Тигацил порошок для приготовления раствора для инфузий 50 мг флакон, №10 Лекарственный препарат

Тайгециклин - 50 мг

фармакодинамика
Механизм действия
Тайгециклин — антибиотик глицилциклинового ряда, который ингибирует трансляцию белка в бактериях путем присоединения к рибосомной субъединице 30S и блокирования входа молекул аминоацил-тРНК в сайт А рибосомы, который препятствует включению аминокислотных остатков в наращиваемые пептидные цепи.
Считают, что тигециклину присуще бактериостатическое действие. При исследовании влияния тигециклина на Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli в концентрации, которая в 4 раза выше минимальной угнетающей концентрации, выявлено уменьшение количества бактериальных колоний на 2 log.
Механизм резистентности
Тигециклин способен преодолевать два основных механизма резистентности бактерий к тетрациклину: рибосомальная защита и активное выведение. Для возбудителей семейства Enterobacteriaceae существует перекрестная резистентность между тигециклином и миноциклинрезистентными изолятами, обусловленная эфлюксным механизмом резистентности ко многим препаратам. Между тайгециклином и большинством классов антибиотиков нет перекрестной резистентности, в основе которой лежит модификация мишени действия. Тайгециклин чувствителен к хромосомнокодированным эффлюксным механизмам резистентности представителей семейства Proteeaе и Pseudomonas aeruginosa. Возбудители семейства Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. и Morganella spp.) вообще менее чувствительны к тайгециклину, чем другие представители Enterobacteriaceae. Сниженную чувствительность в обеих группах связывают с суперэкспрессией неспецифического эффлюксного насоса AcrAB. Сниженная чувствительность Acinetobacter baumanii связана с суперэкспрессией эффлюксного насоса AdeABC.
Предельные точки
Европейским комитетом проверки антимикробной чувствительности (EUCAST) установлены такие границы МПК:

• для Staphylococcus spp. — S ≤0,5 мг/л и R >0,5 мг/л;
• для видов Streptococcus spp., кроме S. pneumoniae, — S ≤0,25 мг/л, R >0,5 мг/л;
• для Enterobacter spp. — S ≤0,25 мг/л, R >0,5 мг/л;
• для представителей Enterobacteriaceae — S ≤1* мг/л, R >2 мг/л.

*Активность тайгециклина in vitro снижена относительно Proteus, Providencia и Morganella spp.
Установлена клиническая эффективность применения препарата против анаэробных бактерий при полимикробных интраабдоминальных инфекциях, но корреляции между значениями минимальной ингибирующей концентрации, данными относительно фармакокинетики/фармакодинамики и клиническими результатами нет. Итак, сведения о границах чувствительности не предоставлены. Следует отметить широкий диапазон минимальной ингибирующей концентрации для организмов рода Bacteroides и Clostridium, который может включать значения, превышающие 2 мг/л.
Существует ограниченное количество данных относительно клинической эффективности тайгециклина против энтерококков. Однако клинические исследования показали, что полимикробные интраабдоминальные инфекции подвергаются лечению тайгециклином.
Чувствительность. Частота приобретенной резистентности может меняться в зависимости от места и периода отбора исследуемых микроорганизмов; также желательно иметь локальные данные относительно резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. По необходимости, когда местная приобретенная резистентность достигла такого уровня, что польза от применения препарата, по крайней мере при некоторых типах инфекций, становится сомнительной, следует обратиться за помощью к эксперту.

^*Отмечены виды, относительно которых была показана удовлетворительная активность во время клинических исследований.
^†См. информацию относительно границы чувствительности.
Электрофизиология сердца. В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования и сравнения с активным контрольным препаратом в четырех группах с участием 46 здоровых участников не выявлено ни одного значительного эффекта в/в применения 50 или 200 мг тигециклина на Q–T-интервал.
Дети. В ходе открытого фармакокинетического исследования многократных нарастающих доз у 39 детей в возрасте 8–11 лет с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей или с осложненными инфекциями брюшной полости применяли тигециклин (0,75; 1,0 или 1,25 мг/кг массы тела). Все пациенты получали препарат в/в 3–14 дней подряд с дополнительной возможностью перехода на пероральные антибиотики на или после 4-го дня. Клиническое выздоровление достигалось между 10-м и 21-м днем после применения последней дозы. Сводные результаты относительно клинических ответов в модифицированной популяции пациентов, начавших лечение, представлены в таблице ниже.

