Ривастигмин (Rivastigmin)
Ривастигмин - 1,5 мг
фармакодинамика. Ривастигмин является ингибитором ацетил- и бутирилхолинэстеразы карбаматного типа; полагают, что он способствует холинергической передаче, замедляя деградацию ацетилхолина, высвобождающегося из холинергических нейронов с ненарушенной функцией. Таким образом, ривастигмин компенсирует недостаточность когнитивной функции, обусловленную нарушениями холинергической передачи, при деменции, вызванной болезнью Альцгеймера или Паркинсона.
Ривастигмин взаимодействует с ферментами-мишенями с образованием ковалентного комплекса, временно инактивирующего ферменты. У здоровых молодых мужчин прием дозы 3 мг внутрь снижает активность ацетилхолинэстеразы (АХЭ) в СМЖ приблизительно на 40% в течение первых 1,5 ч. Активность фермента возвращается к исходным значениям примерно через 9 ч после достижения максимального ингибирующего эффекта. У пациентов с болезнью Альцгеймера подавление активности АХЭ ривастигмином в СМЖ зависело от дозы, вплоть до максимальной изученной дозы 6 мг 2 раза в сутки. Снижение активности бутирилхолинэстеразы в СМЖ 14 пациентов с болезнью Альцгеймера, получавших ривастигмин, было сходным с угнетением активности АХЭ.
Фармакокинетика
Абсорбция. Ривастигмин быстро и полностью абсорбируется. Сmax в плазме крови достигается приблизительно через 1 ч. Как следствие взаимодействия препарата с ферментом-мишенью, можно ожидать примерно в 1,5 раза большего увеличения биодоступности, чем при повышении дозы. Абсолютная биодоступность после приема в дозе 3 мг — около 36±13%. Прием ривастигмина с пищей замедляет всасывание на 90 мин, снижает Сmax и увеличивает AUC приблизительно на 30%.
Распределение. Связывание ривастигмина с белками — около 40%. Он легко проходит через ГЭБ; объем распределения составляет 1,8–2,7 л/кг.
Метаболизм. Ривастигмин быстро и интенсивно метаболизируется (T½ – около 1 ч), в основном путем гидролиза, до декарбамилированного продукта, опосредованного холинэстеразой. In vitro этот метаболит незначительно ингибирует АХЭ (<10%). На основании данных экспериментов in vitro и исследований на животных, основные изоферменты цитохрома P450 участвуют в метаболизме ривастигмина в минимальной степени. Общий клиренс ривастигмина из плазмы крови после в/в введения в дозе 0,2 мг составлял около 130 л/ч, а после дозы 2,7 мг в/в снижался до 70 л/ч.
Элиминация. Ривастигмин не выявлен в моче в неизменном виде; основным путем выведения является выделение почками в форме метаболитов. После введения l4C-ривастигмина экскреция почками была быстрой и почти полной (>90%) в течение 24 ч.
С калом выводится менее 1% введенной дозы. У пациентов с болезнью Альцгеймера не выявлено накопления ривастигмина или его декарбамилированного метаболита.
Пациенты пожилого возраста. Поскольку биодоступность ривастигмина у лиц пожилого возраста выше, чем у молодых здоровых добровольцев, исследования с участием пациентов с болезнью Альцгеймера в возрасте 50–92 лет не показали изменения биодоступности с возрастом.
Больные с нарушением функции печени. У больных с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени Сmax ривастигмина была примерно на 60% выше, а AUC — более чем в 2 раза выше, чем у здоровых людей.
Больные с нарушением функции почек. У больных с нарушением почечной функции умеренной степени Сmax и AUC ривастигмина были более чем в 2 раза выше, чем у здоровых людей. Однако изменений в Сmax и AUC ривастигмина у больных с тяжелым нарушением функции почек не выявлено.
симптоматическое лечение деменции, обусловленной болезнью Альцгеймера, от легкой до умеренной степени.
Симптоматическое лечение деменции от легкой до умеренной степени у пациентов с идиопатической болезнью Паркинсона.
лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт диагностики и лечения деменции при болезни Альцгеймера или деменции, обусловленной болезнью Паркинсона. Диагноз необходимо устанавливать в соответствии с действующим руководством. Терапию ривастигмином следует начинать только при наличии ухаживающих лиц, которые смогут регулярно контролировать прием препарата больным.
Ривастигмин принимают 2 раза в сутки, утром и вечером, вместе с едой. Капсулы следует проглатывать целиком.
Начальная доза — 1,5 мг 2 раза в сутки.
Титрование дозы: начальная доза — 1,5 мг 2 раза в сутки. При хорошей переносимости этой дозы не менее чем через 2 нед лечения ее можно повысить до 3 мг 2 раза в сутки. Последующее повышение до 4,5 мг и затем до 6 мг 2 раза в сутки должно основываться на хорошей переносимости текущей дозы и допускается не ранее чем через 2 нед лечения этой дозой.
