Наступил 1980 г. Доктор Слободан Рокич и его команда исследователей из Pliva (фармацевтическая компания в Хорватии) открыли Азитромицин. Патент на него получен через год. А далее, пользуясь лицензией Pliva, Pfizer выводит препарат на фармацевтические рынки и уже под совершенно другим торговым названием. И это происходит через 10 лет. Прошло еще несколько лет. И они утвердили новую лекформу азитромицина для терапии глазных инфекций.
Азитромицин практически нерастворим в воде и свободно растворим в безводном этаноле и метиленхлориде. Азитромицин относится к макролидным антибиотикам. Это полусинтетическое производное эритромицина. Азитромицин отличается от эритромицина добавлением метилзамещенного атома азота в лактонное кольцо. Эта структурная модификация повысила кислотоустойчивость соединения и улучшила проникновение молекулы препарата в ткани, расширила спектр его действия. Макролиды обычно отличаются своим активным действием, покрывают широкий ряд грамположительных и грамотрицательных видов бактерий, включая внутриклеточные патогены, такие как Chlamydia и Legionella. Они проявляют свою антибиотическую активность путем связывания с рибосомой 50S (ее субъединицей) и ингибированием синтеза белка.Современные антибактериальные препараты предназначены не только для лечения в условиях стационара, но и для амбулаторного применения. Но при этом зачастую наблюдается несоблюдение пациентами режима приема препарата или общей длительности курса лечения. В свою очередь, это может приводить к хронизации бактериального воспаления или же к выработке у бактерий резистентности к антибиотикам. Именно поэтому предпочтение отдается препаратам с простым режимом приема (1 р/сут) с длительным Т_½, благодаря чему сокращается длительность курса лечения. Такие препараты позволяют достичь полноценной элиминации бактериального возбудителя и даже способны предупреждать обострение хронических заболеваний. Всем этим требованиям соответствует Азитромицин.
По сравнению с другими макролидными препаратами азитромицин имеет ряд преимуществ в вопросах фармакокинетики, фармакодинамики, а также безопасности и переносимости как во взрослой, так и в педиатрической практике. Он демонстрирует время-зависимую бактериостатическую или бактерицидную активность, и при этом проявляет зависимую от концентрации бактерицидную активность и выраженный постантибактериальный эффект (Matzneller P., 2013). После приема внутрь препарат распределяется во всему организму, причем С_max достигается через 2–3 ч, а тканевая концентрация превышает сывороточную в 50 раз (инструкция МЗ Украины). При этом азитромицин накапливается преимущественно во внеклеточном пространстве мышечной ткани и подкожной жировой клетчатки, а также в фибробластах и тканевых фагоцитах. Концентрацию азитромицина в легочной ткани можно охарактеризовать как высокую или очень высокую, что обеспечивает эффективность препарата в отношении большинства респираторных бактериальных инфекций (Leophonte P., 1995). Постантибактериальный эффект азитромицина заключается в том, что его молекулы прочно связываются с тканевыми белками и T_½ составляет 5 дней после завершения курса лечения, а у отдельных пациентов ― достигал 10 дней (Matzneller P., 2013).
Спектр антибактериальной активности азитромицина охватывает метициллинчувствительные штаммы стафилококка, пенициллинчувствительные штаммы стрептококка, гемофильную инфекцию, моракселлы и пастереллы, а также такие внутриклеточные патогены, как хламидии и легионеллы (Neu H.C., 1991). Помимо этого, азитромицин активен в отношении таких анаэробных бактерий, как клостридии и фузобактерии.
Группа резистентных к азитромицину бактерий представлена пенициллинрезистентными стрептококками, метициллинрезистентным золотистым стафилококком, бактероидами и преимущественным большинством грамотрицательных бактерий. Перекрестная резистентность к азитромицину наблюдается у патогенов, резистентных к эритромицину, другим макролидам и линкозамидам (инструкция МЗ Украины).
Вопросы фармакологии и терапии азитромицином
Установлено, что Азитромицин по сравнению с эритромицином менее активен против грамположительных бактерий, но эффект его более значителен против некоторых грамотрицательных организмов, таких как Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, а также обладает активностью против некоторых энтеробактерий, таких как Escherichia coli и видов сальмонелл и шигелл, а также против Legionella pneumophila, B. burgdorferi, Mycoplasma pneumoniae. Он (азитромицин) обладает повышенной активностью против Mycobacterium avium-intracellulare, а также некоторых простейших (например виды Cryptosporidium и Plasmodium), превосходное действие против Toxoplasma gondii, убивает кисты. Он более активен, чем эритромицин, против Chlamydia trachomatis и Ureaplasma urealyticum.