Вышеуказанные данные по эффективности следует принимать во внимание с осторожностью, поскольку в этом исследовании было разрешено сочетанное применение лекарственных препаратов, а также из-за небольшого количества участников исследования.
Фармакокинетика
Абсорбция. Биодоступность тигециклина составляет 100%, поскольку его применяют в/в.
Распределение
Связывание тигециклина с белками плазмы крови in vitro составляет около 71–89% при концентрациях, применяемых в ходе клинических исследований (0,1–1,0 мкг/мл). Фармакокинетические исследования на животных и при участии людей показали, что тигециклин быстро распределяется в тканях.
При применении одной или нескольких доз ¹⁴С-тигециклина у крыс меченые атомы хорошо распределялись в большинстве тканей, а самое большое количество выявлено в костном мозгу, слюнных железах, щитовидной железе, селезенке и почках. У людей объем распределения в равновесном состоянии в среднем составляет 500–700 л (7–9 л/кг массы тела), что указывает на активное распределение тигециклина вне плазмы крови и накопление его в тканях.
Нет данных относительно способности тигециклина проникать через ГЭБ у людей.
В клинико-фармакологических исследованиях с применением терапевтической дозы (начальная доза составляла 100 мг, в дальнейшем — по 50 мг каждые 12 ч) установлено, что C_max тигециклина в плазме крови в равновесном состоянии составляет 866±233 нг/мл при инфузии препарата на протяжении 30 мин и 634±97 нг/мл — при инфузии на протяжении 60 мин. Значение AUC_0–12h в равновесном состоянии составляет 2349±850 нг·ч/мл.
Метаболизм
Рассчитано, что в среднем перед выведением из организма метаболизируется <20% тигециклина. После введения ¹⁴С-тигециклина у здоровых добровольцев мужского пола в моче и кале был выявлен неизмененный тигециклин в виде введенного меченого материала, но также выявлены глюкуронид, N-ацетиловый метаболит и эпимер тигециклина.
Исследование на микросомах печени человека in vitro показывает, что тигециклин не ингибирует метаболизм, опосредованный любой из шести изоформ цитохрома Р450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2С19, 2D6 и 3A4, путем конкурентной ингибиции. Кроме того, тигециклин не проявляет зависимость от никотинамидадениндинуклеотидфосфата при угнетении CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6 и CYP 3A, что дает возможность предположить отсутствие обоснованного механизма угнетения CYP-энзимов.
Элиминация
Определение общего количества меченых атомов в кале и моче после применения ¹⁴С-тигециклина показывает, что 59% введенной дозы выводится с калом и желчью, а 33% — с мочой. Основной путь выведения тигециклина — это экскреция неизмененного соединения с желчью. Вспомогательные пути — образование глюкуронида и выделение в неизмененном виде почками. Общий клиренс тигециклина при в/в применении составляет 24 л/ч, а почечный клиренс — около 13% общего. Тигециклину присуща полиэкспоненциальная элиминация из плазмы крови; при применении нескольких доз средний конечный T_½ составляет 42 ч, хотя существует значительная индивидуальная вариабельность.
Результаты in vitro исследований с использованием клеток Caco-2 свидетельствуют о том, что тигециклин не ингибирует поток дигоксина, что подтверждает отсутствие способности ингибиторовать Р-гликопротеин (Р-gp). Результаты, полученные in vitro, согласуются с информацией об отсутствии влияния тигециклина на клиренс дигоксина, полученной в рамках вышеописанного исследования взаимодействия лекарственных средств in vivo.
На основании результатов in vitro исследования с использованием клеточной линии, которая характеризуется избыточной экспрессией Р-gp, тигециклин является субстратом Р-gp. Потенциальная судьба переноса, обусловленного Р-gp, в распределении тигециклина in vivo неизвестна. Одновременное применение с ингибиторами Р-gp (например кетоконазолом или циклоспорином) или индукторами Р-gp (например рифампицином) может повлиять на фармакокинетику тигециклина.
Особые группы больных
Дети. Фармакокинетику тигециклина изучали в рамках двух исследований. Первое исследование включало детей (n=24) в возрасте 8–16 лет, которым проводили в/в инфузию в течение 30 мин препарата в дозах 0,5; 1 или 2 мг/кг до максимальных доз 50; 100 и 150 мг соответственно однократно. Второе исследование проводили детям в возрасте 8–11 лет, которым проводили в/в инфузию в течение 30 мин препарата в дозах 0,75; 1 или 1,25 мг/кг до максимальной дозы 50 мг каждые 12 ч многократно. В рамках этих исследований нагрузочные дозы не применяли. Сводные данные фармакокинетических параметров приведены в таблице ниже.

