Комбиприл-КВ (Combipril-KV)

Амлодипин - 5 мг

Лизиноприл - 10 мг

фармакодинамика. Комбиприл КВ — это комбинированное лекарственное средство с фиксированной дозой, содержащее действующие вещества лизиноприл и амлодипин.
Лизиноприл — ингибитор фермента пептидил дипептидазы. Он ингибирует АПФ, который катализирует превращение ангиотензина I в вазоконстрикторный пептид ангиотензин II. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II, в результате чего снижается вазопрессорная активность и уменьшается секреция альдостерона. Последний фактор может приводить к повышению содержания калия в плазме крови.
Поскольку считается, что в основе механизма, посредством которого лизиноприл снижает АД, лежит прежде всего угнетение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), лизиноприл снижает АД даже у пациентов с АГ с низким уровнем ренина. АПФ идентичен кининазе II, ферменту, который разрушает брадикинин. Играют ли повышенные концентрации брадикинина, мощного вазодилататорного пептида, роль в терапевтических эффектах лизиноприла, еще не выяснено.
Амлодипин — это дигидропиридиновый ингибитор поступления ионов кальция (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция), блокирующий их поступление через мембраны в мышечные клетки миокарда и сосудов.
Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов.
Применение амлодипина 1 раз в сутки ежедневно приводит к клинически значимому снижению АД у пациентов с АГ как в вертикальном, так и в горизонтальном положении в течение 24 ч. Вследствие медленного начала действия быстрый гипотензивный эффект не наступает.
Амлодипин не проявляет какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и его можно применять при лечении больных БА, сахарным диабетом и подагрой.
Фармакокинетика. Лизиноприл — ингибитор АПФ для перорального применения, не содержащий сульфгидрильной группы.
Всасывание. После приема внутрь концентрация препарата в плазме крови достигает максимума через 7 ч, хотя у пациентов с острым инфарктом миокарда отмечена тенденция к небольшой задержке достижения C_max в плазме крови. На основании данных о выведении с мочой средняя степень всасывания лизиноприла составляет примерно 25%, вариабельность у разных пациентов колеблется в пределах 6–60% в исследованном диапазоне доз (5–80 мг). У пациентов с сердечной недостаточностью абсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно до 16%. Всасывание лизиноприла не зависит от приема пищи.
Распределение и связывание с белками крови. Лизиноприл не связывается с белками плазмы крови, за исключением циркулирующего АПФ. Известно, что лизиноприл практически не проникает через ГЭБ.
Выведение. Лизиноприл не метаболизируется в организме и выводится в неизмененном виде с мочой. При многократном применении эффективный T_½ лизиноприла составляет 12,6 ч. Почечный клиренс лизиноприла у здоровых добровольцев составляет примерно 50 мл/мин. Снижение концентрации в плазме крови имеет длительный терминальный T_½, что не способствует накоплению препарата в организме. Вероятно, этот терминальный T_½ представляет насыщенное связывание с АПФ и не имеет дозозависимого характера.
Фармакокинетические свойства в специальных группах пациентов. Печеночная недостаточность. Нарушение функции печени у пациентов с циррозом печени привело к снижению всасывания лизиноприла (примерно на 30% в соответствии с данными о выведении с мочой), однако влияние препарата увеличивается (примерно на 50%) по сравнению со здоровыми добровольцами из-за снижения клиренса.
Почечная недостаточность. Нарушение функции почек снижает выведение лизиноприла, выделяемого почками, но это снижение становится клинически значимым только при скорости клубочковой фильтрации <30 мл/мин. При легкой и умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается только на 13%, тогда как при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 5–30 мл/мин) наблюдается увеличение среднего значения AUC в 4,5 раза. Лизиноприл выводится из организма при гемодиализе. После 4 ч гемодиализа концентрация лизиноприла в плазме крови снижается в среднем на 60%, а диализный клиренс составляет 40–55 мл/мин.
