Ярина Плюс ― комбинированный оральный контрацептив (КОК), выпускающийся в блистерной упаковке, содержащей 21 таблетку с гормонами и 7 таблеток без гормонов. Каждая из 21 активной таблетки содержит 0,03 мг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 3 мг дроспиренона (ДС), а также 0,451 мг левомефолата кальция (метафолин). Каждая же из 7 таблеток без гормонов содержит 0,451 мг метафолина. В США данный препарат выпускается под торговым названием Safyral.

Ярина Плюс: совмещая гормональную контрацепцию и предконцепционную подготовку

Спустя полвека после появления противозачаточных таблеток случаи нежелательной беременности должны быть в прошлом. Однако реальность такова, что в США до 49% беременностей являются незапланированными. Из них только 11% возникают у женщин, которые не используют любые контрацептивы. В первый год применения КОК частота возникновения нежелательной беременности составляет 9%. Кроме того, ряд женщин, желающих забеременеть, не занимаются предконцепционной подготовкой. Все это означает, что огромное количество беременных подготовлены неоптимально к самой беременности (Nelson A.L., 2012).
Целью получение КОК, содержащего ДС, ЭЭ и метафолин, было снижение риска развития дефектов нервной трубки (ДНТ) у плода в случае зачатия в период приема КОК или вскоре после прекращения его применения благодаря повышению уровня фолата у женщин. Препарат был одобрен FDA в сентябре 2010 г. Существуют исследования, подтверждающие целесообразность его приема также в лечении предменструального дисфорического расстройства (ПМДР) и акне (Rapkin R.B., Creinin M.D., 2011).

Ярина Плюс: в чем преимущества?

ЭЭ ― синтетический эстроген длительного действия, входит в состав многих современных КОК. Он обеспечивает регулярность менструального цикла и оказывает противозачаточное действие, влияет отрицательно на фолликулостимулирующий гормон в первой половине цикла, что тормозит развитие фолликула.
ДС ― прогестин, является аналогом антагониста альдостерона, спиронолактона. ДС синтезируется из андростенолона и проявляет как антиминералокортикоидную, так и антиандрогенную активность. Доза ДС 3 мг, содержащаяся в препарате Ярина Плюс, с точки зрения минералокортикоидной активности практически эквивалентна 25 мг спиронолактона. По сравнению же с прогестинами, входящими в состав других КОК, такими как левоноргестрел, норгестимат, гестоден, диеногест, дезогестрел и ципротерона ацетат, фармакологический профиль ДС наиболее близко соответствует таковому прогестерона. ДС противодействует эстроген-индуцированной стимуляции системы ренин — ангиотензин — альдостерон и блокирует связывание тестостерона с рецепторами андрогенов. Значительную часть контрацептивного действия обеспечивает именно этот прогестиновый компонент, который вызывает сгущение цервикальной слизи, предотвращая попадание сперматозоидов в верхние половые пути, подавляет овуляцию.
Левомефолат кальция
Левомефолат кальция представляет собой синтетическую кальциевую соль L-5-метилтетрагидрофолата (L-5-метил-ТГФ). Доза метафолина 0,451 мкг содержит 0,416 мг L-5-метил-ТГФ, что эквивалентно 0,4 мг фолиевой кислоты. Это метаболит витамина В₉. L-5-метил-ТГФ является преобладающей формой фолата (98% фолатов), выявленной в крови человека, и эквивалентен синтетическому левомефолату кальция. Метилирование ДНК необходимо для экспрессии генов во время эмбриогенеза. 5-метил-ТГФ является формой фолата, которая поставляет метильные группы для образования S-аденозилметионина, универсального донора метила, необходимого для метилирования ДНК. Генетические вариации, связанные с метаболизмом фолата, могут значительно снизить образование в организме L-5-метил-ТГФ. Введение конечного продукта метаболизма фолата (5-метил-ТГФ) позволяет достичь адекватного уровня фолата в организме независимо от генетических вариаций фолатного метаболизма.
В результате исследования была зафиксирована биоэквивалентность КОК, содержащего ЭЭ/ДС/левомефолат кальция (3-компонентный препарат), и КОК, содержащего ЭЭ/дроспиренон (2-компонентный препарат), и добавленный к нему монопрепарат, содержащий только левомефолат кальция. В исследование были включены 45 здоровых женщин (в возрасте 18–38 лет). После введения двух препаратов биодоступность ЭЭ и ДС в составе 3-компонентного препарата была эквивалентна биодоступности этих же составляющих в 2-компонентном препарате. Биодоступность же левомефолата кальция после введения его в комбинированном препарате и левомефолата кальция при введении в виде монопрепарата была сходной, что позволяет сделать вывод об их биоэквивалентности (Wiesinger H. et al., 2012).