Целевая AUC_0-12h у взрослых после применения рекомендуемой нагрузочной дозы 100 мг и затем в дозе 50 мг каждые 12 ч составляла примерно 2500 нг•ч/мл.
Установлено, что масса тела является ковариатой для детей в возрасте старше 8 лет. Экспозиция препарата при режиме дозирования 1,2 мг/кг тигециклина каждые 12 ч (до максимальной дозы 50 мг каждые 12 ч) для детей в возрасте 8–12 лет и 50 мг каждые 12 ч — для подростков в возрасте 12–18 лет, вероятно, будет подобной экспозиции препарата при утвержденном режиме дозирования для взрослых.
У некоторых детей наблюдали более высокие значения C_max чем у взрослых, поэтому следует с осторожностью выбирать скорость проведения инфузии тигециклина у детей и подростков.
Пациенты пожилого возраста. Не выявлено различий между фармакокинетическими показателями у здоровых лиц пожилого и более молодого возраста.
Пол. Не выявлено клинически значимых отличий между клиренсом тигециклина у мужчин и женщин. AUC у женщин на 20% выше, чем у мужчин.
Раса. Клиренс тигециклина не зависит от расы.
Масса тела. Клиренс, зависимый от массы тела, клиренс и AUC существенно не отличались у пациентов с различной массой тела, включая лиц с массой ≥125 кг. У пациентов с массой ≥125 кг значения AUC ниже на 24%. Данных для пациентов с массой тела ≥140 кг нет.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика тигециклина (при применении 1 дозы) у пациентов с незначительными нарушениями функции печени не меняется. Однако у пациентов с умеренными и значительными нарушениями функции печени (B и С согласно классификации Чайлд-Пью) системный клиренс тигециклина снижается на 25 и 55% соответственно, а T_½ тигециклина — удлиняется на 23 и 43% соответственно.
Почечная недостаточность. Фармакокинетика тигециклина (при применении 1 дозы) у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин, n=6) не меняется. При тяжелых нарушениях функции почек значения AUC были на 30% выше, чем у лиц с нормальной функцией почек.

• Тигацил применяется у взрослых и у детей в возрасте от 8 лет для лечения таких инфекций: осложненные инфекции кожи и мягких тканей, за исключением инфекций диабетической стопы;
• осложненные инфекции брюшной полости.

Тигацил следует применять только в случаях, когда другие антибиотики не приемлемы.
Следует обратить внимание на официальные рекомендации относительно соответствующего применения антибактериальных средств.