Сердечная недостаточность. У пациентов с сердечной недостаточностью отмечается более высокая концентрация лизиноприла в плазме крови по сравнению со здоровыми добровольцами (увеличение AUC в среднем на 125%), но на основании данных о выведении с мочой всасывание лизиноприла у них снижается примерно на 16% по сравнению со здоровыми лицами.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста наблюдается более высокая концентрация лизиноприла в крови и более высокие значения AUC (выше примерно на 60%) по сравнению с возрастными показателями молодых пациентов.
Амлодипин. Всасывание. После применения терапевтических доз амлодипин хорошо всасывается, достигая C_max в плазме крови через 6–12 ч после применения. Абсолютная биодоступность составляет, по оценкам, 64–80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение и связывание с белками. Объем распределения составляет около 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что примерно 97,5% амлодипина связывается с белками плазмы крови.
Биотрансформация и выведение. Терминальный T_½ из плазмы крови составляет примерно 35–50 ч и соответствует применению препарата 1 раз в сутки. Амлодипин интенсивно метаболизируется в печени до неактивного метаболита, и только 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой.
Фармакокинетические свойства у особых групп пациентов. Применение у пациентов с печеночной недостаточностью. Клинические данные о применении амлодипина у пациентов с печеночной недостаточностью очень ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению T_½ и AUC примерно на 40–60%.
Пациенты пожилого возраста. Время достижения C_max препарата в плазме крови у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов практически одинаковое. У пациентов пожилого возраста отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и T_½.
Увеличение AUC и T_½ у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовали ожиданиям для данной возрастной группы.

эссенциальная АГ у взрослых. Для заместительной терапии у пациентов с адекватным контролем АД на фоне одновременного приема лизиноприла и амлодипина в указанных дозах.

рекомендуемая доза — 1 таблетка в сутки. Максимальная суточная доза — 1 таблетка.
В связи с тем, что пища не влияет на всасывание действующих веществ, лекарственное средство можно применять независимо от приема пищи.
Как правило, комбинированный препарат с фиксированной дозой не следует применять для начальной терапии.
Лекарственное средство Комбиприл-КВ, таблетки 10 мг/5 мг, показан только тем пациентам, для которых титрованные оптимальные поддерживающие дозы лизиноприла и амлодипина составляют 10 и 5 мг соответственно. Если необходимо корректировать дозу, можно рассмотреть титрование дозы отдельных компонентов лекарственного средства.
Пациенты с почечной недостаточностью. Для определения оптимальной начальной и поддерживающей дозы у пациентов с почечной недостаточностью титрование доз следует провести в индивидуальном порядке, используя отдельные компоненты препарата — лизиноприл и амлодипин.
В ходе терапии лекарственным средством Комбиприл-КВ следует проводить постоянный контроль функции почек, а также содержания калия и натрия в плазме крови. В случае нарушения функции почек применение лекарственного средства Комбиприл-КВ следует прекратить и заменить терапией отдельными составляющими с соответствующими изменениями доз. Амлодипин не выводится при диализе.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Четкие рекомендации по режиму дозирования для пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени не установлены, поэтому Комбиприл-КВ следует назначать в минимальной рекомендованной дозе. Чтобы определить оптимальную стартовую и поддерживающую дозу для пациентов с печеночной недостаточностью, режим дозирования необходимо определить в индивидуальном порядке, применяя отдельно лизиноприл и амлодипин.
Фармакокинетические исследования амлодипина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводились. Дозировку амлодипина для пациентов с выраженной печеночной недостаточностью следует начинать с минимальной и медленно титровать до оптимальной дозы.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Пациентам пожилого возраста лекарственное средство следует назначать с осторожностью.
Изменения профиля эффективности и безопасности амлодипина или лизиноприла в зависимости от возраста не отмечалось. Для подбора оптимальной поддерживающей дозы у пациентов пожилого возраста титрование доз следует провести в индивидуальном порядке, используя свободную комбинацию лизиноприла и амлодипина.