Механизм действия. Это бактериостатический агент, который ингибирует синтез белка путем обратимого связывания с 50S-рибосомальными субъединицами чувствительных микроорганизмов. Клетки организма значительно более проницаемы для лекарственной формы препарата, которая, вероятно, проявляет повышенную антимикробную активность при щелочном рН среды.
Резистентность к макролидам. Как правило, устойчивость к макролидам обусловлена следующими механизмами:
• рибосомная защита путем индуцируемой или конститутивной продукции ферментов метилазы, опосредованная экспрессией (ermA), (ermB) и (ermC), которые модифицируют рибосомную мишень и уменьшают связывание препарата;
• гидролиз эстеразами, продуцируемыми Enterobacteriaceae;
• хромосомные мутации, которые изменяют белок субъединицы рибосомы 50S (отмечаются у B. subtilis, видов Campylobacter, микобактерий и грамположительных кокков).
Действие кроме противомикробных эффектов. В исследованиях была указана активность Азитромицина как перспективного лекарственного средства для терапии гастропареза и нарушения моторики ЖКТ.
• Одно из исследований показало, что азитромицин может быть эффективным против бронхиальной астмы (позднего ее начала).
• Была получена информация об эффективности азитромицина против малярии, при условии его сочетанного применения с артемизинином или хинином сульфатом. Азитромицин-артемизинин, даже если принять его только 1 раз в сутки (3 дня), и азитромицин-хинина сульфат — 3 раза в сутки. Эти комбинации препаратов были относительно безопасными и эффективными при неосложненной малярии, и они заслуживают дополнительного изучения в особых группах пациентов.
• Ишемическая болезнь сердца: макролидные антибактериальные средства, в том числе Азитромицин.
Кларитромицин, рокситромицин, азитромицин были исследованы для профилактики ишемической болезни сердца, основываясь на предполагаемой связи между атеросклерозом и инфекцией Chlamydophila pneumoniae (Chlamydia). Хотя предварительные результаты некоторых экспериментальных исследований были многообещающими, долгосрочные исследования на большом количестве пациентов были разочаровывающими, и ни один из трех макролидов не снижал ишемические последствия или обеспечивал клинический эффект. В одном исследовании неожиданное повышение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний наблюдалось при приеме кларитромицина.
• Гиперплазия десны: азитромицин положительно влияет на лечение гиперплазии десны, которая была вызвана приемом циклоспорина, особенно при раннем введении его (азитромицина) в процесс воспаления.
• Кистозный фиброз: азитромицин широко используется при кистозном фиброзе, с доказательствами, демонстрирующими снижение функции легких и частоты обострений. Эта иммуномодулирующая терапия, вероятно, нарушает рост биопленки Pseudomonas aeruginosa.

Профиль ADME (absorption, distribution, metabolism, and excretion — всасывание, распределение, метаболизм и выведение). Азитромицин, вводимый перорально, быстро всасывается и широко распределяется по всему телу, кроме головного мозга и спинномозговой жидкости. Пик концентрации в плазме крови достигается через 2–3 ч после перорального приема. Нагрузочная доза 500 мг даст пиковую концентрацию лекарственного средства в плазме крови 0,4 г/мл. Когда же нагрузочная доза — 250 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней, то в стационарном состоянии пиковая концентрация препарата составляет 0,24 г/мл. Азитромицин также можно вводить внутривенно, создавая плазменные концентрации 3–4 г/мл после 1-часовой инфузии 500 мг. Абсорбция из капсул снижается с пищей. Уникальные фармакокинетические свойства препарата заключаются в обширном перераспределении в тканях и высоких концентрациях лекарства в клетках (включая фагоциты). Это приводит к повышению концентрации препарата в тканях, если сравнивать с одновременными концентрациями в сыворотке крови. Фибробласты ткани выступают в качестве естественного резервуара для лекарства in vivo.
Данные исследований на животных показывают, что азитромицин проникает через плаценту. При очень низких концентрациях в плазме крови это составляет 50% количества белка. Азитромицин подвергается деметилированию в печени до неактивного метаболита, но выделение осуществляется желчевыводящими путями — основной путь. Только 12% препарата выводится из организма без изменений с мочой. Период полураспада (T_½) — 40–68 ч.
Побочные реакции. Анорексия, диспепсия, метеоризм, головокружение, головная боль, сонливость, судороги, артралгия и нарушения вкуса и обоняния; редко — запор, гепатит, печеночная недостаточность, обморок, бессонница, возбуждение, беспокойство, астения, парестезия, гиперактивность, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность, светочувствительность, обесцвечивание губ и языка.
Лекарственное взаимодействие. Не рекомендуется применять Азитромицин в сочетании с антацидами, содержащими алюминий или магний. Соли могут снижать скорость, но не степень его абсорбции;
Азитромицин следует назначать как минимум за 1 ч до или через 2 ч после антацида.