Ярина Плюс: актуальна ли добавка фолата в КОК?

Дефекты нервной трубки (ДНТ) являются распространенными врожденными пороками развития ЦНС у новорожденных. ДНТ отмечают с частотой 1:1000 беременностей, что делает их второй по распространенности врожденной аномалией среди новорожденных в США. По распространенности только пороки сердца у новорожденных выявляют чаще. Доказано, что прием фолиевой кислоты в период планирования беременности и затем в I триместр эффективен в снижении риска развития ДНТ (Rapkin R.B., Creinin M.D., 2011).
Два наиболее распространенных дефекта у новорожденных — анэнцефалия (полное или частичное отсутствие ткани головного мозга, черепа и вышележащей кожи) и спинномозговая грыжа вследствие незаращения дужек позвонков — составляют более 90% ДНТ. Оба возникают из-за неполного закрытия нервной трубки на ранних сроках беременности, часто еще до того, как женщина осознает, что она беременна. ДНТ представляют собой всемирную проблему: около 300 000 случаев в мире ежегодно и 3000 случаев в год только в США.
Пренатальная диагностика в настоящее время широко доступна в развитых странах, причем анализ уровня альфа-фетопротеина в крови матери и УЗИ плода позволяют выявить >80% случаев. Анэнцефалия приводит к смерти плода еще до рождения или к летальному исходу в течение нескольких дней после рождения. Напротив, дети с незаращением дужек позвоночника чаще выживают и страдают от разнообразных физических и психоэмоциональных симптомов, включая паралич, недержание мочи и кала, неспособность к обучению в школе. Финансовые затраты на лечение ДНТ высоки и, по оценкам, в США стоимость пожизненного лечения 1 больного с незаращением дужек позвонков составляет около 250 000 дол. США (Dunlap B. et al., 2011).
Хотя точная этиология этих дефектов еще не до конца понятна, она, вероятно, является многофакторной, включая сложное взаимодействие генетических и экологических факторов.
Наиболее хорошо изученным из многочисленных потенциальных факторов окружающей среды, оказывающих влияние на риск развития ДНТ, является профилактическое действие приема фолиевой кислоты в течение периконцепционного периода. Фолиевая кислота является водорастворимым витамином группы B, который действует как кофактор в реакциях переноса атома углерода и играет центральную роль в биосинтезе нуклеиновых кислот (Dunlap B. et al., 2011).
После прекращения приема КОК, содержащего левомефолат кальция, уровни фолата снижаются, однако остаются повышенными в течение 10 нед у большинства женщин. К 20-й неделе после прекращения приема препарата уровень фолата в эритроцитах остается повышенным только у 9% женщин (Rapkin R.B., Creinin M.D., 2011).
Кроме вышеизложенного, существуют данные о том, что прием фолиевой кислоты в период планирования беременности и затем в первые ее месяцы позволяет снизить риск развития лейкемии у детей (Cantarella C.D. еt al., 2017).
FDA также одобрило применение КОК, содержащего ЭЭ/ДС/левомефолат кальция, в терапии предменструального дисфорического расстройства (ПМДР). ПМДР проявляется симптомами тревоги, раздражительностью, эмоциональной напряженностью, депрессией и перепадами настроения, нарушающими повседневную деятельность женщины. В тяжелых случаях лечение данного расстройства может включать хирургическое удаление яичников для достижения менопаузы. В то же время у значительного количества женщин для облегчения или купирования симптомов ПМДР достаточно назначения КОК и вызванной их приемом ановуляции (Rapkin R.B., Creinin M.D., 2011).
Кроме того, есть данные об эффективности терапии КОК, содержащих ЭЭ/ДС/левомефолат кальция, в лечении акне (Rapkin R.B., Creinin M.D., 2011).