связанные с лизиноприлом:

• повышенная чувствительность к лизиноприлу или другим ингибиторам АПФ;
• наличие в анамнезе ангионевротического отека после применения ингибитора АПФ, наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• первичный гиперальдостеронизм;
• стеноз почечной артерии (билатеральный или односторонний);
• применение у пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных мембран (например AN 69);
• уровень креатинина в плазме крови >220 мкмоль/л;
• одновременное применение лекарственного средства Комбиприл-КВ с продуктами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м²);
• беременные или женщины, планирующие беременность; период кормления грудью.

Связанные с амлодипином:

• повышенная чувствительность к амлодипину или другим производным дигидропиридина;
• тяжелая артериальная гипотензия;
• выраженный стеноз аорты или митрального клапана или гипертрофическая кардиомиопатия с нарушениями гемодинамики;
• шок (в том числе кардиогенный шок);
• гемодинамическая сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда (в течение первых 28 дней);
• острый инфаркт миокарда;
• нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала);
• повышенная чувствительность к любому вспомогательному веществу препарата.

обычно преходящие и маловыражены, поэтому прерывать курс терапии приходится редко.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: угнетение функции костного мозга, агранулоцитоз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия.
Со стороны иммунной системы: аутоиммунные расстройства, аллергические реакции.
Со стороны эндокринной системы: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.
Со стороны обмена веществ: гипогликемия, гипергликемия.
Со стороны психики: изменения настроения (включая беспокойство), нарушение сна, бессонница, депрессия, спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: головная боль (особенно в начале лечения), головокружение, сонливость, вертиго, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, синкопе, тремор, дезориентация, нарушение равновесия, гипестезия, мышечная гипертония, периферическая нейропатия.
Со стороны органа зрения: нарушение зрения (включая диплопию).
Со стороны органа слуха и равновесия: звон в ушах.
Со стороны сердца: инфаркт миокарда, возможно вторичный, вследствие чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов группы повышенного риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); тахикардия, учащенное сердцебиение, аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий).
Со стороны сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, приливы, инсульт, возможно вторичный, вследствие чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов группы повышенного риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); синдром Рейно, артериальная гипотензия, васкулит.
Со стороны дыхательной системы: кашель, бронхит, бронхоспазм, одышка, инфекции верхних дыхательных путей, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония, ринит, синусит.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боль в животе, диспепсия, изменение ритма дефекации (включая диарею и запор), сухость во рту, панкреатит, интестинальный ангионевротический отек, гастрит, гипертрофический гингивит.
Со стороны гепатобилиарной системы: печеночная недостаточность, гепатит, холестатическая желтуха (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, зуд, алопеция, экзантема, пурпура, изменение цвета кожи, повышенное потоотделение, псориаз, крапивница, гиперчувствительность/ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовых связок и/или гортани (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, пузырчатка, лимфоцитома кожи (синдром может включать один или несколько следующих симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, повышение титра антинуклеарных антител, повышение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз, сыпь, светочувствительность или другие дерматологические проявления), эксфолиативный дерматит, отек Квинке, фоточувствительность.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: отек голеней, артралгия, миалгия, судороги мышц, боль в спине.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, расстройства мочеиспускания, никтурия, повышение частоты мочеиспускания, уремия, олигурия/анурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: импотенция, гинекомастия.
Общие расстройства: периферические отеки, повышенная утомляемость, астения, боль в грудной клетке, недомогание, ощущение жара.
Лабораторные показатели: повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, гиперкалиемия, повышение уровня печеночных ферментов, уменьшение массы тела, увеличение массы тела, снижение уровня гемоглобина и гематокрита, повышение уровня билирубина в плазме крови, гипонатриемия, повышение активности печеночных ферментов (чаще всего соответствует холестазу).
При применении амлодипина также сообщалось об исключительных случаях развития экстрапирамидного синдрома.

связанные с лизиноприлом
Симптоматическая артериальная гипотензия. Существенное снижение АД может возникать у пациентов с уменьшением ОЦК вследствие применения диуретиков, соблюдения строгой бессолевой диеты, диализа, диареи, рвоты, а также у пациентов с выраженной ренинзависимой АГ.