• Концентрации азитромицина в сыворотке крови заметно повышаются, когда он назначается с нелфинавиром.
• Азитромицин в капсулах не следует вводить вместе с пищей, потому что это приводит к снижению доступности самого препарата.
• Азитромицин, возможно, усиливает антикоагулянтный эффект кумаринов.
• Азитромицин, возможно, повышает концентрацию теофиллина в плазме крови (Bakheit A.H., 2014).

Клинический опыт применения азитромицина

Клиническое применение и дозирование (см. инструкция МЗ Украины).
1. инфекции дыхательных путей;
2. инфекции кожи и мягких тканей;
3. хламидийные инфекции;
4. негонококковый уретрит легкой или средней степени;
5. средний отит;
6. брюшной тиф из-за множественных антибактериально-устойчивых организмов;
7. профилактика стрептококковой инфекции группы А;
8. в качестве профилактической терапии бактериального эндокардита у пациентов, подвергающихся стоматологическим процедурам с высоким риском развития эндокардита;
9. коклюш;
10. микобактериальные инфекции.
• Лечение или профилактика микобактерии avium-внутриклеточной инфекции у больных СПИДом, что требует более высоких доз: 600 мг в сутки в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами для лечения или 1200 мг 1 раз в неделю для первичной профилактики.
• Азитромицин назначают при лечении венерических заболеваний, особенно в период беременности, когда тетрациклины противопоказаны. Лечение неосложненного негонококкового уретрита, предположительно вызванного C. trachomatis, заключается в принятии одной дозы (1 г) азитромицина. Эта доза также эффективна при шанкроиде.
• Азитромицин (1 г/нед на протяжении 3 нед) — альтернативный режим для лечения паховой или венозной лимфогранулемы.
• Неосложненные половые хламидийные инфекции и негонококковый уретрит, 1 г в виде разовой дозы.
• Брюшной тиф, 500 мг 1 раз в сутки (общее количество дней приема препарата — 7).

В систематических обзорах содержится масса информации о применении и безопасности Азитромицина в различных терапевтических направлениях.
Приведем информацию по нескольким исследованиям, которые, на наш взгляд, могут представлять интерес.
Было показано, что длительная терапия азитромицином снижает обострения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и назначается в соответствии с последними рекомендациями для пациентов с ХОБЛ, которые подвержены риску рецидивирующего обострения. Однако опасения по поводу неблагоприятных последствий ограничивают его широкое распространение. Врачи, решающие, следует ли использовать длительную терапию азитромицином, должны оценить индивидуальный риск сердечно-сосудистых осложнений у каждого пациента и индивидуальное и популяционное влияние устойчивости к макролидам по сравнению с ожидаемой пользой. В этом обзоре будут обобщены данные об эффективности и безопасности хронического азитромицина для профилактики обострений ХОБЛ (Taylor S.P., 2015).
FDA обновила маркировку упаковки азитромицина, включив в нее риск длительной реполяризации сердца и удлинения интервала Q–T, что повышает вероятность сердечных дизаритмий, особенно у пожилых людей. Обновление было инициировано исследованием, которое выявило повышенный риск смерти у пациентов, принимающих азитромицин, по сравнению с больными, принимающими амоксициллин. Однако сердечно-сосудистые результаты других исследований азитромицина были противоречивыми, поэтому необходимы дополнительные исследования. В то же время специалисты должны признать, что азитромицин играет роль в лечении бактериальных инфекций, и должны назначать антибиотик при необходимости (Саттон С.С., 2017).
Азитромицин широко применяется в качестве препарата первой линии для лечения детей с микоплазменной пневмонией, хотя в педиатрическом отделении у детей часто возникает рвота в результате его перорального приема. Считается, что препараты, которые вводятся ректально, попадают в систему кровообращения без предварительного прохождения через печень. Поэтому в исследование были включены 5 здоровых добровольцев. Все участники дали письменное информированное согласие для участия в исследовании. Случайным образом назначали либо пероральное введение таблетки Азитромицина 500 мг, либо ректальное введение суппозитория этого же препарата 125; 250 или 500 мг. Образцы крови для приготовления сыворотки отбирали до и через 1; 2; 3; 4; 6; 12 и 24 ч после первой ректальной дозы. Концентрации Азитромицина в сыворотке определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с электрохимическим детектированием.
Таким образом, биодоступность суппозитория при ректальном введении составила 20,3% по сравнению с пероральным введением. Предполагается, что площадь поверхности, где поглощается действующее вещество, также влияет на всасывание при ректальном введении. Хотя и необходимо дальнейшее исследование для улучшения абсорбции вещества в прямой кишке и обеспечения безопасности детей, но суппозитории с азитромицином уже могут быть эффективным средством в случаях, когда пероральное введение не допускается (Maeda M. et al., 2016).
