации, приведенной в опубликованных данных по АСК.

**Информация относительно клопидогрела с частотой «частота неизвестна».

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами является важной процедурой. Это дает возможность осуществлять постоянный мониторинг соотношения «польза/риск» применения этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

кровотечения и гематологические нарушения. В связи с риском развития кровотечения и гематологических побочных реакций в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, ассоциированных с возникновением кровотечения, следует срочно провести клинический анализ крови и/или контроль других соответствующих показателей (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Поскольку препарат Коплавикс является антитромбоцитарным лекарственным средством, в состав которого входят два действующих вещества, его следует применять с осторожностью у больных, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическим вмешательством или другими патологическими состояниями, а также в случае применения в комбинированной терапии с другими НПВП, в том числе с ингибиторами ЦОГ-2, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), тромболитиками или другими лекарственными средствами и которые повышают риск развития кровотечения, такими как пентоксифиллин (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления любых признаков кровотечения, в том числе скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур или хирургического вмешательства. Не рекомендуется совместное применение препарата Коплавикс с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Перед любой запланированной операцией, а также перед началом приема любого нового лекарственного средства больные должны сообщать врачу, в том числе стоматологу, о приеме препарата Коплавикс. Когда предполагается плановая операция, нужно пересмотреть необходимость применения двойной антитромбоцитарной терапии в пользу применения одного антитромбоцитарного средства. Если следует временно прекратить антитромбоцитарную терапию, препарат Коплавикс необходимо отменить за 7 дней до хирургического вмешательства.

Препарат Коплавикс увеличивает время кровотечения, его следует применять с осторожностью у больных, имеющих поражения, которые повышают склонность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечных и внутриглазных).

Больных также следует предупредить о возможном увеличении времени, необходимого для остановки кровотечения при приеме препарата Коплавикс, а также о необходимости сообщать своему врачу о возникновении у них любых необычных кровотечений (по локализации или продолжительности).

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Очень редко отмечались случаи развития ТТП на фоне приема клопидогрела, иногда даже непродолжительного. Это характеризовалось тробоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с неврологической симптоматикой, нарушениями функции почек или лихорадкой. ТТП может представлять угрозу для жизни и требует принятия неотложных лечебных мероприятий, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогрела. В случае подтвержденного изолированного увеличения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), которое сопровождается или не сопровождается кровотечением, должен быть рассмотрен вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать лечение, применение клопидогрела следует прекратить.

Недавно перенесенная транзиторная ишемическая атака или инсульт. Было засвидетельствовано, что применение клопидогрела в комбинации с АСК у больных, недавно перенесших транзиторную ишемическую атаку или инсульт и у которых отмечают высокий риск развития повторных ишемических событий, усиливает выраженное кровотечение. Таким образом, следует соблюдать осторожность в случае дополнительного применения такой комбинации, кроме случаев, для которых доказано наличие благоприятного эффекта ее применения.

CYP 2С19. Фармакогенетика: по опубликованным данным системное действие активного метаболита клопидогрела у пациентов с генетически сниженной функцией CYP 2С19 является слишком низкой, реакция на антитромбоцитарную терапию у них мало выражена и в целом число сердечно-сосудистых событий, возникающих после инфаркта миокарда, у них выше, чем у пациентов с нормальной функцией CYP 2С19 (см. Фармакокинетика).

Поскольку метаболизм клопидогрела в активный метаболит происходит частично с помощью CYP 2С19, применение лекарственных средств, угнетающих активность этого фермента, вероятно, приводит к снижению уровня активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, угнетающих активность CYP 2С19 (перечень ингибиторов CYP 2С19 — см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, а также Фармакокинетика).

Субстраты CYP 2C8. Необходимо с осторожностью назначать клопидогрел с лекарственными средствами, субстратом которых является CYP 2C8 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Перекрестная реактивность между тиенопиридинами. Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе повышенной чувствительности к другим тиенопиридинам (таких как тиклопидин, прасугрель), поскольку поступали сообщения о перекрестной реактивности между тиенопиридинами (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению аллергических реакций от легкой до тяжелой степени, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических реакций, в частности тромбоцитопении и нейтропении. Пациенты, имеющие в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг на предмет перекрестной реактивности.

Почечная недостаточность. Комбинацию клопидогрела с АСК нельзя применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Опыт применения у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести ограничен, поэтому комбинация клопидогрела и АСК в этой популяции должна применяться с осторожностью.

