общие меры предосторожности. Пациентам следует сообщить, что таблетку этого препарата необходимо глотать целиком, не измельчая и не разжевывая, и неактивные ингредиенты могут иногда выводиться из организма с калом в виде мягкой массы, напоминающей таблетку.
Гипогликемия. Поскольку препарат снижает уровень глюкозы в крови, это может привести к развитию гипогликемии, которая, исходя из опыта применения других производных сульфонилмочевины, может рецидивировать. Поэтому пациент должен оставаться под медицинским наблюдением. К возможным симптомам гипогликемии относятся головная боль, сильное чувство голода (волчий аппетит), тошнота, рвота, апатия, нарколепсия, беспокойство, нарушение сна, тревожность, агрессивность, нарушение концентрации внимания, снижение внимания и реакции, депрессия, спутанность сознания, нарушение речи, афазия, нарушение зрения, тремор, парезы, нарушение чувствительности, головокружение, беспомощность, потеря самоконтроля, делирий, судороги центрального генеза, сонливость и потеря сознания вплоть до комы, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме того, могут отмечаться признаки адренергической контррегуляции: чрезмерное потоотделение, липкая кожа, тревожность, тахикардия, АГ, ощущение сердцебиения, приступ стенокардии и аритмии сердца.
Клиническая картина тяжелого приступа гипогликемии может напоминать инсульт. Пациентам с тяжелой гипогликемией требуются проведение неотложной терапии терапии и осмотр врача, в некоторых случаях — госпитализация. Контроль над гипогликемией почти всегда можно быстро установить с помощью немедленного употребления углеводов (глюкозы или сахара, например кусочка сахара, фруктового сока с сахаром, чая с сахаром). Для таких случаев больные должны иметь при себе не менее 20 г сахара. Пациенты, а также члены их семьи должны быть информированы о риске гипогликемии, симптомах, лечении и факторах, вызывающих ее возникновение. Может потребоваться помощь других для предупреждения развития осложнений. Искусственные заменители сахара неэффективны для контроля гипогликемии.
В первую неделю лечения необходим тщательный мониторинг состояния пациента из-за повышенного риска возникновения гипогликемии. Риск возникновения гипогликемии у пациентов существует при таких состояниях:

нежелание или неспособность больного к сотрудничеству с врачом (особенно в пожилом возрасте);
недоедание, нерегулярное питание, пропуск приемов пищи;
дисбаланс между физической нагрузкой и потреблением углеводов;
изменения в диете;
употребление алкоголя, особенно в сочетании с пропуском приема пищи;
нарушение функции почек (больные с нарушением функции почек могут быть более чувствительными к гипогликемическому эффекту этого препарата);
передозировка препарата;
определенные неметаболические эндокринной системы (например нарушение функции щитовидной железы и аденогипофизарная или адренокортикальная недостаточность), которые влияют на углеводный обмен и контррегуляцию гипогликемии;
одновременное применение других лекарственных средств (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

При наличии факторов, повышающих риск развития гипогликемии, следует скорректировать дозу препарата Дуглимакс или всю схему лечения. Это необходимо сделать также в случае любого заболевания или изменения образа жизни пациента. Симптомы гипогликемии, отражающие адренергическую контррегуляцию, могут быть сглажены или совсем отсутствуют в тех случаях, когда гипогликемия развивается постепенно: у больных пожилого возраста, у пациентов с автономной нейропатией или у тех, кто одновременно получает лечение симпатолитиками.
Молочнокислый ацидоз. Молочнокислый ацидоз — редкое, но достаточно серьезное метаболическое осложнение, развивающееся вследствие кумуляции метформина во время лечения этим препаратом. Если это состояние возникает, то в ≈50% случаев заканчивается летально. Молочнокислый ацидоз также может возникать при некоторых патофизиологических состояниях, таких как сахарный диабет. Его возникновение всегда сопровождается значительной гипоперфузией тканей и гипоксемией. Для молочнокислого ацидоза характерно повышение уровня лактата в крови (>5 ммоль/л), снижение рН крови, нарушения электролитного баланса, увеличение анионного интервала и соотношения лактат/пируват. В случаях, когда молочнокислый ацидоз вызван метформином, уровень метформина в плазме крови, как правило, >5 мкг/мл.
