Метотаб таблетки 7,5 мг блистер из поливинилхлорида/алюминиевой фольги в пачке №30

действующее вещество: methotrexate;

1 таблетка содержит 2,5 мг, 7,5 мг или 10 мг метотрексата (в виде метотрексата натрия);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат.

Таблетки.

Фармакодинамика.

Метотрексат — производное фолиевой кислоты, относится к цитотоксическим средствам класса антиметаболитов. Он действует во время S-фазы клеточного цикла и конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая таким образом восстановлению дигидрофолата до тетрагидрофолата, что необходимо для синтеза ДНК и репликации клеток. Активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные образования, костный мозг, фетальные клетки, слизистая оболочка ротовой полости и кишечнике, клетки мочевого пузыря, обычно более чувствительны к метотрексату. Поскольку пролиферация злокачественных тканей быстрее нормальной, метотрексат может нарушать их развитие, не нанося необратимого вреда здоровым тканям.

Механизм действия метотрексата при заболевании ревматоидный артрит неизвестен, возможно, он влияет на иммунные функции. Необходимо дальнейшее изучение действия метотрексата на иммунную систему в связи с ревматоидным иммунопатогенезом.

При псориазе скорость репликации эпителиальных клеток в коже значительно выше нормы. Эта разница в скорости пролиферации является основанием для применения метотрексата для контроля псориатического процесса.

Фармакокинетика.

При пероральном применении Метотаб быстро абсорбируется. После приема дозы 2 х 2,5 мг максимальная концентрация метотрексата в сыворотке крови достигается через 0,83 часа и составляет в среднем 170 нг/мл.

Около 50% метотрексата связывается с белками плазмы крови. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов, которые могут удерживаться в течение недель и месяцев. При применении в низких дозах в спинномозговую жидкость проникает минимальное количество метотрексата. Терминальный период полувыведения метотрексата варьирует от 3 до 17 часов и в среднем составляет 6–7 часов. У пациентов с третьей камерой распределения (гидроторакс, асцит) период полувыведения метотрексата может быть до 4 раз больше.

Примерно 10% от принятой дозы метаболизируется в печени. Главным метаболитом метотрексата является 7-гидроксиметотрексат.

Метотрексат экскретируется преимущественно в неизмененном виде почками (путем фильтрации в клубочках и активной секреции в проксимальных канальцах).

Примерно 5–20% метотрексата и 1–5% 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью. Имеется выраженная энтерогепатическая рециркуляция метотрексата.

У пациентов с нарушениями функции почек выведение метотрексата происходит значительно медленнее. Неизвестно, влияют нарушения функции печени на выведение метотрексата.

• Активный ревматоидный артрит у взрослых.
• Распространенный хронический псориаз, особенно у пожилых людей и инвалидов, в случае недостаточной эффективности других видов терапии.
• Острый лимфоцитарный лейкоз (поддерживающая терапия).

• Гиперчувствительность к метотрексату или другим компонентам препарата.
• Значительные нарушения функции печени (уровень билирубина > 85,5 мкмоль/л).
• Злоупотребление алкоголем.
• Нарушение функции почек (клиренс креатинина < 20 мл/мин).
• Имеющиеся нарушения со стороны системы кроветворения (в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия).
• Тяжелые, острые или хронические инфекции (например, туберкулез или ВИЧ).
• Язвы ротовой полости или желудочно-кишечного тракта.
• Беременность и период кормления грудью.
• Вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Алкоголь, гепатотоксические и гематотоксические препараты

Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления алкоголя или сопутствующего приема других гепатотоксических препаратов. При лечении метотрексатом пациентов, принимающих другие гепато- и гематотоксические препараты (например, лефлуномид), необходима особая осторожность. При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом частота развития панцитопенией и гепатотоксических эффектов увеличивается.

Пероральные антибиотики

Антибиотики для перорального применения (в частности тетрациклины, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, которые не абсорбируются) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетение бактериального метаболизма.

Антибиотики

Такие антибиотики, как пенициллины, гликопептиды, сульфаниламиды, ципрофлоксацин и цефалотин в редких случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и пищеварительный тракт.

Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразолы и нестероидные противовоспалительные препараты

Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексата, вследствие чего может расти его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсических эффектов также возрастает при комбинированном применении метотрексата в низких дозах и нестероидных противовоспалительных препаратов или салицилатов.

Препараты, действующие неблагоприятно на костный мозг

При одновременном применении препаратов, которые могут вызвать побочные эффекты на костный мозг (например, сульфонамид, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений.