При появлении побочных реакций (например тошноты, рвоты, боли в животе или снижения аппетита), уменьшении массы тела или ухудшении экстрапирамидных симптомов (например тремора) у больных с деменцией, обусловленной болезнью Паркинсона, можно пропустить одну или несколько доз. Если побочные реакции не исчезают, следует временно снизить суточную дозу до предыдущей хорошо переносившейся дозы или приостановить лечение.
Поддерживающая доза: эффективная доза — 3–6 мг 2 раза в сутки.
Для достижения максимального терапевтического эффекта пациенты должны применять максимальную хорошо переносимую дозу. Рекомендуемая максимальная доза — 6 мг 2 раза в сутки.
Поддерживающее лечение можно продолжать до тех пор, пока оно приносит пользу больному. Следовательно, клиническую пользу ривастигмина следует регулярно оценивать, особенно у больных, получающих препарат в дозе менее 3 мг 2 раза в сутки. Если через 3 мес лечения выраженность симптомов деменции не изменилась в лучшую сторону, лечение следует прекратить. Кроме того, необходимо рассмотреть возможность прекращения лечения, если признаков терапевтического эффекта больше не выявлено.
Индивидуальную реакцию на ривастигмин предсказать нельзя. Однако лучший эффект от лечения отмечали у пациентов с болезнью Паркинсона с умеренно выраженной деменцией. Подобным образом лучший эффект выявлен у пациентов с болезнью Паркинсона со зрительными галлюцинациями.
Клинических исследований длительностью более 6 мес для изучения терапевтического эффекта не проводили.
Возобновление терапии. Если лечение было прервано более чем на несколько дней, его необходимо возобновить с дозы 1,5 мг 2 раза в сутки. Затем необходимо провести титрование дозы, как описано выше.
Нарушение функции почек и печени. Из-за усиления действия препарата при почечной и печеночной недостаточности от легкой до умеренной степени рекомендуется точно подбирать дозу путем титрования в соответствии с индивидуальной переносимостью.
известная повышенная чувствительность к ривастигмину, другим карбаматным производным или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата, а также при тяжелых нарушениях функции печени, поскольку безопасность препарата не исследовали у данной группы пациентов.
чаще всего возникают желудочно-кишечные расстройства, включая тошноту (38%) и рвоту (23%), особенно во время титрования дозы. Клинические исследования показали, что женщины более восприимчивы к побочным реакциям со стороны ЖКТ и уменьшению массы тела, чем мужчины.
Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).
У больных с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, при лечении ривастигмином отмечали следующие побочные реакции:
Инфекции и инвазии: очень редко — инфекции мочевыводящих путей.
Психические нарушения: часто — возбуждение, спутанность сознания; нечасто — бессонница, депрессия; очень редко — галлюцинации.
Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение; часто — головная боль, сонливость, тремор; нечасто — синкопе; редко — судороги; очень редко — экстрапирамидные симптомы (включая ухудшение течения болезни Паркинсона).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — стенокардия, АГ; очень редко — аритмии (в том числе брадикардия, AV-блокада, фибрилляция предсердий и тахикардия).
Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота, диарея; часто — боль в животе и диспепсия; редко — язва желудка и двенадцатиперстной кишки; очень редко — кровотечения из ЖКТ, панкреатит. Некоторые случаи тяжелой рвоты были связаны с разрывом пищевода.
Нарушения метаболизма и питания: очень часто — анорексия.
Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — повышение показателей печеночных проб.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — повышенное потоотделение; редко — сыпь.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — усталость, астения, недомогание; нечасто — случайное падение.
Результаты исследований: часто — уменьшение массы тела.
У больных с деменцией, обусловленной болезнью Паркинсона, при лечении ривастигмином отмечали следующие побочные реакции.
Психические нарушения: часто — бессонница, тревога, беспокойство.
Со стороны ЦНС: очень часто — тремор; часто — головокружение, сонливость, головная боль, ухудшение течения болезни Паркинсона, брадикинезия, дискинезия; нечасто — дистония.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — брадикардия; нечасто — фибрилляция предсердий, AV-блокада.
Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея, снижение аппетита, боль в животе и диспепсия, повышение секреции слюны.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — повышенное потоотделение.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — ригидность мышц.
Нарушения метаболизма и питания: очень часто — анорексия, обезвоживание.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — усталость, астения; нечасто — нарушение походки.
частота и тяжесть побочных реакций обычно возрастают с повышением дозы. При перерыве в лечении более чем на несколько дней его следует возобновлять в дозе 1,5 мг 2 раза в сутки для снижения вероятности возникновения побочных реакций (например рвоты).
Титрование дозы: побочные реакции (например АГ и галлюцинации у больных с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, и ухудшение экстрапирамидных симптомов, особенно тремора, у больных с деменцией, обусловленной болезнью Паркинсона) отмечали вскоре после повышения дозы. Они могут уменьшиться после снижения дозы. В других случаях препарат был отменен.
Желудочно-кишечные нарушения, например тошнота и рвота, выявляют, в частности, в начале лечения и при повышении дозы. Побочные реакции чаще возникают у женщин. При болезни Альцгеймера возможно уменьшение массы тела. Уменьшение массы тела у таких больных связано с применением ингибиторов холинэстеразы, включая ривастигмин. Во время терапии необходимо следить за массой тела пациента.