Частота зарегистрированных случаев молочнокислого ацидоза у больных, принимавших метформина гидрохлорид, очень низкая (≈0,03 случаев/1000 пациенто-лет, в том числе ≈0,015 летальных исходов/1000 пациенто-лет). Зарегистрированные случаи возникали преимущественно у больных сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, вызванной как собственно поражением почек, так и снижением почечной гемодинамики, очень часто — при многочисленной сопутствующей терапевтической/хирургической патологии и применении большого количества лекарственных средств.
Риск возникновения молочнокислого ацидоза возрастает пропорционально степени тяжести почечной дисфункции и возрасту больного. Однако риск возникновения молочнокислого ацидоза у больных, принимающих метформин, можно значительно снизить путем постоянного наблюдения за функционированием почек и применения метформина в минимальной эффективной дозе.
Кроме этого, при появлении любых состояний, сопровождающихся гипоксемией или дегидратацией, применение этого препарата необходимо прекратить.
В связи с тем, что при нарушении функции печени способность к выведению лактата может уменьшиться, препарат не следует принимать пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Больных необходимо предостеречь от чрезмерного употребления алкоголя (как разового, так и хронического) во время лечения, поскольку алкоголь усиливает влияние метформина гидрохлорида на метаболизм лактата. Кроме того, прием препарата следует временно прекратить перед проведением любых исследований с внутрисосудистым введением рентгеноконтрастных средств и перед любым хирургическим вмешательством.
Довольно часто молочнокислый ацидоз начинается почти незаметно и сопровождается только неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, респираторный дистресс-синдром, усиление сонливости и неспецифический абдоминальный синдром. При более выраженном ацидозе возможны гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. И пациент, и врач должны осознавать, насколько важными могут быть такие симптомы. Поэтому следует проинструктировать пациента, чтобы он немедленно сообщал врачу о появлении подобных симптомов. Также могут быть полезными исследования таких показателей, как уровень электролитов и кетоновых тел в плазме крови, уровень глюкозы в крови, рН крови, концентрация лактата и метформина в крови. Если у больного достигнута стабилизация состояния при приеме любой дозы препарата Дуглимакс, то возникновение неспецифических желудочно-кишечных симптомов, которые обычно наблюдаются в начале терапии, вероятнее всего, не связано с применением препарата. Симптомы со стороны ЖКТ, возникшие со временем, могут быть вызваны молочнокислым ацидозом или другим серьезным заболеванием. Плазменный уровень лактата в венозной крови натощак, превышающий верхнюю границу нормы, но <5 ммоль/л, у пациентов, принимающих этот препарат, не обязательно означает неминуемое появление молочнокислого ацидоза. Он может объясняться другими механизмами, такими как неконтролируемый сахарный диабет или ожирение, интенсивная физическая нагрузка или проблема технического характера при проведении анализа крови.
Возникновение молочнокислого ацидоза следует заподозрить у любого больного диабетом, у которого отмечается метаболический ацидоз, а признаки кетоацидоза (кетонурия и кетонемия) отсутствуют.
Молочнокислый ацидоз является состоянием, требующим неотложного стационарного лечения. У пациентов с молочнокислым ацидозом, получающих Дуглимакс, препарат следует немедленно отменить и сразу принять необходимые поддерживающие меры. В связи с тем, что метформина гидрохлорид выводится путем диализа (клиренс <170 мл/мин в условиях надлежащей гемодинамики), рекомендуется немедленно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и выведения накопленного метформина. Такие лечебные меры довольно часто способствуют быстрому исчезновению симптомов и выздоровлению пациента.
Оптимальный уровень глюкозы в крови следует поддерживать за счет одновременного соблюдения диеты и выполнения физических упражнений, а также, когда это необходимо, за счет уменьшения массы тела и с помощью регулярного приема препарата Дуглимакс. Клиническими симптомами недостаточного снижения уровня глюкозы в крови являются повышение частоты мочеиспускания (поллакиурия), сильная жажда, сухость во рту и сухая кожа.