Препараты, вызывающие дефицит фолатов

При одновременном применении препаратов, вызывающих дефицит фолатов (например, сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметоксазол), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Особая осторожность также необходима при лечении пациентов с имеющимся дефицитом фолиевой кислоты в организме.

Другие противоревматические препараты

При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например, солями золота, пенициламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата обычно не усиливается.

Сульфасалазин

Хотя при комбинированном применении с сульфасалазином действие метотрексата может потенцироваться вследствие угнетения синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может расти частота побочных эффектов), при нескольких клинических исследованиях такие эффекты наблюдались лишь в единичных случаях.

Ингибиторы протонного насоса

При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонного насоса (например, омепразола или пантопразола) возможно их взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексата, а пантопразол может ингибировать почечной элиминации метаболита 7-гидроксиметотрексат, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора.

Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксацилином (при этом снижается площадь под фармакокинетической кривой для метотрексата), антиконвульсантами (снижается концентрация метотрексата в крови) и 5-фторурацилом (период полувыведения 5-фторурацила). После применения метотрексата вместе с оксациллином и омепразолом в отдельных случаях наблюдалось значительное повышение концентрации метотрексата в сыворотке крови. Сообщалось о взаимодействии между лефлуномидом и метотрексатом (с развитием цирроза печени, мышечно-скелетных инфекций и снижением количества тромбоцитов). Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда уязвимость к инфицированию увеличивается.

В случае одновременного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Витаминные комплексы и препараты железа для перорального применения, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять реакцию организма на терапию метотрексатом.

Лечение метотрексатом должно осуществляться под наблюдением квалифицированных врачей-онкологов, дерматологов или ревматологов, которые имеют опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств.

Метотрексат следует применять с большой осторожностью при лечении пациентов с миелосупрессией, нарушениями функции почек, язвенной болезнью, язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, плохим общим состоянием, а также при лечении маленьких детей и пожилых людей.

При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не назначают.

При появлении симптомов токсического действия на пищеварительный тракт (обычно сначала развивается стоматит) лечение метотрексатом должно быть приостановлено, поскольку в случае продолжения терапии возможно развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечника, представляющих угрозу для жизни пациента.

Во время терапии метотрексатом необходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже фатальных токсических реакций, пациентов нужно детально проинформировать о возможных осложнениях и рекомендованных мерах.

Рекомендуемые исследования и меры предосторожности

Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва необходимо проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, активности печеночных ферментов, билирубина, альбумина сыворотки и показателей функции почек, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита.

Во время лечения метотрексатом (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводят следующие исследования:

1. Обследование полости рта и горла для выявления изменений слизистых оболочек.

2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксическими препаратами (например, лефлуномидом) необходимо тщательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

3. Функциональные печеночные пробы. Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае каких-либо отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть продлено. При применении метотрексата по ревматологическим показаниям нет оснований для проведения биопсии печени с целью мониторинга гепатотоксического действия препарата. При лечении больных псориазом необходимо оценивать целесообразность проведения биопсии печени до или в процессе лечения метотрексатом, учитывая современные научные рекомендации. При такой оценке необходимо дифференцировать пациентов без факторов риска и пациентов группы риска (например, ранее злоупотреблявших алкоголем, со стойко повышенным уровнем активности печеночных ферментов, заболеваниями печени в анамнезе, наследственными заболеваниями печени в семейном анамнезе, больных сахарным диабетом, пациентов с избыточной массой тела, а также тех, которые ранее принимали гепатотоксические препараты или контактировали с гепатотоксичными химическими веществами).

Сообщалось про транзиторное повышение уровня трансаминаз (до 2–3 раз более верхнюю границу нормы) в 13–20% пациентов. В случае стойкого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.

Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения не следует без крайней необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также необходимо избегать или значительно ограничить потребление алкоголя. Особенно тщательно нужно контролировать уровень печеночных ферментов у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксическими и гематотоксическими препаратами (в частности лефлуномидом).

4. Функциональные почечные пробы и исследования мочи. Поскольку метотрексат выводится преимущественно с мочой, у пациентов с нарушениями функции почек возможно повышение концентрации метотрексата в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых больных). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими выведение метотрексата, оказывают неблагоприятное воздействие на почки (в частности нестероидные противовоспалительные средства) или на систему кроветворения. Дегидратация также может усиливать токсическое действие метотрексата.

5. Исследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать исследование функции легких. Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат отменяют и тщательно обследуют больного. Хотя клиническая картина может варьировать, у типичного пациента с легочным заболеванием, вызванным применением метотрексата, наблюдается повышение температуры тела, кашель с удушьем, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике необходимо исключать инфекционные заболевания. Поражение легких может развиваться при лечении метотрексатом в любых дозах.

Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими, как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за их возможной активации. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Рекомендуется прерывать лечение метотрексатом за одну неделю до хирургических вмешательств и продолжать терапию через одну или две недели после операции.

При повышении температуры тела (> 38 °C) элиминация метотрексата значительно замедляется.

Метотрексат может повышать риск развития новообразований (преимущественно лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат отменяют. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию цитотоксическими препаратами.

До начала лечения Метотабом необходимо исключить беременность. Метотрексат оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие, а также может привести к аборту. В период лечения метотрексатом нарушается сперматогенез и овогенез, что может привести к нарушению фертильности. Эти эффекты являются обратимыми после прекращения терапии препаратом. Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения, а также в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом. Врач должен информировать пациентов детородного возраста и их партнеров о возможном неблагоприятном влиянии метотрексата на плод.

Напитки, содержащие кофеин и теофиллин

Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладких напитков, содержащих кофеин, черного чая).

Таблетки глотают не разжевывая за час до или через 1,5–2 часа после еды.

Лечение препаратом Метотаб должно осуществляться под наблюдением врача-онколога, дерматолога или ревматолога, а также терапевта.

Дозы при ревматоидном артрите и псориазе

Псориаз. Рекомендованная начальная доза — 7,5 мг в неделю однократно или в виде разделенных доз (три раза по 2,5 мг с интервалом 12 часов).

Ревматоидный артрит. Рекомендованная начальная доза — 7,5 мг один раз в неделю.

Терапевтический эффект обычно отмечается уже в первые 6 недель лечения, после чего состояние пациентов продолжает улучшаться еще 12 и более недель. Если через 6–8 недель терапии признаков улучшения, а также признаков токсических эффектов нет, дозы можно постепенно увеличивать на 2,5 мг в неделю.

Обычно оптимальная недельная доза составляет 7,5–15 мг. Не следует превышать максимальную дозу в 20 мг. Если после 8 недель лечения в максимальной дозе эффекта нет, метотрексат должен быть отменен. В случае достижения терапевтического эффекта продолжают лечение в минимально возможных дозах. Оптимальная продолжительность терапии метотрексатом пока не определена, однако предварительные данные свидетельствуют о сохранении начального эффекта в течение не менее двух лет в случае продолжения поддерживающей терапии. После прекращения лечения метотрексатом симптомы болезни могут возвращаться через 3–6 недель.

Дозы при злокачественных онкологических заболеваниях

Метотрексат можно применять перорально в дозах до 30 мг/м2. Более высокие дозы необходимо вводить парентерально. При поддерживающей терапии острого лимфолейкоза метотрексат назначают детям внутрь в дозе до 20 мг/м2 в неделю в сочетании с внутривенным и интратекальным введением для профилактики поражения центральной нервной системы.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек

Метотаб необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции почек. Дозы корректируют в зависимости от клиренса креатинина (клиренс > 50 мл/мин снижать дозу нет необходимости, при клиренсе 20–50 мл/мин дозу снижают на 50%, а при клиренсе <20 мл/мин метотрексат не назначают).

Лечение пациентов с нарушениями функции печени

Метотаб назначают с большой осторожностью (если это необходимо) пациентам со значительными нарушениями функции печени (присутствующими или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Метотрексат нельзя применять при уровне билирубина > 85,5 мкмоль/л.

Лечение пациентов пожилого возраста

Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются резервы фолатов, может быть целесообразным снижение доз для пожилых пациентов.

Препарат применяют детям, больным острым лимфоцитарным лейкозом (как поддерживающая терапия).

Самыми серьезными побочными эффектами при лечении метотрексатом является подавление системы кроветворения и нежелательные реакции со стороны пищеварительного тракта.

По частоте побочные реакции разделены на следующие категории: очень распространенные (≥1/10), распространенные (≥1/100 — <1/10), нераспространенные (≥1/1000 — <1/100), редко распространенные (≥1/10000 — <1/1000), единичные (<1/10000).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нераспространенные: выпот в полость перикарда.

Редко распространенные: тампонада перикарда.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Распространенные: угнетение функции костного мозга (проявляется преимущественно в виде лейкопении, хотя возможны тромбоцитопения, анемия или их комбинации).

Нераспространенные: панцитопения.

Единичные: тяжелое прогрессирующее угнетение функции костного мозга, агранулоцитоз.

Со стороны нервной системы

Распространенные: сонливость, головная боль, утомляемость.