У пациентов с сердечной недостаточностью, сопровождающейся почечной недостаточностью или без нее, зарегистрированы случаи возникновения симптоматической гипотензии. Подобные случаи наиболее вероятны у пациентов с тяжелой степенью сердечной недостаточности в результате применения высоких доз петлевых диуретиков, гипонатриемии или функциональной почечной недостаточности. У пациентов с повышенным риском симптоматической артериальной гипотензии следует контролировать параметры гипотензивного эффекта после применения начальной дозы. Эти рекомендации касаются пациентов с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.
В случае развития артериальной гипотензии пациенту следует придать положение лежа на спине с приподнятыми нижними конечностями и восполнить потерю жидкости (в/в вливание физиологического р-ра) при необходимости. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием к применению препарата, и дальнейшее дозирование обычно не вызывает проблем после повышения АД в результате увеличения ОЦК.
У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью с нормальным или сниженным АД лизиноприл может вызвать дополнительное снижение системного АД. Это известный эффект, который обычно не является причиной для прекращения терапии. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, может потребоваться снижение дозы или отмена применения лизиноприла.
Артериальная гипотензия при остром инфаркте миокарда. Лечение лизиноприлом не следует начинать у пациентов с острым инфарктом миокарда, подверженных риску дальнейшего серьезного ухудшения гемодинамики после лечения вазодилататорами. Это пациенты с систолическим АД 100 мм рт. ст. или ниже либо с кардиогенным шоком.
В течение первых 3 дней после инфаркта миокарда дозу следует снизить, если систолическое АД составляет 120 мм рт. ст. или ниже. Поддерживающие дозы следует снизить до 5 мг или временно до 2,5 мг, если систолическое АД составляет 100 мм рт. ст. или ниже. В случае сохранения артериальной гипотензии (систолическое АД <90 мм рт. ст. сохраняется >1 ч) лизиноприл следует отменить.
Стеноз аорты, гипертрофическая кардиомиопатия, стеноз митрального клапана. Как и все сосудорасширяющие средства, лизиноприл следует применять с особой осторожностью у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка и стенозом митрального клапана, такими как аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия легкой и умеренной степени.
Нарушение функции почек. При нарушении функции почек (клиренс креатинина <80 мл/мин) начальную дозу лизиноприла необходимо корректировать в зависимости от клиренса креатинина пациента, а затем — в зависимости от реакции пациента на лечение. У таких пациентов необходимо вести наблюдение за содержанием калия и креатинина в плазме крови.
У пациентов с сердечной недостаточностью артериальная гипотензия после начала лечения ингибиторами АПФ может привести к еще большему нарушению функции почек. У таких пациентов возможно развитие ОПН, как правило, обратимой.
У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом артерии единственной почки, получавших ингибиторы АПФ, возможно повышение концентрации мочевины в крови и креатинина в плазме крови, как правило, обратимое после отмены препарата, поэтому применение лизиноприла противопоказано для таких пациентов (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). При наличии у пациента также реноваскулярной гипертензии существует повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности.
Лечение таким пациентам необходимо начинать с низких доз при тщательном медицинском наблюдении и осторожно титровать дозу. Поскольку лечение диуретиками может приводить к развитию указанных выше состояний, их применение следует прекратить, при этом функции почек следует контролировать в течение первых недель терапии лизиноприлом.
У некоторых пациентов с АГ без выраженных проявлений реноваскулярных заболеваний отмечалось повышение в крови концентрации мочевины и креатинина в плазме крови, в большинстве случаев — минимальное или транзиторное, более выраженное при одновременном применении лизиноприла и диуретика и более характерное для пациентов с предыдущим поражением почек. При подобном состоянии может потребоваться снижение дозы и/или отмена диуретика и/или лизиноприла.
При остром инфаркте миокарда не следует начинать лечение лизиноприлом больных с выраженным нарушением функций почек (уровень креатинина в плазме крови >177 мкмоль/л и/или протеинурия >500 мг/сут). Если на фоне лечения лизиноприлом развивается нарушение функции почек (концентрация креатинина в плазме крови превышает 265 мкмоль/л или вдвое превышает значение до начала лечения), применение лизиноприла необходимо отменить.