Печеночная недостаточность. Комбинацию клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой нельзя применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Опыт применения у пациентов с заболеванием печени средней степени тяжести, у которых может возникнуть геморрагический диатез, ограничен. Поэтому комбинация клопидогрела с АСК должна применяться с осторожностью в этой популяции.

АСК следует применить с осторожностью:

  • у больных, имеющих в анамнезе БА или аллергические реакции, поскольку они могут повышать риск возникновения реакций повышенной чувствительности;
  • у пациентов с подагрой, поскольку АСК даже в низких дозах может повышать концентрацию мочевой кислоты;
  • у детей (в возрасте до 18 лет), поскольку возможна взаимозависимость между применением АСК и развитием синдрома Рейе. Синдром Рейе — это очень редкое заболевание, которое может представлять угрозу для жизни.

Алкоголь способствует повреждению слизистой оболочки ЖКТ и пролонгирует время кровотечения вследствие синергизма АСК и алкоголя. Пациентам следует сообщить о риске повреждения оболочки ЖКТ и кровотечения при одновременном приеме препарата с алкоголем, особенно если употребление алкоголя является хроническим или значительным.

Пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы это лекарственное средство нужно применять под тщательным контролем из-за риска возникновения гемолиза (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Заболевания ЖКТ. С осторожностью следует применять препарат Коплавикс у пациентов, имеющих в анамнезе пептическую язву или гастродуоденальное кровотечение, или другие симптомы нарушения функционирования верхнего отдела ЖКТ, так как они могут быть следствием язвы желудка, что может привести к желудочному кровотечению. Возможно возникновение нежелательных эффектов со стороны ЖКТ, в том числе боли в желудке, изжоги, тошноты, рвоты и желудочно-кишечного кровотечения. Хотя другие симптомы нарушения функционирования верхнего отдела ЖКТ, такие как диспепсия, являются распространенными и могут возникать в любое время в течение лечения, врачи должны быть внимательными относительно признаков развития язвы и кровотечения даже при отсутствии предварительных симптомов со стороны ЖКТ. Пациентам следует сообщить о симптомах нежелательных эффектов со стороны ЖКТ и мерах, которые необходимо предпринять в случае их появления.

Вспомогательные вещества. 1 таблетка Коплавикс содержит 7 мг лактозы. Не следует назначать этот препарат больным, имеющим такие редкие врожденные заболевания, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение абсорбции глюкозы-галактозы.

Это лекарственное средство также содержит 3,3 мг гидрогенизированного касторового масла и может являться причиной нарушения функции желудка и диареи.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность. Данные клинического применения препарата Коплавикс во время беременности отсутствуют. Препарат Коплавикс не следует применять в I и II триместр беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения клопидогрелом/АСК.

Из-за наличия в составе препарата Коплавикс ацетилсалициловой кислоты его применения в течение III триместра беременности противопоказано.

Клопидогрел. Поскольку клинические данные по применению клопидогрела при беременности пока отсутствуют, в качестве меры предосторожности желательно не применять клопидогрел во время беременности.

Во время исследований на животных не было выявлено никакого прямого или косвенного вредного влияния препарата на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды или постнатальное развитие.

АСК. Низкие дозы (до 100 мг/сут). Данные клинических исследований подтверждают, что дозы до 100 мг/сут для ограниченного применения в акушерстве, которое требует специализированного контроля, являются безопасными.

Дозы 100–500 мг/сут. Клинического опыта применения доз, превышающих 100 мг/сут и достигающих 500 мг/сут, недостаточно. Итак, рекомендации в отношении доз, равных и превышающих 500 мг/сут, также касаются и этого диапазона доз.

Дозы, равные и превышающие 500 мг/сут. Подавление синтеза простагландинов может оказать неблагоприятное воздействие на беременность и/или развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о наличии повышенного риска выкидыша, возникновения порока сердца и врожденной щели желудка после применения ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск возникновения порока сердца повышался с менее 1 до 1,5%. Считается, что риск возрастал пропорционально дозе и продолжительности применения. У животных введение ингибитора синтеза простагландинов приводило к репродуктивной токсичности. При отсутствии необходимости АСК следует назначать до 24-й недели аменореи (5-й месяц беременности). Если ацетилсалициловая кислота принимается женщиной, которая пытается забеременеть, или до 24-й недели аменореи (5-й месяц беременности), следует назначать как можно более низкую дозу в течение как можно более короткого периода времени.