дозирование
Начальная рекомендуемая доза для взрослых составляет 100 мг, в дальнейшем применяют по 50 мг каждые 12 ч в течение 5–14 дней.
Продолжительность лечения должна зависеть от тяжести заболевания, локализации инфекции и клинического ответа больного.
Печеночная недостаточность
Больным с легким или умеренным поражением печени (степени А и B по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется.
Больным с тяжелой печеночной недостаточностью (степень С по классификации Чайлд-Пью) дозирование Тигацила следует снижать до 25 мг каждые 12 ч; начальная доза нагрузки остается неизменной — 100 мг. Препарат необходимо применять с осторожностью и контролировать ответ пациента на введение.
Почечная недостаточность
Больным с нарушением функции почек и пациентам, которые находятся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется.
Пациенты пожилого возраста
Коррекции дозы не требуется.
Дети.
Тигацил следует применять для лечения детей в возрасте старше 8 лет только после консультации с врачом, имеющим достаточный опыт по лечению инфекционных болезней.
Дети в возрасте 8–12 лет 1,2 мг/кг Тигацила каждые 12 ч в/в, максимальная доза — 50 мг каждые 12 ч в течение 5–14 дней.
Дети в возрасте 12–18 лет — 50 мг каждые 12 ч в течение 5–14 дней.
Дети младше 8 лет: не следует применять из-за недостаточного объема информации о безопасности и эффективности препарата для этой возрастной группы. Имеются данные по изменению окраски зубов у детей в возрасте младше 8 лет.
Способ применения
Тигацил вводят в/в на протяжении 30–60 мин.
Для приготовления р-ра тигециклина (10 мг/мл) к лиофилизированному порошку Тигацил добавляют 5,3 мл 0,9% р-ра натрия хлорида для инъекций или 5% р-ра декстрозы для инъекций, или р-ра Рингера с лактозой. После добавления растворителя содержимое флакона следует осторожно перемешать до полного растворения порошка. 5 мл полученного р-ра немедленно вводят в контейнер для инфузии объемом 100 мл (например в стеклянную бутылку).
Для получения дозы 100 мг следует растворить порошок двух флаконов и немедленно ввести 10 мл восстановленного р-ра в контейнер для инфузии объемом 100 мл (например в стеклянную бутылку).
Необходимо учитывать, что флакон содержит 6% излишка тигециклина. Так, 5 мл приготовленного р-ра содержит 50 мг активной субстанции. Восстановленный р-р должен иметь окраску от желтого до оранжевого; если р-р имеет другую окраску, его следует выбросить. Перед введением приготовленный р-р тигециклина, как и все другие препараты для парентерального применения, необходимо визуально проверить на наличие механических включений и изменение цвета (например на зеленый или черный).
Тигацил можно вводить в/в через отдельную систему для в/в инъекций или через Y-подобный катетер. Если одна система используется для последовательного введения нескольких препаратов, то перед и после введения Тигацила ее следует промыть 0,9% р-ром натрия хлорида для инъекций или 5% р-ром декстрозы для инъекций. При выполнении инъекций через общую систему необходимо использовать р-ры для инфузий, совместимые как с тигециклином, так и с другими препаратами, которые вводят через эту систему.
Содержимое 1 флакона предназначено для 1 введения; любой неиспользованный р-р нужно утилизировать. Приготовленный р-р следует использовать немедленно.
Совместимые р-ры для в/в введения: 0,9% р-р натрия хлорида для инъекций, 5% р-р декстрозы для инъекций, р-р Рингера с лактозой для инъекций.
При введении через Y-подобный катетер совместимость р-ра Тигацила, приготовленного с использованием 0,9% р-ра натрия хлорида, подтверждена для таких препаратов или растворителей: амикацин, добутамин, допамина гидрохлорид, гентамицин, галоперидол, р-р Рингера с лактозой, лидокаина гидрохлорид, метоклопрамид, морфин, норэпинефрин, пиперациллин/тазобактам (лекарственная форма, содержащая этилендиаминтетрауксусную кислоту), калия хлорид, пропофол, ранитидин, теофиллин и тобрамицин.

гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ препарата, а также к другим препаратам тетрациклинового ряда.