Повышенная чувствительность, ангионевротический отек. Возникновение ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых связок и/или гортани отмечалось у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, в том числе лизиноприл. В таких случаях следует немедленно прекратить применение лекарственного средства Комбиприл-КВ. Пациенту необходимо находиться под наблюдением врача до полного и устойчивого исчезновения симптомов. Даже в случаях отека языка, не сопровождающегося дыхательной недостаточностью, пациентам может потребоваться длительное наблюдение, поскольку лечение антигистаминными препаратами и кортикостероидами может быть недостаточным.
Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани или языка, может угрожать жизни и привести к летальному исходу. В таких случаях следует начать мероприятия неотложной помощи. Надлежащие меры включают применение эпинефрина, а затем глюкокортикоидов и антигистаминных препаратов, одновременно необходимо контролировать жизненно важные функции организма.
Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у лиц других рас.
Пациенты, имеющие в анамнезе ангионевротический отек, не связанный с применением ингибиторов АПФ, могут подвергаться повышенному риску ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ.
Анафилактоидные реакции у пациентов при проведении гемодиализа. Отмечали возникновение анафилактоидных реакций у пациентов при проведении гемодиализа с использованием высокопрочных диализных мембран с высокой проницаемостью (например AN 69), применявших ингибитор АПФ. Для таких пациентов следует применять фильтр другого типа или назначать антигипертензивный препарат другой группы. Применение лизиноприла противопоказано этой категории пациентов (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП. Редко у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время прохождения афереза ЛПНП с декстран сульфатом, развивались анафилактоидные реакции, угрожающие жизни. Возникновения подобных реакций можно избежать, если воздерживаться от терапии ингибиторами АПФ перед каждым сеансом афереза.
Десенсибилизация ядом перепончатокрылых насекомых (пчелы, осы). Иногда у пациентов, получавших ингибиторы АПФ во время десенсибилизации ядом перепончатокрылых, развивались анафилактоидные реакции. Возникновения подобных реакций, угрожающих жизни, можно избежать, если временно прекратить терапию ингибиторами АПФ.
Печеночная недостаточность. Очень редко применение ингибиторов АПФ сопровождалось синдромом, начинающимся с холестатической желтухи или гепатита и приводящим к мгновенному некрозу печени и иногда к летальному исходу. Механизм этого синдрома не установили. Пациентам, принимающим Комбиприл-КВ, у которых развивается желтуха или отмечается повышение печеночных ферментов, необходимо прекратить применение лекарственного средства и обратиться за медицинской помощью.
Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, отмечалось возникновение нейтропении, агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и без других осложняющих факторов нейтропения развивается редко. Нейтропения и агранулоцитоз обратимы после прекращения приема ингибиторов АПФ.
Лекарственное средство Комбиприл-КВ необходимо применять с осторожностью у пациентов с коллагенозом сосудов, получающих иммуносупрессивную терапию, лечение аллопуринолом или прокаинамидом или при наличии комбинации этих осложняющих факторов, особенно если функция почек изначально нарушена. У некоторых из этих пациентов развивались серьезные инфекции, иногда нечувствительные к интенсивной терапии антибиотиками. Если такие пациенты применяют лекарственное средство Комбиприл-КВ, рекомендуется периодический контроль количества лейкоцитов, а пациентов следует проинструктировать о необходимости сообщать о любых признаках инфекции.
Двойная блокада РААС. На основании имеющихся данных сочетанное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА II) или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая ОПН). По этой причине двойная блокада РААС путем одновременного применения АПФ, БРА II или алискирена не рекомендуется.
Если двойная блокада РААС абсолютно показана, необходимо тщательное наблюдение специалиста и обязательный мониторинг функции почек, водно-электролитного баланса, АД.
АПФ и БРА II не следует одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.