Нераспространенные: при терапии низкими дозами метотрексата возможные незначительные преходящие нарушения когнитивных функций, необычные ощущения в области черепа.

Единичные: нарушение зрения, боль, миастения или парестезии в конечностях, изменения вкуса (металлический привкус во рту), эпилептические припадки, менингизм, паралич.

Со стороны органа зрения

Распространенные: затуманенное зрение.

Нераспространенные: раздражение глаз.

Редко распространенные: конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Распространенные: хронический интерстициальный пневмонит (симптомы, свидетельствующие о потенциально серьезном поражении легких при интерстициальном пневмоните: сухой непродуктивный кашель, одышка, повышение температуры тела). Сообщалось про острый отек легких после перорального и интратекального применения метотрексата.

Нераспространенные: носовые кровотечения, альвеолит, плевральный выпот.

Редко распространенные: легочный фиброз, пневмоцистная пневмония, одышка и бронхиальная астма.

Единичные: синдром, который проявляется плевральным болью и утолщением плевры (при лечении метотрексатом в высоких дозах).

Со стороны пищеварительного тракта

Очень распространенные: кишечные расстройства, стоматит, тошнота, воспаление слизистых оболочек, анорексия, диспепсия.

Распространенные: диарея, язвы ротовой полости.

Нераспространенные: энтерит, рвота.

Редко распространенные: язвы пищеварительного тракта.

Единичные: действие метотрексата на слизистую оболочку кишечника может вызвать развитие синдрома мальабсорбции или токсического мегаколона; возможно рвота кровью и кровотечения.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Нераспространенные: воспаление и язвы мочевого пузыря, нарушение функции почек, нарушения мочеиспускания.

Редко распространенные: почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушение электролитного баланса.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Распространенные: сыпь, эритема, зуд.

Нераспространенные: светочувствительность, аллопеция, опоясывающий лишай, васкулит, герпетиформная сыпь на коже, крапивница.

Редко распространенные: усиление пигментации кожи.

Единичные: синдром Стивенса-Джонсона и эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

При ультрафиолетовом облучении во время терапии метотрексатом псориатические поражения могут усиливаться. Сообщалось об образовании язв на коже у больных псориазом. Возможны усиление пигментации ногтей, острая паронихия, фурункулез и гидраденит.

Со стороны мышечно-скелетной системы и мягких тканей

Нераспространенные: артралгия, миалгия, остеопороз.

Инфекции и инвазии

Очень распространенные: снижение резистентности к инфекциям, фарингит.

Распространенные: лихорадка.

Редко распространенные: сепсис.

Травмы и отравления

Единичные: повторное появление симптомов при радиационных или солнечных ожогах кожи в анамнезе.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (в том числе кисты и полипы)

Единичные: сообщалось о развитии лимфом, которые в некоторых случаях регрессировали после отмены метотрексата. Согласно последним данным не установлено, увеличивается ли частота развития лимфом при лечении метотрексатом.

Со стороны сосудистой системы

Распространенные: васкулит, кровотечения различной локализации.

Эффекты общего характера и местные реакции

Распространенные: лихорадка, общее недомогание, некроз.

Редко распространенные: ухудшение заживления ран.

Со стороны иммунной системы

Нераспространенные: гипогаммаглобулинемия.

Единичные: анафилактические реакции, увеличение количества ревматоидных узелков.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень распространенные: значительное повышение активности печеночных трансаминаз.

Нераспространенные: цирроз печени, фиброз печени, стеатоз печени.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нераспространенные: язвы и воспаление влагалища.

Единичные: потеря либидо, импотенция, олигоспермия, нарушения менструального цикла, выделения из влагалища.

Со стороны психической сферы

Нераспространенные: депрессия, спутанность сознания, изменения настроения.

Единичные: бессонница.

Частота и степень тяжести побочных эффектов зависят от доз и частоты приема метотрексата. Однако серьезные побочные эффекты могут наблюдаться даже при лечении низкими дозами, поэтому важно регулярно, через короткие интервалы времени, контролировать состояние пациента.

Также сообщалось о таких побочных реакциях, которые ассоциировались с применением метотрексата, как остеопороз, аномальная («мегалобластная») морфология эритроцитов, развитие диабета, другие метаболические нарушения.

Для дозирования 2,5 мг — 3 года.

Для дозирования 7,5 мг и 10 мг — 5 лет.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10, 30 или 100 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности или полипропилена с полипропиленовой крышкой.

По рецепту.

Медак ГмбХ.

Феландштрассе 3, Д-20354 Гамбург, Германия.