в общем в течение 3-й и 4-й фазы клинических исследований препарата Тигацил применяли у 2393 пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей и осложненными интраабдоминальными инфекциями.
На протяжении клинических исследований препарата чаще всего отмечены такие обратимые побочные реакции, как тошнота (21%) и рвота (13%). Обычно они развивались в начале лечения (через 1–2 дня) и имели в большинстве случаев незначительную или среднюю степень тяжести. Побочные реакции, вызванные препаратом Тигацил и выявленные во время клинических и постмаркетинговых исследований, приведены ниже.
Частоту возникновения побочных реакций определяли согласно такой условной шкале: очень часто: ≥1/10; часто: ≥1/100 и <1/10; нечасто: ≥1/1000 и <1/100; редко: ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко: <1/10 000; частота неизвестна (нельзя оценить на основе имеющихся данных).
Инфекции и инвазии: часто — абсцессы, инфекции, пневмония, сепсис/септический шок.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение протромбинового времени; нечасто — повышение международного нормализованного отношения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактические или анафилактоидные реакции.
Нарушение обмена веществ и алиментарные нарушения: часто — гипогликемия, гипопротеинемия.
Со стороны нервной системы: часто — головокружение.
Со стороны сосудистой системы: часто — флебиты; нечасто — тромбофлебиты.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея; часто — боль в брюшной полости, диспепсия, анорексия; нечасто — острый панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня АсАТ, АлАТ в плазме крови — чаще отмечали после завершения терапии, гипербилирубинемия; нечасто— желтуха, повреждение печени, в большинстве — холестатическое; частота неизвестна — печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, сыпь; частота неизвестна — кожные реакции, в том числе синдром Стивенса — Джонсона.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — головная боль и нарушение заживления в месте введения; нечасто — реакции в месте инъекции (воспаление, боль, отек, флебит и т.п.).
Лабораторные исследования: часто — повышение уровня амилазы в плазме крови, повышение уровня азота мочевины в крови.
Побочные реакции, присущие антибиотикам: псевдомембранозный колит от незначительной степени до представляющего угрозу для жизни; чрезмерный рост нечувствительных к антибиотику микроорганизмов, включая грибы.
Побочные реакции, присущие антибиотикам тетрациклинового ряда: антибиотики класса глицилциклинов структурно подобны антибиотикам тетрациклинового ряда. Побочные реакции, возникающие при применении антибиотиков тетрациклинового ряда, могут включать гиперчувствительность к свету, псевдотумор мозга, панкреатит и антианаболическое действие, которое приводит к повышению уровня азота мочевины в крови, азотемии, ацидозу и гиперфосфатемии.
Применение тигециклина в период роста зубов может привести к устойчивому изменению окраски зубов.
В период проведения 3-й и 4-й фазы клинических исследований с привлечением пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей и осложненными интраабдоминальными инфекциями чаще сообщалось о возникновении тяжелых побочных реакций (связанных с инфекциями) у пациентов, которым применяли тигециклин (7,1%) по отношению к препарату сравнения (5,3%). Существенные различия наблюдали по частоте возникновения сепсиса/септического шока при применении тигециклина (2,2%) и препарата сравнения (1,1%).
В посттерапевтический период нарушения АсАТ и АлАТ возникали чаще у пациентов, применявших Тигацил, по сравнению с лицами, применявшими препарат сравнения, и у которых эти нарушения возникали чаще во время терапии.
Во время проведения 3-й и 4-й фазы клинических исследований (с привлечением пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей и осложненными интраабдоминальными инфекциями) летальные случаи зафиксированы в 2,4% (54/2216) пациентов, у которых применяли тигециклин, и у 1 7% (37/2206) пациентов, применявших препарат сравнения.
Дети
Никаких новых или непредвиденных данных о безопасности не получено в течение проведенных исследований.
Безопасность применения тигециклина изучали в ходе открытого фармакокинетического исследования с однократным применением нарастающих доз у 25 детей в возрасте 8–16 лет, недавно выздоровевших от инфекции. Профиль побочных реакций тигециклина у этих 25 пациентов в целом был сопоставим с таковым у взрослых.
Безопасность тигециклина также изучали в ходе открытого фармакокинетического исследования со многократным применением нарастающих доз у 58 детей в возрасте 8–11 лет с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (n=15), осложненными инфекциями брюшной полости (n=24) или с негоспитальной пневмонией (n=19). Профиль побочных реакций тигециклина у этих 58 пациентов в целом был сопоставим с таковым у взрослых, за исключением тошноты (48,3%), рвоты (46,6%) и повышения уровня липазы в плазме крови (6,9%), которые отмечали с большей частотой, чем у взрослых.
Отчет о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный контроль соотношения польза/риск от его применения. Медицинских работников просят отчитываться о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