Раса. Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у лиц других рас. Как и в случае с другими ингибиторами АПФ, у пациентов негроидной расы лизиноприл может быть менее эффективен в отношении снижения АД, чем у пациентов другой расовой принадлежности, что, вероятно, обусловлено более высокой частотой состояний с низким уровнем ренина у пациентов негроидной расы с АГ.
Кашель. При применении ингибиторов АПФ отмечалось возникновение кашля. Характерно, что кашель непродуктивный, устойчивый и исчезает после прекращения лечения ингибиторами АПФ.
Вызванный ингибиторами АПФ кашель нужно рассматривать при дифференциальной диагностике кашля.
Хирургическое вмешательство, анестезия. При больших операциях или применении средств для наркоза, вызывающих артериальную гипотензию, лизиноприл тормозит компенсаторное высвобождение ангиотензина II. Артериальную гипотензию, отмечаемую в этом случае, в соответствии с описанным механизмом можно устранить введением 0,9% р-ра натрия хлорида.
Гиперкалиемия. У некоторых пациентов при лечении ингибиторами АПФ отмечалось повышенное содержание калия в плазме крови. Риск развития гиперкалиемии повышен у пациентов с почечной недостаточностью, острой сердечной недостаточностью, при дегидратации, метаболическом ацидозе, у пациентов, применяющих одновременно калийсберегающие диуретики, препараты калия или заменители соли с содержанием калия, или у пациентов, принимающих другие препараты, повышающие содержание калия в плазме крови (например гепарин). Если есть показания к одновременному применению препарата Комбиприл-КВ с вышеуказанными средствами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в плазме крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Первичный гиперальдостеронизм. Для пациентов с первичным альдостеронизмом ингибиторы АПФ неэффективны, поэтому применение лизиноприла не рекомендуется.
Протеинурия. Зафиксированы единичные случаи развития протеинурии у пациентов, особенно со сниженной функцией почек или после приема высоких доз лизиноприла. В случае клинически значимой протеинурии (>1 г/сут) лекарственное средство следует применять только после оценки терапевтической пользы и потенциального риска и при постоянном контроле клинических и биохимических показателей.
Пациенты с сахарным диабетом. У пациентов с сахарным диабетом, принимающих гипогликемические препараты или инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ следует осуществлять тщательный контроль гликемии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Препараты лития. Как правило, не рекомендуется комбинация препаратов лития и лизиноприла (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Беременность и лактация. Комбиприл-КВ противопоказан в период беременности. Применение лекарственного средства не следует начинать в период беременности или женщинам, планирующим беременность. При установлении беременности лечение лекарственным средством Комбиприл-КВ необходимо немедленно прекратить и перевести пациентку на другое гипотензивное средство, разрешенное к применению в период беременности.
Применение лекарственного средства Комбиприл-КВ в период кормления грудью противопоказано.
Связанные с амлодипином
Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертензивном кризе не установлены.
Пациенты с сердечной недостаточностью. У пациентов с сердечной недостаточностью амлодипин следует применять с осторожностью.
Блокаторы кальциевых каналов, в том числе амлодипин, следует с осторожностью назначать пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летальности в будущем.
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью. У пациентов с печеночной недостаточностью отмечается удлинение T_½ амлодипина и повышение значения AUC, однако соответствующие рекомендации по дозированию не разработаны. Поэтому применение амлодипина следует начинать с минимальной дозы в диапазоне дозирования, а начинать лечение и повышать дозу следует с осторожностью.
Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью может понадобиться медленное титрование дозы и тщательное наблюдение за пациентами.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста повышать дозу необходимо с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Применение при почечной недостаточности. Таким пациентам амлодипин можно назначать в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью почечной недостаточности. Амлодипин не выводится с помощью диализа.
Сообщалось об обратимых биохимических изменениях головки сперматозоида у некоторых пациентов при применении блокаторов кальциевых каналов. Клинической информации относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность недостаточно.
Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Комбиприл-КВ противопоказан в период беременности. Применение лекарственного средства не следует начинать в период беременности или женщинам, планирующим беременность. При установлении беременности лечение лекарственным средством Комбиприл-КВ необходимо немедленно прекратить и перевести пациентку на другое гипотензивное средство, разрешенное к применению в период беременности.
Кормление грудью. Применение лекарственного средства Комбиприл-КВ в период кормления грудью противопоказано.
Дети. Лекарственное средство противопоказано этой группе пациентов. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Комбиприл-КВ у детей не установлены.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Лекарственное средство может влиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами с повышенным риском травматизма (особенно в начале применения), поэтому индивидуально следует определить, при какой дозе лекарственного средства можно управлять автомобилем или выполнять работу, связанную с риском повышенного травматизма.
Связанная с лизиноприлом. Риск развития головокружения или усталости.
Связанная с амлодипином. Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. У пациентов, испытывающих головокружение, головную боль, усталость или тошноту, может нарушаться способность к реагированию. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

взаимодействия, связанные с лизиноприлом
Двойная блокада РААС. Известно, что двойная блокада РААС путем сочетанного применения АПФ, БРА II или алискирена ассоциируется с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушениями функции почек (включая ОПН) по сравнению с монотерапией.
Диуретики. При применении лизиноприла с диуретиками антигипертензивный эффект усиливается и наблюдается резкое снижение АД. Возможность симптоматической гипотензии при применении лизиноприла можно снизить путем отмены диуретика до начала лечения лизиноприлом.
Вещества, повышающие уровень калия: калийсберегающие диуретики (например спиронолактон, амилорид, триамтерен), добавки калия или заменители, содержащие соли калия. Применение таких препаратов может привести к гиперкалиемии в сочетании с ингибиторами АПФ, особенно у больных с печеночной недостаточностью. Если необходимо применять сопутствующие вышеуказанные средства с лизиноприлом, рекомендуется проводить регулярный контроль уровня калия в плазме крови и функциональных показателей почек.
Препараты лития. При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ отмечались обратимое повышение концентрации лития в плазме крови и токсичность.
Одновременное применение препаратов лития и тиазидных диуретиков может повысить риск развития литиевой токсичности и усиливать уже повышенную литиевую токсичность на фоне применения ингибиторов АПФ. Одновременное применение лизиноприла и препаратов лития не рекомендуется, но в случае доказанной необходимости применения данной комбинации необходимо контролировать содержание лития в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
НПВП. При долгосрочном применении НПВП, в том числе ацетилсалициловой кислоты (>3 г/сут), может снижаться антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.
НПВП и ингибиторы АПФ приводят к аддитивному эффекту повышения уровня калия в плазме крови, и это может вызвать ухудшение функции почек. Этот эффект обратим. Редко может возникнуть ОПН, особенно у больных с нарушениями функции почек, у пациентов пожилого возраста или при обезвоживании.
Золото. Нитритоидные реакции (симптомы вазодилатации, включая гиперемию, тошноту, головокружение, артериальную гипотензию, которая может быть тяжелой) могут возникать чаще при одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов инъекционного золота, например натрия ауротиомалата.
Другие антигипертензивные средства. Одновременное применение этих препаратов может усилить гипотензивное действие лизиноприла. Одновременное применение с нитроглицерином или другими вазодилататорами может еще больше снизить АД.
Трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства, средства для наркоза, анестезии, наркотические средства при одновременном применении с ингибиторами АПФ усиливают гипотензивный эффект (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Симпатомиметики могут снизить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.
Противодиабетические средства. Эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических средств (инсулины, пероральные гипогликемизирующие средства) может привести к усилению гипогликемизирующего эффекта с риском развития гипогликемии. Этот эффект обычно возникает в течение первых недель комбинированного лечения, а также у больных с почечной недостаточностью.
Ацетилсалициловая кислота, тромболитики, блокаторы β-адренорецепторов, нитраты. Лизиноприл можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой в кардиологических дозах, тромболитиками, блокаторами β-адренорецепторов и/или нитритами.
Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики или иммунодепрессанты (системные кортикостероиды) могут привести к повышению риска появления лейкопении при применении с ингибиторами АПФ.