Начиная с 6-го месяца беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут вызывать у плода:

  • легочную и сердечную токсичность (с преждевременным закрытием артериальных протоков и легочной гипертензией);
  • нарушение функции почек, может прогрессировать до почечной недостаточности с олигогидроамнионом;

у женщины и плода в конце беременности:

  • возможно увеличение времени кровотечения, антиагрегантный эффект может возникнуть даже при очень низких дозах;
  • угнетение сокращения матки, что приводит к поздним или длительным родам.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко. Установлено, что АСК проникает в грудное молоко в ограниченном количестве. Во время применения препарата Коплавикс следует прекратить кормление грудью.

Фертильность. Данные о влиянии препарата Коплавикс на фертильность отсутствуют. Исследования на животных показали, что клопидогрел не изменяет фертильности. Неизвестно, изменяет ли фертильность АСК.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Коплавикс у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Не рекомендуется назначать препарат Коплавикс этой группе пациентов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Клопидогрел не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

лекарственные средства, связанные с риском кровотечений. Существует повышенный риск кровотечения ввиду потенциального аддитивного синергизма. Одновременное применение лекарственных средств, связанных с риском кровотечения, следует назначать с осторожностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Пероральные антикоагулянты. Не рекомендуется сочетанное применение препарата Коплавикс с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может усилить интенсивность кровотечение (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Хотя назначение клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов, получавших долгосрочную терапию варфарином, не изменяло фармакокинетику S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО), одновременное применение клопидогрела и варфарина повышает риск возникновения кровотечений ввиду независимых эффектов этих препаратов на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа. Препарат Коплавикс следует применять с осторожностью у больных, которые одновременно принимают ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Гепарин. Одновременное применение гепарина не влияет на угнетающее действие клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом Коплавикс и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, что может повышать риск развития кровотечений. Итак, сочетанное применение требует осторожности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Тромболитики. Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических средств и гепарина изучалась у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Безопасность сочетанного применения препарата Коплавикс и других тромболитических средств официально не установлена, такая комбинация требует осторожности (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

НПВП. Во время клинического исследования, которое проводилось с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало вероятность скрытых потерь крови через ЖКТ. Итак, сочетанное применение с НПВП, в том числе с ингибиторами ЦОГ-2, не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При одновременном применении высоких доз салицилатов с НПВП (по причине взаимно усиливающих эффектов) повышается риск возникновения язв и желудочно-кишечных кровотечений.

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ибупрофен может подавлять действие низких доз аспирина на агрегацию тромбоцитов, когда они применяются одновременно. Однако недостаточность этих данных, а также статистическая недостоверность по экстраполяции данных, полученных ex vivo, на клинические случаи свидетельствуют о том, что невозможно сделать однозначных выводов относительно регулярного применения ибупрофена; в случае ситуативного применения ибупрофена возникновение клинически значимого эффекта маловероятно (см. Фармакодинамика).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечений, поэтому одновременное применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.

Метамизол. При одновременном применении с АСК метамизол может уменьшать влияние АСК на агрегацию тромбоцитов. В связи с этим такую комбинацию следует назначать с осторожностью пациентам, которые принимают низкие дозы АСК с целью достижения кардиопротекторного эффекта.

Другие лекарственные средства, применяемые совместно с клопидогрелом. Поскольку метаболизм клопидогрела в активный метаболит происходит частично с помощью CYP 2С19, применение лекарственных средств, угнетающих активность этого фермента, вероятно, приводит к снижению уровня активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, которые сильно или умеренно подавляют активность CYP 2С19 (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).

К лекарственным средствам, которые сильно или умеренно подавляют активность CYP 2С19, относят омепразол и эзомепразол, флювоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин, эфавиренц.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Применение омепразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки в одно и то же время, что и клопидогрел, или с интервалом в 12 ч между приемом этих препаратов снижало экспозицию активного метаболита на 45% (после применения нагрузочной дозы) и на 40% (на фоне применения поддерживающей дозы). Это снижение экспозиции сопровождалось уменьшением ингибирования агрегации тромбоцитов на 39% (после применения нагрузочной дозы) и на 21% (на фоне применения поддерживающей дозы). Ожидается, что эзомепразол будет вступать с клопидогрелом в подобною взаимодействие.