Пациентов следует информировать о пользе и потенциальном риске, связанным с применением препарата Дуглимакс, а также о важности соблюдения диеты и регулярного выполнения физических упражнений. Необходимо подчеркнуть важность положительного сотрудничества пациента с медицинским персоналом.
Реакцию на все методы лечения диабета следует отслеживать путем периодического определения уровня глюкозы и гликозилированного гемоглобина натощак с целью снижения этого уровня до нормы. В начале лечения при установлении дозы уровень глюкозы натощак можно использовать для определения терапевтического ответа. В дальнейшем необходимо контролировать концентрацию как глюкозы, так и гликозилированного гемоглобина. Определение уровня гликозилированного гемоглобина может быть особенно полезным для оценки длительного контроля.
Если пациент лечится у другого врача (например во время госпитализации, при несчастном случае, необходимости обратиться за медицинской помощью в выходные дни), он должен обязательно сообщить ему о своем заболевании сахарным диабетом и о предшествующем лечении.
В исключительных стрессовых ситуациях (например при травме, хирургическом вмешательстве, инфекционном заболевании с высокой температурой тела) регуляция уровня глюкозы в крови может быть нарушена, и для обеспечения надлежащего метаболического контроля может возникнуть необходимость временного перевода больного на инсулин.
Лечение препаратом Дуглимакс следует начинать с минимальной эффективной дозы. Во время лечения этим препаратом необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы в крови и моче. Кроме этого, рекомендуется определять уровень гликозилированного гемоглобина. Требуется также оценивать эффективность лечения и в случае неэффективности немедленно перевести больного на другую терапию.
Контроль функции почек. Известно, что Дуглимакс выделяется преимущественно почками, поэтому риск кумуляции метформина и развития молочнокислого ацидоза возрастает пропорционально степени тяжести почечной патологии. Следовательно, пациентам, у которых уровень креатинина в плазме крови превышает верхнюю возрастную границу нормы, нельзя принимать этот препарат. Больным пожилого возраста необходимо тщательное титрование дозы препарата Дуглимакс для того, чтобы определить минимальную дозу, оказывающую надлежащий гликемический эффект, поскольку с возрастом функция почек снижается. У лиц пожилого возраста требуется регулярный контроль функции почек, а этот препарат обычно не следует титровать до максимальной дозы.
Перед началом лечения препаратом, а также не менее 1 раза в год необходимо проводить оценку функции почек и подтверждать их нормальное функционирование. У больных, у которых предполагается развитие дисфункции почек, функцию почек следует оценивать более часто и при наличии признаков почечной недостаточности прекращать лечение препаратом. Особая осторожность требуется в начале лечения антигипертензивными средствами или диуретиками, а также в случаях, когда функция почек может снижаться в начале применения НПВП.
Этот препарат необходимо назначать только пациентам, у которых диагностирован сахарный диабет. Их следует отличать от пациентов с заболеваниями, сопровождающимися симптомами, напоминающими диабет (почечный диабет, нарушения метаболизма глюкозы в пожилом возрасте, нарушение функции щитовидной железы), в том числе такими, как нарушение толерантности к глюкозе или положительные результаты анализа на наличие глюкозы в моче.
Для некоторых пациентов пероральные противодиабетические препараты уже могут не являться необходимыми или, возможно, потребуется снижение дозы. У многих пациентов эффективность пероральных противодиабетических препаратов снижается со временем вследствие прогрессирования основного заболевания или инфекционного осложнения. Таким образом, вопрос о продолжении терапии этими препаратами, их дозах и сочетанной терапии необходимо определять с учетом употребления пищи, изменения массы тела, уровня глюкозы в крови и наличия инфекций.
Гипоксические состояния. Сердечно-сосудистый коллапс (шок) любого генеза, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, для которых характерна гипоксемия, могут сопровождаться появлением молочнокислого ацидоза, а также могут вызвать преренальную азотемию. Если у больных, принимающих Дуглимакс, возникнут подобные состояния, препарат следует немедленно отменить.
