Этрузил таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг блистер, №30 Лекарственный препарат

действующее вещество: летрозол;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит летрозола 2,5 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный прежелатинизированный, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, гипромеллоза, тальк, макрогол 8000, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: желтого цвета, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «L9OO» с одной стороны и числом «2,5» — с другой.

Фармакодинамика.

Летрозол — высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ними стимулирующего воздействия является предпосылкой подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно участием фермента ароматазы, который превращает андрогены, которые синтезируются в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон и эстрадиол. Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол угнетает ароматазы путем конкурентного связывания с небелковой частью гемоглобина ароматазы цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях. У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, которая составляет 0,1, 0,5 и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75–78% и на 78% соответственно. Максимальное снижение достигается через 48–78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 до 5 мг приводит к снижению уровней эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95% от исходного уровня.

При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное угнетение синтеза эстрогенов, которое поддерживается в течение всего периода лечения у этих пациенток.

Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, которым проводилось лечение летрозолом в суточной дозе 0,1–5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не было обнаружено. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1; 0,25; 0,5; 1, 2,5 и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1, 0,5 и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не обнаружено.

У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функций щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона, T4 и T3.

Фармакокинетика.

Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (tmax) составляет 1 час при приеме натощак и 2 часа — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (Сmax) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7±18,6 нмоль/л — при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация-время» (AUC)) не изменяется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.

Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет около 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-меченого летрозола около 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное воздействие метаболитов летрозола невелико. Летрозол быстро и полностью распределяется в тканях. Объем распределения в период равновесного состояния достигает около 1,87±0,47 л/кг.

Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения. Метаболический клиренс летрозола составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/ч). Было выявлено, что превращение летрозола в его метаболит осуществляется под влиянием изоферментов 3А4 и 2А6 цитохрома Р450. Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14С-меченого летрозола в моче было обнаружено 88,2±7,6% радиоактивности, а в кале — 3,8±0,9%. По крайней мере 75% радиоактивности, которая обнаруживается в моче за период до 216 часов (84,7±7,8% от величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, около 9% — на два других неидентифицированных метаболита и 6% — на неизмененный летрозол.

Воображаемый конечный период полувыведения из плазмы составляет около 2 суток. После ежедневного приема 2,5 мг равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2–6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5–2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предсказать на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет слегка нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопление летрозола не происходит.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

У лиц с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин) отмечалось, что после однократного приема летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика не меняется.

У лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени средние величины AUC были на 37% выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печени.

Адъювантная терапия гормонпозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период.

Расширенная адъювантной терапии инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.

Терапия первой линии гормонзависимого распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.

Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, получавших предшествующую терапию антиэстрогенов.

Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормонпозитивным, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата для пациенток с гормононегативным раком молочной железы не доказана.

Гиперчувствительность к летрозолу или к любым вспомогательным веществам препарата. Эндокринный статус пременопаузы, беременность, период кормления грудью. Тяжелая печеночная недостаточность.

Предоперационное применение препарата, если статус рецепторов отрицательный или неизвестен.

Женщины репродуктивного возраста.

Метаболизм летрозола частично происходит при участии CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, влияющие на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозола имеет низкое сродство с CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз больших, чем концентрации летрозола, которые наблюдаются в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

В настоящее время клинический опыт применения препарата летрозол в комбинации с эстрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогеновые препараты или эстрогенсодержащие лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что в случае одновременного применения тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола.

Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и таким образом повышать концентрации летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно угнетают эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (например метоксален)), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрации летрозола в сыворотке крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и таким образом снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4 (например фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой продырявленный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение летрозола (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг один раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38%. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения летрозолом, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если летрозол применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под влиянием летрозола

In vitro летрозол подавляет изоферменты цитохрома P450 — CYP2A6 и умеренно CYP2C19, но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых в основном зависит от CYP2C19 и имеющих узкий терапевтический диапазон (таких как фенитоин, клопидрогель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследование клинической взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола) показали, что одновременное применение летрозола и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, которые часто назначаются.

Нарушение функции почек

Нет данных по применению летрозола для лечения пациенток с клиренсом креатинина <10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует учесть соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.

Холестерин

Следует рассмотреть проведение мониторинга холестерина в сыворотке крови. В ходе исследования с применением адъювантного лечения сообщалось о гиперхолестеринемии у 52,3% пациентов, получавших летрозол, и у 28,6% пациентов, получавших тамоксифен.

По критериям оценки степени тяжести побочных реакций (СТС) сообщалось о гиперхолестеринемии 3–4 степени у 0,4% пациентов в группе летрозола и у 0,1% пациентов в группе тамоксифена. Кроме того, в адъювантной терапии увеличение ≥1,5 X ВГН общего холестерина (как правило, не натощак) наблюдалось у пациентов, получавших монотерапию и имели начальный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы (т.е. <= 1,5 X ВГН) в 151/1843 (8,2%) в группе летрозола против 57/1840 (3,2%) в группе тамоксифена. Применение гиполипидемических препаратов было необходимо 25% пациентам, получавших летрозол, и 16% пациентов, получавших тамоксифен.

Нарушение функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) системная экспозиция и период полувыведения летрозола примерно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие больные нуждаются в более внимательном наблюдении.

Влияние на кости

Поскольку летрозол является мощным препаратом, снижает концентрацию эстрогенов, при адъювантной и расширенной адъювантной терапии летрозолом у женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани до начала лечения, во время лечения и после завершения лечения летрозолом. В условиях адъювантной лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки.