В обсервационных и клинических исследованиях были получены противоречивые данные о клинической значимости этого фармакокинетического/фармакодинамического взаимодействия для риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий. В качестве меры предосторожности одновременного применения омепразола или эзомепразола рекомендуется избегать (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

При применении пантопразола или лансопразола наблюдалось менее выраженное снижение экспозиции метаболита клопидогрела.

На фоне одновременного лечения пантопразолом 80 мг 1 раз в сутки плазменные концентрации активного метаболита снижались на 20% (после применения нагрузочной дозы) и на 14% (на фоне применения поддерживающей дозы). Это сопровождалось снижением ингибирования агрегации тромбоцитов на 15% и на 11% соответственно. Эти результаты указывают на то, что клопидогрел можно применять вместе с пантопразолом.

На сегодня отсутствуют доказательные данные в пользу того, что другие лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного сока, например, блокаторы Н2-рецепторов (кроме циметидина, являющегося ингибитором CYP 2C19) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела.

Другие лекарственные средства. Не наблюдалось клинически значимого фармакодинамического взаимодействия во время совместного применения клопидогрела и атенолола, нифедипина или атенолола и нифедипина. Более того, одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не имеет существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогрела.

Фармакокинетические показатели дигоксина или теофиллина не изменялись в случае их сочетанного применения с клопидогрелом. Антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела.

Данные, полученные в ходе исследований по микросомах печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может подавлять активность цитохрома Р450 2С9. Это потенциально может приводить к повышению в плазме крови концентрации некоторых лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, метаболизирующихся с помощью CYP 2С9. Данные исследования САРRIE свидетельствуют о том, что одновременное применение фенитоина и толбутамида с клопидогрелом является безопасным.

Лекарственные средства, субстратом которых является CYP 2C8. Во время исследования на здоровых добровольцах назначение клопидогрела привело к повышению высвобождения репаглинида. Исследования in vitro показали повышение экспозиции репаглинида за счет подавления CYP 2C8 через метаболит клопидогрела глюкуронид. Из-за риска повышения концентраций в плазме крови следует с осторожностью назначать одновременно клопидогрел и лекарственные средства, которые в первую очередь выводятся за счет метаболизма CYP 2C8 (например репаглинид, паклитаксел) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Другие лекарственные средства, применяемые одновременно с АСК. Урикозурические средства (бензопромарон, пробенецид, сульфинпиразон) следует применять с осторожностью, поскольку АСК может снижать эффективность урикозурических средств путем конкурентного выведения мочевой кислоты.

Метотрексат. Следует с осторожностью применять одновременно метотрексат в дозах ниже 15 мг/нед и АСК в связи с возможностью повышения гематологической токсичности метотрексата (снижение почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснение салицилатами метотрексата из связи с белками плазмы крови).

Тенофовир. Одновременное применение дизопроксилфумарата тенофовира и НПВП может повысить риск возникновения почечной недостаточности.

Вальпроевая кислота. Одновременное применение салицилатов и вальпроевой кислоты может привести к снижению связывания вальпроевой кислоты с белками и ингибированию метаболизма последних, что приводит к повышению уровней общей и свободной вальпроевой кислоты в плазме крови. При одновременном применении с вальпроевой кислотой АСК вытесняет ее из связи с белками плазмы крови, повышая токсичность последней.

Вакцина против ветряной оспы. Не рекомендуется назначать пациентам салицилаты в течение 6 нед после вакцинации против ветряной оспы. Случаи синдрома Рейе возникали после назначения салицилатов во время ветряной оспы.

Ацетазоламид. Рекомендуется с осторожностью применять одновременно салицилаты с ацетазоламидом в связи с повышенным риском возникновения метаболического ацидоза.

При одновременном применении высоких доз АСК и противодиабетических препаратов из группы производных сульфонилмочевины усиливается гипогликемический эффект последних за счет вытеснения сульфонилмочевины, связанной с белками плазмы крови, АСК.

При одновременном применении АСК с дигоксином концентрация последнего в плазме крови повышается в результате снижения почечной экскреции.

Системные глюкокортикоиды (включая гидрокортизон, который применяют в качестве заместительной терапии при болезни Аддисона) снижают уровень салицилатов в крови и повышают риск передозировки после окончания лечения.

Ингибиторы АПФ в комбинации с высокими дозами АСК вызывают снижение фильтрации в клубочках вследствие ингибирования вазодилататорного эффекта простагландинов и снижение антигипертензивного эффекта.