Употребление алкоголя. Известно, что алкоголь усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Поэтому больных необходимо предостеречь от чрезмерного разового или хронического употребления алкоголя в период приема препарата Дуглимакс.
Нарушение функции печени. Поскольку отмечали случаи возникновения молочнокислого ацидоза при нарушении функции печени, этот препарат обычно не назначают пациентам с клиническими или лабораторными признаками болезни печени.
Уровень витамина В₁₂. Во время контролируемых клинических исследований, продолжавшихся в течение 29 нед, у почти 7% больных, принимавших Дуглимакс, наблюдали снижение уровня витамина В₁₂ в плазме крови ниже нормы, которое не сопровождалось клиническими проявлениями. Вероятно, это снижение обусловлено влиянием комплекса витамин В₁₂ — интринзинг-фактор на абсорбцию витамина В₁₂, однако оно очень редко сопровождается анемией и при прекращении приема этого препарата или при применении витамина В₁₂ быстро исчезает.
Пациентам, принимающим Дуглимакс, рекомендуется ежегодно проводить анализ крови, а при выявлении отклонений от нормы проводить необходимое обследование и лечение.
У некоторых лиц (с недостаточным уровнем потребления или усвоения витамина В₁₂ или кальция) наблюдается склонность к снижению уровня витамина В₁₂. Для таких больных может быть полезным регулярное, каждые 2–3 года, определение уровня витамина В₁₂ в плазме крови.
Изменение клинического состояния больного с ранее контролируемым сахарным диабетом. При отклонении лабораторных показателей от нормы или появлении клинических признаков заболевания (особенно нечетко выраженных) у пациента, у которого ранее был достигнут контроль над течением сахарного диабета при применении таблеток метформина гидрохлорида, требуется немедленное обследование пациента на наличие кетоацидоза и молочнокислого ацидоза. Необходимо определить концентрацию электролитов и кетоновых тел в плазме крови, уровень глюкозы в крови, а также при наличии показаний — рН крови, уровни лактата, пирувата и метформина. При наличии любой формы ацидоза прием препарата Дуглимакс следует немедленно прекратить и начать другие необходимые методы коррекции.
Потеря контроля над уровнем глюкозы в крови. Когда пациент, состояние которого было стабилизировано с помощью любой антидиабетической схемы лечения, испытывает стресс, такой как повышение температуры тела, травма, инфекция или хирургическое вмешательство, возможна временная потеря гликемического контроля. В этих случаях может возникнуть необходимость в отмене препарата и временном переводе больного на инсулин. Метформина гидрохлорид можно снова назначить после устранения этого острого эпизода. Если на фоне монотерапии метформином или производным сульфонилмочевины возникнет вторичная потеря контроля гликемии, можно назначить комбинированную терапию метформином и производным сульфонилмочевины. Если на фоне комбинированной терапии метформином и производным сульфонилмочевины возникнет вторичная потеря контроля гликемии, необходимо рассмотреть целесообразность альтернативных подходов к лечению, в том числе начало инсулинотерапии. Метформина гидрохлорид необходимо отменить за 48 ч до хирургического вмешательства, требующего общей анестезии. Обычно его прием не следует восстанавливать ранее чем через 48 ч после вмешательства.
Лица, выполняющие особые задачи. Пациентам, работающим в состоянии гипоксии или управляющим транспортными средствами, препарат следует назначать с осторожностью, поскольку могут возникнуть лактатный ацидоз или серьезная отсроченная гипогликемия. Для соблюдения осторожности пациент и его семья должны получить полную информацию о риске развития лактатного ацидоза и гипогликемии. Кроме того, их следует проинформировать о важности соблюдения указаний по рациону питания, программе регулярных физических нагрузок и регулярных проверок уровня глюкозы, гликозилированного гемоглобина в крови, функции почек и гематологических параметров.