в рамках клинических исследований с привлечением пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей, интраабдоминальными инфекциями, инфекциями диабетической стопы, нозокомиальной пневмонией и с инфекциями, выязванными устойчивыми микроорганизмами, большая доля летальных случаев наблюдалась среди пациентов, применявших Тигацил, по сравнению с участниками группы сравнения. Причины этого остаются неизвестными, однако нельзя исключить более низкую эффективность и безопасность препарата по сравнению с препаратами сравнения, применяемыми в исследованиях.
В рамках клинических исследований у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями ухудшение заживления хирургической раны было связано с суперинфекцией. Таких пациентов следует наблюдать с целью выявления суперинфекции.
Пациенты, у которых развиваются суперинфекции, в частности нозокомиальная пневмония, вероятно, имеют худшие результаты лечения. Если после начала лечения Тигацилом определяется другой очаг инфекции, кроме осложненных инфекций кожи и мягких тканей или осложненных интраабдоминальных инфекций, следует рассмотреть возможность применения альтернативной антибактериальной терапии с доказаной эффективностью относительно лечения специфического типа инфекции, имеющейся у пациента.
Тигацил не применяют по другим клиническим показаниям, кроме осложненных инфекций кожи и мягких тканей, и осложненных интраабдоминальных инфекций. Тигацил не рекомендуется применять в отношении заболеваний, не указанных в показаниях.
При применении тигециклина сообщалось о развитии анафилактических/анафилактоидных реакций, которые являются потенциально опасными для жизни.
Сообщалось о случаях повреждения печени, преимущественно холестатического типа, включая случаи печеночной недостаточности с летальным исходом, у пациентов, получавших лечение тигециклином. Хотя развитие печеночной недостаточности может быть обусловлено основными заболеваниями или сочетанно применяемыми препаратами, необходимо учитывать возможное влияние тигециклина на развитие этого состояния.
Антибиотики класса глицилциклинов структурно подобные к антибиотикам тетрациклинового ряда. При применении тигециклина могут возникать побочные реакции, подобные тем, которые наблюдаются при применении антибиотиков тетрациклинового ряда. Такие реакции могут включать повышенную чувствительность к свету, псевдоопухоли мозга, панкреатит и обладают антианаболичным действием, приводящим к повышению уровня азота мочевины в крови, азотемии, ацидоза и гиперфосфатемии (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
При лечении тигециклином может развиться острый панкреатит, в том числе тяжелый (частота: нечасто). Необходимо рассмотреть возможность установления диагноза «острый панкреатит» пациентам, у которых применяют тигециклин, если у них наблюдают развитие клинических симптомов, признаков или отклонений в лабораторных анализах, характерных для острого панкреатита. Большинство известных случаев панкреатита развивались по меньшей мере через 1 нед лечения тигециклином. Во всех случаях панкреатит возникал у больных без известных факторов риска развития панкреатита. Обычно после прекращения лечения тигециклином состояние больных улучшается. Необходимо принять во внимание, что в случаях подозрения на развитие панкреатита необходимо прекратить лечение тигециклином.
Опыт лечения тигециклином инфекций у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями ограничен.
Клинические исследования применения тигециклина для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей чаще всего проводили при участии пациентов с воспалением подкожной клетчатки (58,6%) и дальнейшими тяжелыми абсцессами (24,9%). Пациенты с тяжелыми основными заболеваниями — нарушением иммунитета, инфицированными пролежнями, при которых требовалось лечение, длительнее чем 14 дней (например с некротизирующим фасцитом), — не участвовали в исследованиях. Также было вовлечено ограниченное количество пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет (25,8%), заболевание периферических кровеносных сосудов (10,4%), ВИЧ-инфекция (1,2%), и применяющих наркотические препараты в/в (4%). Имеется лишь ограниченный опыт лечения больных с сопутствующей бактериемией (3,4%). При лечении таких пациентов необходимо соблюдать осторожность. Результаты масштабных исследований с привлечением лиц с инфицированной диабетической стопой показали более низкую эффективность тигециклина по сравнению с референтным препаратом, поэтому его не рекомендуется применять у пациентов этой группы.