Алкоголь вызывает повреждение слизистой оболочки ЖКТ и пролонгирует время кровотечения вследствие синергизма АСК и алкоголя. Пациентам следует сообщить о риске повреждения оболочки ЖКТ и кровотечения при одновременном приеме препарата с алкоголем, особенно если употребление алкоголя является хроническим или значительным (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Также сообщалось о случаях взаимодействия с лекарственными средствами, которые применялись одновременно с АСК в высоких (противовоспалительных) дозах, в частности с ингибиторами АПФ, ацетазоламидом, противосудорожными препаратами (фенитоин и вальпроевая кислота), блокаторами β-адренорецепторов, диуретиками, пероральными гипогликемическими средствами.

Диуретики в комбинации с высокими дозами АСК снижают клубочковую фильтрацию благодаря снижению синтеза простагландинов в почках. Более чем 30 000 пациентов принимали участие в клинических испытаниях комбинации клопидогрела с АСК в поддерживающих дозах, которые были ниже или равны 325 мг, и получали различные сопутствующие лекарственные средства, в том числе диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, холестеринснижающие средства, коронарные вазодилаторы, противодиабетические препараты (включая и инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты гликопротеинов IIb/IIIа, без признаков клинически значимого неблагоприятного взаимодействия.

Кроме информации о взаимодействии с отдельными лекарственными средствами, приведенными выше, исследования взаимодействия препарата Коплавикс с некоторыми широко применяемыми лекарственными средствами, которые назначаются пациентам с атеротромботической болезнью, не проводились.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

клопидогрел. Передозировка в результате применения клопидогрела может привести к увеличению времени кровотечения и осложнений кровотечений. В случае кровотечения следует назначить соответствующую терапию.

Антидот для фармакологической активности клопидогрела не выявлен. Если необходима быстрая коррекция времени кровотечения, переливание тромбоцитарной массы может быть эффективным.

АСК. Об умеренной интоксикации свидетельствуют следующие симптомы: головокружение, головная боль, звон в ушах, спутанность сознания и симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, рвота и боль в области желудка).

В случае тяжелой интоксикации возникает серьезное нарушение кислотно-щелочного баланса. Первичная гипервентиляция приводит к респираторному алкалозу. Со временем в результате угнетающего действия на дыхательный центр возникает респираторный ацидоз. Также из-за присутствия салицилатов возникает метаболический ацидоз. Учитывая, что младенцы и дети младшего возраста часто попадают к врачам на последней стадии интоксикации, они обычно уже достигают состояния ацидоза.

Также могут появиться такие симптомы: гипертермия и потливость, что приводит к обезвоживанию, беспокойство, судороги, галлюцинации и гипогликемия. Угнетение нервной системы может привести к коме, сердечно-сосудистому коллапсу и остановке дыхания. Летальная доза АСК — 25–30 г. Концентрация салицилатов в плазме крови выше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) свидетельствует об интоксикации.

При острой и хронической передозировке АСК может развиваться некардиогенный отек легких (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

В случае приема внутрь токсической дозы необходима госпитализация. В случае умеренной интоксикации следует вызвать рвоту; если это не удалось сделать, необходимо промывание желудка. Затем назначают активированный уголь (адсорбент) и натрия сульфат (слабительное средство). Показано подщелачивание мочи (250 ммоль натрия бикарбоната в течение 3 ч) с контролем pH мочи. В случае тяжелой интоксикации следует применять гемодиализ. Другие признаки интоксикации лечат симптоматически.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

в оригинальной упаковке при температуре ниже 25 °С.

Информация для специалистов здравоохранения. Инструкция для медицинского использования препарата КОПЛАВИКС®. Приказ МЗ Украины от 15.09.2016 г. № 973. Р.с. МЗ Украины № UA/11680/01/02.

Дата добавления: 26.08.2019 г. Версия для печати

Цены на КОПЛАВИКС® в городах Украины

Винница 718.21 грн./уп.

КОПЛАВИКС® табл. п/о 75 мг + 75 мг блистер № 28, Sanofi ..... 698 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Винница, ул. Пирогова, 27, тел.: +380800505911

Днепр 760.27 грн./уп.