Антациды снижают биодоступность при одновременном применении с ингибиторами АПФ.
Этанол усиливает гипотензивный эффект.
Взаимодействия, связанные с амлодипином
Ингибиторы CYP 3A4. Одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP 3A4 (ингибиторами протеазы, азольными фунгицидами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному усилению влияния амлодипина. Клинические проявления этих вариаций фармакокинетики могут быть более выражены у пациентов пожилого возраста. Таким образом, показан клинический контроль с возможной коррекцией дозы амлодипина.
Индукторы CYP 3A4. Нет информации о влиянии индукторов CYP 3A4 на амлодипин. Одновременное введение с индукторами CYP 3A4 (например рифампицином, препаратами, содержащими зверобой — Hypericum perforatum) может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Одновременное применение амлодипина вместе с индукторами CYP 3A4 следует проводить с осторожностью.
Применение амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов это может привести к увеличению биодоступности амлодипина, в результате чего повышается его гипотензивный эффект.
Дантролен (инфузия). В ходе исследований на животных после применения верапамила и в/в введения дантролена отмечались фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистая недостаточность с сопутствующей гиперкалиемией и последующим летальным исходом. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, склонным к злокачественной гипертермии, а также для лечения злокачественной гипертермии.
Влияние амлодипина на другие лекарственные средства. Гипотензивный эффект амлодипина усиливает соответствующий эффект других лекарственных средств с антигипертензивными свойствами.
Амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.
Симвастатин. Одновременное применение повторных доз 10 мг амлодипина и 80 мг симвастатина приводило к повышению концентрации симвастатина на 77% по сравнению с соответствующей концентрацией при монотерапии симвастатином. Дозу симвастатина для пациентов, применяющих амлодипин, следует ограничить 20 мг/сут.
Такролимус. Существует риск повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такого взаимодействия полностью не установлен. Чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении амлодипина, необходим регулярный мониторинг уровня такролимуса в крови и в случае необходимости коррекция дозы.
Циклоспорин. Исследований взаимодействий циклоспорина и амлодипина при применении у здоровых добровольцев или в других группах не проводили, за исключением применения у пациентов с трансплантированной почкой, у которых наблюдалось изменчивое повышение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем на 0–40%). Для пациентов с трансплантированной почкой, применяющих амлодипин, следует рассмотреть возможность мониторинга концентраций циклоспорина и, в случае необходимости, снизить дозу циклоспорина.

симптомы. Передозировка лекарственного средства Комбиприл-КВ может привести к чрезмерной периферической вазодилатации с выраженной артериальной гипотензией, острой сосудистой недостаточности, электролитному дисбалансу, почечной недостаточности, гипервентиляции, тахикардии, брадикардии, головокружению, тревожности и кашлю.
Лечение. Рекомендуется проведение симптоматического лечения (придать пациенту положение лежа на спине с приподнятыми нижними конечностями, проводить наблюдение и при необходимости поддерживать сердечную и дыхательную функции, АД, ОЦК и электролитный баланс, а также концентрацию креатинина в плазме крови). В случае значительной артериальной гипотензии необходимо приподнять нижние конечности выше уровня головы пациента, который находится в положении лежа. Если введение жидкости не дало достаточного результата, может потребоваться поддерживающая терапия в виде введения периферических вазопрессоров, при отсутствии противопоказаний к их применению.
Возможна терапия ангиотензином II, если препарат доступен. В/в введение глюконата кальция может оказать положительное влияние на обратимое развитие эффектов, вызванных блокадой кальциевых каналов.
Поскольку амлодипин всасывается медленно, в некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка (или искусственно вызванная рвота) и введение сорбентов и натрия сульфата. Поскольку амлодипин хорошо связывается с белками, диализ неэффективен.
Лизиноприл можно удалить из системного кровотока путем проведения гемодиализа.
Использование высокопроточных полиакрилонитриловых мембран во время диализа не рекомендуется.

при температуре не выше 25 °С.