При тяжелой рвоте, связанной с лечением ривастигмином, рекомендуется соответствующая коррекция дозы. Некоторые случаи тяжелой рвоты были связаны с разрывом пищевода. Особенно часто такие явления отмечали после повышения дозы или применения ривастигмина в высоких дозах.
Как и в случае с другими холиномиметиками, необходимо соблюдать осторожность при назначении ривастигмина больным с синдромом слабости синусного узла или нарушениями проводимости (блокада синусного узла, блокада предсердно-желудочкового узла).
Как и другие холинергические вещества, ривастигмин может усиливать секрецию желудочного сока. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата больным с активной язвой желудка или двенадцатиперстной кишки или при предрасположенности к этим состояниям.
Ингибиторы холинэстеразы следует назначать с осторожностью больным БА или обструктивными заболеваниями легких в анамнезе.
Холиномиметики могут индуцировать или усугублять обструкцию мочевыводящих путей и судороги. При лечении больных с предрасположенностью к данным нозологиям необходимо соблюдать осторожность.
Возможность применения ривастигмина больными с тяжелой деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера или Паркинсона, другими типами деменции или другими типами нарушений памяти (например возрастное снижение когнитивной функции) не исследовали.
Как и другие холиномиметики, ривастигмин способен усугубить или индуцировать экстрапирамидные симптомы. У больных с деменцией вследствие болезни Паркинсона отмечали случаи ухудшения (включая брадикинезию, дискинезию, нарушения походки) и повышения частоты тремора. В некоторых случаях из-за этих явлений пришлось прекратить терапию ривастигмином (а именно: частота случаев отмены препарата из-за тремора — 1,7% в группе ривастигмина и 0% — в группе плацебо). Рекомендуется клинический мониторинг этих явлений.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Клинических данных о применении ривастигмина в период беременности нет. Исследования на крысах и кроликах не показали нежелательного влияния на способность к оплодотворению и развитие эмбриона и плода, за исключением случаев применения доз, токсичных для самок. Во время пери- и постнатальных исследований на крысах выявлено удлинение периода беременности. Ривастигмин не следует применять у беременных без крайней необходимости.
Период кормления грудью. У животных установлено проникновение ривастигмина в грудное молоко. Неизвестно, выделяется ли ривастигмин в грудное молоко человека. Следовательно, женщины, получающие ривастигмин, не должны кормить грудью.
Дети. Ривастигмин не показан к применению у детей.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами
Болезнь Альцгеймера может приводить к постепенному ухудшению способности управлять автомобилем и работать с механизмами. Кроме того, ривастигмин может вызывать головокружение и сонливость, особенно в начале лечения и при повышении дозы. Следовательно, способность больных с деменцией, получающих ривастигмин, управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами необходимо периодически оценивать лечащему врачу.
как ингибитор холинэстеразы ривастигмин может усиливать эффекты мышечных релаксантов типа сукцинилхолина во время анестезии.
Ввиду фармакодинамических эффектов, ривастигмин не следует применять вместе с другими холиномиметиками; также он может взаимодействовать с антихолинергическими препаратами.
Фармакокинетических взаимодействий между ривастигмином и дигоксином, варфарином, диазепамом или флуоксетином во время исследований на здоровых добровольцах не выявлено. Ривастигмин не влияет на увеличение протромбинового времени под действием варфарина. При одновременном применении дигоксина и ривастигмина нежелательного влияния на сердечную проводимость не выявлено.
Судя по метаболизму, метаболические взаимодействия маловероятны, хотя ривастигмин способен ингибировать метаболизм других препаратов, опосредованных бутирилхолинэстеразой.
симптомы: большинство случаев передозировки не сопровождалось какими-либо клиническими признаками или симптомами, и почти все пациенты продолжили лечение ривастигмином. Симптомами, которыми сопровождалась передозировка, были тошнота, рвота, диарея, АГ и галлюцинации. В связи с известным ваготоническим эффектом ингибиторов холинэстеразы на ЧСС возможны также брадикардия и/или обморок. В одном из случаев было принято внутрь 46 мг препарата, после консервативного лечения больной полностью выздоровел в течение 24 ч.
Лечение: так как T½ ривастигмина из плазмы крови составляет около 1 ч, а длительность ингибирования ацетилхолинэстеразы — около 9 ч, в случаях бессимптомной передозировки не рекомендуется прием следующей дозы ривастигмина в течение 24 ч. При передозировке с тошнотой и рвотой следует рассмотреть возможность применения противорвотных средств. В случае возникновения других нежелательных явлений следует применять симптоматическую терапию.
При сильной передозировке можно применять атропин. Рекомендуется начальная доза атропина сульфата 0,03 мг/кг с последующим повышением, в зависимости от клинических признаков. Применение скополамина в качестве антидота не рекомендуется.
при температуре не выше 25 °C.