КОПЛАВИКС® табл. п/о 75 мг + 75 мг блистер № 28, Sanofi ..... 698.43 грн./уп.
«АПТЕКИ МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ» Днепропетровск, шоссе Запорожское, 2А, тел.: +380563725778

Житомир 724.66 грн./уп.

КОПЛАВИКС® табл. п/о 75 мг + 75 мг блистер № 28, Sanofi ..... 698 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Житомир, ул. Киевская, 7/4, тел.: +380800505911

Запорожье 736.77 грн./уп.

КОПЛАВИКС® табл. п/о 75 мг + 75 мг блистер № 28, Sanofi ..... 702.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Запорожье, просп. Соборный, 6, тел.: +380632276128

Ивано-Франковск 718.95 грн./уп.

КОПЛАВИКС® табл. п/о 75 мг + 75 мг блистер № 28, Sanofi ..... 718.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Ивано-Франковск, ул. Сечевых Стрельцов, 52, тел.: +380342559348

Киев 784.07 грн./уп.

КОПЛАВИКС® табл. п/о 75 мг + 75 мг блистер № 28, Sanofi ..... 670.33 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Киев, ул. Гната Юры, 7, тел.: +380444030133

Кропивницкий 698 грн./уп.

КОПЛАВИКС® табл. п/о 75 мг + 75 мг блистер № 28, Sanofi ..... 698 грн./уп.
«АПТЕКА НИЗКИЕ ЦЕНЫ №1» Кировоград, ул. Преображенская, 16Р, тел.: +380800505911

Львов 856.59 грн./уп.

КОПЛАВИКС® табл. п/о 75 мг + 75 мг блистер № 28, Sanofi ..... 817 грн./уп.
«D.S.» Львов, ул. Некрасова Н., 11А

Николаев 759.07 грн./уп.

КОПЛАВИКС® табл. п/о 75 мг + 75 мг блистер № 28, Sanofi ..... 717.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Николаев, ул. Карпенко Генерала, 16/1, тел.: +380512440304

Одесса 791.73 грн./уп.

КОПЛАВИКС® табл. п/о 75 мг + 75 мг блистер № 28, Sanofi ..... 736 грн./уп.
«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Одесса, ул. Филатова Академика, 2, тел.: +380487182553

Полтава 710.48 грн./уп.

КОПЛАВИКС® табл. п/о 75 мг + 75 мг блистер № 28, Sanofi ..... 698 грн./уп.
«АПТЕКА ПРАНА» Полтава, ул. Мазепы Ивана, 49, тел.: +380800505911

Сумы 698 грн./уп.

КОПЛАВИКС® табл. п/о 75 мг + 75 мг блистер № 28, Sanofi ..... 698 грн./уп.
«АПТЕКА ПРАНА» Сумы, ул. Харьковская, 4, тел.: +380800505911

Тернополь 785.47 грн./уп.

КОПЛАВИКС® табл. п/о 75 мг + 75 мг блистер № 28, Sanofi ..... 718.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Тернополь, просп. Злуки, 45Б

Ужгород 825.27 грн./уп.

КОПЛАВИКС® табл. п/о 75 мг + 75 мг блистер № 28, Sanofi ..... 806 грн./уп.
«D.S.» Ужгород, ул. Яроцкая, 2, тел.: +380312615758

Харьков 702.15 грн./уп.

КОПЛАВИКС® табл. п/о 75 мг + 75 мг блистер № 28, Sanofi ..... 698 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Харьков, ул. Китаенко, 10, тел.: +380800505911

Хмельницкий 698 грн./уп.

КОПЛАВИКС® табл. п/о 75 мг + 75 мг блистер № 28, Sanofi ..... 698 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Хмельницкий, ул. Каменецкая, 80, тел.: +380800505911

Черкассы 722.33 грн./уп.

КОПЛАВИКС® табл. п/о 75 мг + 75 мг блистер № 28, Sanofi ..... 683.11 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Черкассы, ул. Панченко Алексея, 7, тел.: +380472551570

Чернигов 738.86 грн./уп.

КОПЛАВИКС® табл. п/о 75 мг + 75 мг блистер № 28, Sanofi ..... 680.28 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Чернигов, ул. Шевченко, 22, тел.: +380462230396

Черновцы 810.55 грн./уп.

КОПЛАВИКС® табл. п/о 75 мг + 75 мг блистер № 28, Sanofi ..... 779.5 грн./уп.
«D.S.» Черновцы, ул. Сторожинецкая, 2

Developed by Maxim Levchenko