Менопаузальный статус

У пациенток с неясным менопаузальным статусом необходимо до начала лечения летрозолом определить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола. Принимать летрозол должны только женщины с постменопаузальным эндокринным статусом.

Нарушение лабораторных показателей

Дозозависимое влияния летрозола на любые гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренное уменьшение количества лимфоцитов неопределенного клинического значения наблюдались у некоторых пациентов, которые применяли летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов имело преходящий характер примерно у половины пациентов, подвергшихся воздействию. У двух пациентов, получавших летрозол, развилась тромбоцитопения, взаимосвязь с исследуемым препаратом был невыясненна. Очень редко пациенты выходили из исследования из-за нарушения лабораторных показателей, которые были либо не были связаны с применением препарата.

Другие предостережения

Следует избегать одновременного применения летрозола и тамоксифена, других антагонистов эстрогенов или эстрогенсодержащих лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола.

Поскольку таблетки содержат лактозу, препарат Этрузил не рекомендуется пациенткам с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Взрослые, в т.ч. пациенты пожилого возраста.

Рекомендуемая доза Этрузила составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечения Этрузилом должно продолжаться 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. Больным с метастазами терапию препаратом Этрузил следует продолжать, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. В условиях адъювантной лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет).

В условиях неоадъювантного лечения терапию препаратом Этрузил следует продолжать в течение 4–8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, следует прекратить терапию препаратом Этрузил и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Дети.

Для лечения детей препарат не применять. Безопасность и эффективность применения препарата Этрузил детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации относительно дозирования.

Пациентки с нарушениями функций печени и/или почек.

Для пациенток с поражением печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) или почек (клиренс креатинина ≥10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Имеющиеся данные о больных с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <10 мл/мин или тяжелым нарушением функции печени недостаточны. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) требуют тщательного наблюдения.

Способ применения

Препарат Этрузил следует принимать внутрь независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции препарата.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы (за 2–3 часа), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу согласно графикуа Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, которая выше рекомендованной 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, выше чем пропорциональная.

Препарат не применять детям, поскольку эффективность и безопасность применения летрозола для этой категории пациентов не изучали в пределах клинических исследований.

Этрузил целом хорошо переносилась во всех исследованиях в качестве терапии первой и второй линии при лечении распространенного рака молочной железы, как адъювантной терапии рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантной терапии рака молочной железы у женщин, ранее получавших стандартную адъювантной терапии тамоксифеном.

Вообще побочные реакции, которые наблюдались, были преимущественно слабого или умеренно выраженного характера и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потоотделения и утомляемости. К важным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, относятся явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и/или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Много побочных явлений могут быть обусловлены природными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения.

Инфекции и инвазии: инфекции мочевыделительной системы.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные: боль в опухолевых очагах (1).

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: лейкопения, тромбоцитопения.

Метаболические нарушения: анорексия, повышение аппетита, гиперхолестеринемия; отеки.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Психические нарушения: депрессия; беспокойство (нервное напряжение), раздражительность.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дисентезия (парестезия и гипестезия), нарушение вкусовых ощущений, цереброваскулярные нарушения; инсульт, запястный туннельный синдром.

Со стороны органов зрения: катаракта, раздражение слизистой оболочки глаза, помутнение зрения, тромбоз сетчатки, отслойка сетчатки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: усиленное серцебиение, тахикардия, артериальная гипертензия, тромбофлебит (поверхностных и глубоких сосудов) легочная эмболия, артериальный тромбоз, инфаркт, стенокардия, сердечная недостаточность; случаи ишемии миокарда (включая возникновение или ухудшение течения стенокардии, стенокардию, которая требует хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда) приливы.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, интерстициальные заболевания легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея; боль в животе, стоматит, сухость во рту.

Со стороны пищеварительной системы: повышение уровня печеночных ферментов, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: повышенная потливость; алопеция, сыпь (в том числе эритематозная, пятнисто-папулезная, псориазоподобная и везикулярная) зуд, сухость кожи, крапивница; ангионевротический отек, анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей; артрит; синдром «щелкающего пальца».

Со стороны мочевыделительной системы: увеличение частоты мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы: вагинальные кровотечения, выделения, вагинальная сухость, боль в молочных железах.

Общие нарушения: приливы, повышенная утомляемость; недомогание; повышение температуры тела, сухость слизистых оболочек, жажда; генерализованный отек.

Лабораторные исследования: увеличение массы тела; уменьшение массы тела.

(1) только при лечении метастатического поражения.

Описание отдельных побочных реакций.

Со стороны сердца: нарушение церебрального кровообращения/транзиторная ишемическая атака.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: переломы костей или остеопороз

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, по 3 или 9 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

ЗАО Фармацевтический завод ЭГИС, Венгрия/EGIS Pharmaceuticals PLC, Hugary.

Синтон Хиспания С.Л., Испания/Synthon Hispania, S.L., Spain.

1165, г.. Будапешт, ул. Бекеньфелди, 118–120, Венгрия/1165, Budapest, Bokenyfoldi ut., 118–120, Hungary.

Полигоно Индастриал Лес Салинес, Каррер Кастелло, 1, 08830 Сант Бои де Ллобрегат, (Барселона), Испания/Poligono Industrial Les Salines, Carrer Castello, 1, 08830 Sant Boi de Llobregat (Barcelona), Spain.