Клинические исследования применения тигециклина для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций чаще всего проводили при участии пациентов с осложненным аппендицитом (50,3%); осложненным холециститом (9,6%), интраабдоминальным абсцессом (8,7%), перфорацией кишечника (9,6%) и язвой желудка или двенадцатиперстной кишки, перфорированными менее чем 24 ч (8,3%), перитонитом (6,2%) и осложненным дивертикулитом (6%). У 77,8% этих больных отмечали диффузный перитонит (выявлено при хирургической операции). В исследования было вовлечено ограниченное количество пациентов с тяжелыми основными заболеваниями — нарушением иммунитета, тяжестью клинического состояния по шкале АРАСНЕ II >15 (3,34%), хирургически выявленными множественными интраабдоминальными абсцессами (11,4%). Также имеется лишь ограниченный опыт относительно лечения больных с сопутствующей бактериемией (5,6%). При лечении таких пациентов необходимо соблюдать осторожность.
В случае применения тигециклина у тяжелобольных с осложненными интраабдоминальными инфекциями, возникшими вследствие перфорации кишечника, начальной стадии сепсиса или септического шока, необходимо взвесить возможность применения комбинированного антибактериального лечения.
Влияние холестаза на фармакокинетику тигециклина точно не установлено. Выделение тигециклина с желчью составляет около 50% общего количества, выделяемого из организма. Итак, необходим тщательный контроль больных с холестазом.
Для контроля за состоянием пациентов, применяющих тигециклин сочетанно с антикоагулянтами, необходимо использовать тест для определения протромбинового времени или другой подобный тест для установления коагуляции.
При применении почти всех антибактериальных препаратов сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, который по степени тяжести может быть от легкого до опасного для жизни. Важно помнить о возможности установления такого диагноза пациентам с диареей на протяжении или после применения любого антибактериального препарата.
Применение тигециклина может привести к усиленному росту нечувствительных микроорганизмов, включая грибы. Во время лечения необходим тщательный контроль больных. В случае развития суперинфекции требуется принять соответствующие меры.
Результаты изучения тигециклина на крысах показали изменение окраски костей. Применение тигециклина во время развития зубов может привести к стойкому изменению окраски зубов у людей.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Нет достаточных данных относительно применения Тигацила у беременных. Исследования на животных показали, что введение тигециклина в период беременности может вызвать повреждение плода. Потенциальный риск для человека неизвестен. Как и антибиотики тетрациклинового ряда, тигециклин может служить причиной устойчивого повреждения зубов (изменение окраски и дефекты эмали) и задерживать процессы оссификации у плода во второй половине беременности, а также у детей в возрасте до 8 лет вследствие накопления в зубах (с высоким уровнем обмена кальция) и образования хелатных комплексов, содержащих кальций. Тигециклин не следует применять у беременных, кроме случаев крайней необходимости, когда польза для матери превышает риск для плода/ребенка.
Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли тигециклин в грудное молоко, но исследования на животных показали, что он попадает в молоко при лактации. При применении препарата Тигацил у женщин, кормящих грудью, необходимо соблюдать осторожность и оценить возможность прекращения кормления грудным молоком, поскольку нельзя исключить риска токсического влияния тигециклина на ребенка.
Дети
Эффективность и безопасность применения препарата у детей не установлены. Имеются данные относительно изменения окраски зубов у детей в возрасте <8 лет. Не рекомендуется применять Тигацил у детей.
У детей очень часто возникают тошнота и рвота как реакция на препарат. Необходимо принять во внимание возможную дегидратацию. Детям лучше вводить препарат с помощью длительной инфузии — более 60 мин.
Как и у взрослых, у детей отмечали частые случаи боли в брюшной полости, что может свидетельствовать о развитии панкреатита. В случае подтверждения панкреатита лечение тигециклином следует прекратить.
Перед началом и регулярно в период лечения необходимо проводить функциональные печеночные пробы, проверять параметры коагуляции, показатели крови, уровни амилазы и липазы.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами
Влияние препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не исследовали. При управлении транспортными средствами или работе с механизмами необходимо учесть возможность возникновения головокружения при применении тигециклина.