Применение препаратов сульфонилмочевины для лечения больных с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы может привести к гемолитической анемии. Поскольку глимепирид относится к классу препаратов сульфонилмочевины, следует соблюдать осторожность при его применении у больных с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и рассмотреть возможность применения альтернативных средств, не являющихся производными сульфонилмочевины.
Высокий риск смерти в результате сердечно-сосудистых заболеваний. Сообщалось о связи между применением противодиабетических препаратов и риском смерти в результате сердечно-сосудистых заболеваний, который выше, чем при применении только диетотерапии или диетотерапии в сочетании с инсулином. Это предупреждение основывается на данных исследования, проведенного в рамках Диабетической программы университетской группы (UGDP), которое предусматривало оценку эффективности препаратов, снижающих уровень глюкозы, по предупреждению или замедлению развития осложнений со стороны сосудов у пациентов с инсулиннезависимым диабетом. По данным UGDP, среди пациентов, которые в течение 5–8 лет проходили диетотерапию плюс лечение толбутамидом в фиксированной дозе (1,5 г/сут) или диетотерапию плюс лечение фенформином в фиксированной дозе (100 мг/сут), смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний примерно в 2,5 раза превышала такой показатель среди пациентов, которым была назначена только диетотерапия, что приводило к отмене лечения в обоих случаях в ходе исследования UGDP. Несмотря на противоречия в интерпретации этих данных, сведения, полученные в ходе исследования UGDP, обеспечивают соответствующее основание для такого предупреждения. Пациент должен получить информацию о потенциальных рисках и пользе от применения метформина и о наличии альтернативных видов лечения. Хотя в этом исследовании применялся только один препарат группы препаратов сульфонилмочевины (толбутамид) и один препарат группы препаратов бигуанидов (фенформин), с учетом безопасности целесообразно считать, что это предупреждение может также касаться других соответствующих противодиабетических препаратов, учитывая сходство механизма действия и химической структуры препаратов каждой группы.
Применение у пациентов пожилого возраста. Известно, что метформин выделяется преимущественно почками. Поскольку риск развития тяжелых побочных реакций на Дуглимакс у больных с нарушением функции почек значительно выше, препарат можно применять только лицам с нормальной функцией почек. В связи с тем что с возрастом почечная функция снижается, у лиц пожилого возраста метформин следует применять с осторожностью. Необходимо тщательно подбирать дозу и проводить регулярное тщательное наблюдение за функционированием почек.
Применение у детей. Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.
Лабораторные анализы. Требуется проводить первичный и периодический контроль гематологических показателей (например гемоглобин/гематокрит и определение эритроцитарных индексов) и функции почек (креатинин плазмы крови) по крайней мере ежегодно. При применении метформина мегалобластная анемия наблюдается достаточно редко, однако при наличии подозрений на ее возникновение необходимо исключить дефицит витамина В₁₂.
Регулярный мониторинг уровня тиреотропного гормона (ТТГ) рекомендуется у пациентов с гипотиреозом.
Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот препарат, поскольку препарат содержит лактозу.
Применение в период беременности и кормления грудью. Дуглимакс нельзя принимать в период беременности. В исследованиях на животных установлена тератогенность комбинации метформина с глимепиридом и сообщалось о риске возникновения лактатацидоза. Беременные и пациентки, планирующие беременность, должны сообщить об этом своему врачу. Этих больных необходимо перевести на инсулин для поддержания по мере возможности близких к норме уровней глюкозы в крови, чтобы снизить риск пороков развития плода, ассоциированных с отклонениями от нормы со стороны уровня глюкозы в крови.
Исследования на крысах в период лактации продемонстрировали, что метформин и глимепирид экскретируются в грудное молоко. Препарат не следует принимать женщинам в период кормления грудью. Если это необходимо, больная должна применять инсулин или полностью отказаться от кормления грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Пациентов следует предупредить о необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортным средством или работе с механизмами. Гипо- и гипергликемия могут снижать внимание и скорость реакций, особенно в начале или после изменения лечения и в случае нерегулярного приема этого препарата. Это может влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Аналоги Дуглимакс®