Антибактериальная терапия азитромицином широко применяется в современной медицинской практике: препарат эффективен при инфекциях среднего уха, ангине, пневмонии, тифоиде, бронхите и синуситах. Кроме того, он эффективен в отношении некоторых ЗППП ― его включают в схемы терапии негонококкового уретрита, цервицита и хламидиоза (Bakheit A., 2014). Азитромицин успешно применяется для терапии хламидийного цервицита и уретрита, причем однократный его прием по своей эффективности сопоставим с 7-дневным курсом лечения доксициклином (Katanani M.S., 1994).
По данным проспективного исследования, было установлено, что 5-дневный курс азитромицина может считаться вполне достаточным для терапии мигрирующей эритемы при клещевом боррелиозе (Arnez M., 2015).
Интересно, что, по данным 5 клинических исследований, была установлена эффективность азитромицина при сыпном тифе, причем его активность сопоставима с эффективностью других противориккетсиозных препаратов. Азитромицин является эффективной альтернативой доксициклину, который противопоказан, например, беременным или маленьким детям (Lee S.C., 2017).
Азитромицин рекомендуется для лечения обструктивного бронхиолита ― обструктивного повреждения дыхательных путей, связанного с трансплантацией легких или аллогенных стволовых клеток. Данные метаанализа свидетельствуют, что при включении его в схему лечения наблюдается небольшое, но статистически значимое повышение такого показателя, как объем форсированного выдоха в первую секунду. Терапевтический эффект связывают с тем, что под влиянием азитромицина снижается секреция интерлейкина-8 альвеолярными макрофагами, снижается активность металлопротеаз матрикса фибробластов, снижается выживаемость нейтрофилов и общая микробная контаминация легких (Yadav H., 2016). Кроме того, в исследованиях in vitro и на животных установлено, что азитромицин действует подобно ингибитору ядерного фактора κβ и угнетает созревание дендритных клеток, благодаря чему снижается выраженность реакции «трансплантат против хозяина» (Iwamoto S., 2013).
При проведении рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (срок проведения 3 года) было установлено, что применение азитромицина в качестве средства антибиотикопрофилактики способствует уменьшению числа хронических инфекционных заболеваний легких у пациентов с первичным дефицитом антител (Milito C., 2019).
Азитромицин также рекомендуется для профилактики обострений пациентов с фиброзными бронхоэктазами ― его систематический прием способствует улучшению качества жизни у пациентов, у которых без терапии наблюдалось как минимум одно обострение в год (Wong C., 2012).
Доказана (Devasia R., 2009) эффективность азитромицина для лечения и профилактики коклюша ― он рекомендован как альтернативный препарат первой линии. Также установлена высокая эффективность азитромицина в лечении легионеллезной пневмонии ― доказана не только на животных моделях, но и в клинических исследованиях (Plouffe J.F., 2003).
По данным систематического обзора, было установлено, что азитромицин можно назначать недоношенным детям ― антибиотик существенно снижает риск развития у них бронхопульмональной дисплазии (Smith C., 2015). Доказана способность азитромицина препятствовать развитию хронической легочной патологии при внутриутробном инфицировании уреаплазмой (Turner M.A., 2012). Также азитромицин применяется в педиатрической практике для лечения микоплазменной пневмонии (Wang J., 2018). Весьма важным является тот факт, что терапия азитромицином хорошо сочетается с пробиотическими препаратами на основе Saccharomyces boulardii ― при такой комбинации ускоряется излечение от микоплазменной пневмонии и снижается частота кишечного дисбактериоза (Chen Q.F., 2018).
Азитромицин хорошо зарекомендовал себя в дерматологической практике. Для лечения хронического фурункулеза ― рецидивирующих стафилококковых абсцессов волосяных фолликулов ― рекомендуется применять препарат 12-недельным курсом в дозировке 500 мг/нед. Такая схема лечения позволяет достигнуть устойчивой ремиссии через 3 мес у 79,2% пациентов (Amynzadeh A., 2007).
В литературе описан опыт успешного лечения кожного лейшманиоза с применением азитромицина. При этом препарат назначался в режиме 500 мг/сут в течение 10 дней (Minodier P., 2008).
Данные метаанализа свидетельствуют о возможности включения азитромицина в схему тройной терапии при язвенной болезни. Азитромицин после однократного приема аккумулируется в слизистой оболочке желудка, секретируется с желудочным соком и достигает достаточной концентрации для эрадикации Helicobacter pylori (Dong J., 2009).
.

Аналоги Азитромицин 500