Ярина Плюс: с заботой о будущем

КОК остаются наиболее часто применяемым методом контрацепции в США. По оценкам, 10,7 млн женщин применяют их в качестве основного метода контрацепции. В то же время 11% женщин прекращают прием КОК в первый месяц применения, а к концу года это число увеличивается до 33–50%. Во всех этих случаях риск рождения ребенка с ДНТ повышен, поскольку большинство этих женщин не принимают препараты фолиевой кислоты. Однако не стоит забывать о вероятности наступления беременности и у женщин, регулярно принимающих КОК.
В одном из опросов среди врачей первичного звена медицинской помощи, который проводили в США, было выявлено, что только 7,2% специалистов рекомендовали прием фолиевой кислоты или поливитаминных препаратов, содержащих фолиевую кислоту, небеременным женщинам детородного возраста.
Для беременных же частота рекомендации принимать фолиевую кислоту или поливитамины для беременных составила только 42,8% (Rapkin R.B., Creinin M.D., 2011).
При этом Рекомендации целевой группы по профилактическим услугам США (USPSTF) информируют о том, что следует начинать прием фолиевой кислоты как минимум за 1 мес до предполагаемой беременности и затем продолжать прием еще в течение 8–12 нед. Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG) также рекомендует прием фолиевой кислоты по 0,4 мг ежедневно в виде монопрепарата или в составе мультивитаминов всем женщинам детородного возраста. Поскольку почти 50% беременностей в США являются незапланированными, USPSTF также рекомендуют всем женщинам детородного возраста принимать фолиевую кислоту. Оральные противозачаточные таблетки Ярина Плюс, содержащие левомефолат, были разработаны с целью снижения риска возникновения ДНТ у плода в период беременности, возникшей во время приема или вскоре после прекращения применения оральных контрацептивов. Уже при приеме в течение 8–16 нед они позволяют достичь целевого уровня общего фолата (то есть такого, который способен снизить риск развития у плода ДНТ) в плазме крови. Поскольку в среднем продолжительность жизни эритроцитов составляет около 120 дней, считается, что в этот период уровень фолата остается достаточно высоким даже при прекращении приема препарата (Rapkin R.B., Creinin M.D., 2011).
Ярина Плюс оказывает устойчивый противозачаточный эффект при регулярном правильном приеме. Также препарат является источником фолиевой кислоты для снижения риска развития ДНТ у плода в случае беременности во время его приема или в ближайшие 2–3 мес после прекращения его применения. Ярина Плюс эффективно ингибирует овуляцию, что подтверждается исследованиями плазмы крови на фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), эстрадиол и прогестерон, отсутствие овуляции подтверждается также ультразвуковым мониторингом.
Корме того, в ряде исследований сообщается об уменьшении выраженности акне и себореи при приеме ЭЭ/ДС/левомефолата кальция (благодаря антиандрогенной активности ДС) и улучшении самочувствия женщин с предменструальным синдромом за счет уменьшения его выраженности (вздутия живота, болезненности молочных желез и перепадов настроения ― в результате антиминералокортикоидной активности ДС) (Nelson A.L., 2012).

Диагнозы, при которых применяют Ярина Плюс