исследование взаимодействий проводили лишь с участием взрослых пациентов.
Одновременное применение тигециклина и 1 дозы варфарина (25 мг) у здоровых добровольцев привело к снижению клиренса R-варфарина и S-варфарина на 40 и 23% соответственно и повышению AUC на 68 и 29% соответственно. Механизм этого взаимодействия до сих пор не выяснен. Имеющиеся данные не дают возможности высказать предположение, что это взаимодействие может привести к существенным изменениям международного нормализованного соотношения. Однако поскольку тигециклин может удлинять как протромбиновое время, так и активированное частичное тромбопластиновое время, то при одновременном применении тигециклина с антикоагулянтами необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, используя соответствующие тесты для определения коагуляции. Варфарин не влияет на фармакокинетический профиль тигециклина.
Тигециклину не присущ экстенсивный метаболизм. Можно ожидать, что на его клиренс не будут влиять ингибиторы или индукторы изоформ CYP 450. In vitro тигециклин не проявляет свойств конкурентного ингибитора или ингибитора необратимого действия относительно энзимов CYP.
Тигециклин в рекомендуемых дозах не влияет на скорость или степень абсорбции или клиренс дигоксина (0,5 мг, а потом — по 0,25 мг ежедневно) при применении у здоровых добровольцев. Дигоксин не влияет на фармакокинетический профиль тигециклина. При одновременном применении тигециклина с дигоксином коррекции дозы не требуется.
При исследованиях in vitro не выявлен антагонизм между тигециклином и антибиотиками других классов, часто применяемыми в терапии.
Сопутствующее применение антибиотиков с пероральными противозачаточными средствами может снизить эффективность противозачаточных средств.
Согласно результатам in vitro исследования, тигециклин является субстратом Р-gp. Комбинированное применение с ингибиторами Р-gp (например кетоконазолом или циклоспорином) или индукторами Р-gp (например рифампицином) может повлиять на фармакокинетику тигециклина.
Несовместимость
Нижеприведенные вещества нельзя вводить одновременно с препаратом Тигацил через один и тот же Y-подобный катетер: амфотерицин В, липидный комплекс амфотерицина В, диазепам, эзомепразол, омепразол и р-ры для в/в введения, которые могут привести к повышению значения рН >7.
Тигацил не следует смешивать с другими лекарственными средствами, для которых не доказана совместимость с тигециклином.

специфической информации относительно лечения передозировки нет. При в/в введении 1 дозы тигециклина (300 мг) у здоровых добровольцев на протяжении 60 мин отмечали повышение частоты возникновения тошноты и рвоты. Значительное количество тигециклина не выводится с помощью гемодиализа.

при температуре не выше 25 °С. Приготовленный р-р следует использовать немедленно.