Лопирел (Lopirel)
Клопидогрел - 75 мг
фармакодинамика
Механизм действия. Клопидогрел относится к пролекарствам, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел метаболизируется ферментами CYP 450 с образованием активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором P2Y12 и последующую опосредованную АДФ активацию комплекса гликопротеина GP IIb/IIIa, угнетая таким образом агрегацию тромбоцитов. Вследствие необратимого связывания воздействие оказывается на тромбоциты в течение всей продолжительности их существования (примерно 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов соответствует скорости их обновления. Агрегация тромбоцитов, вызванная другими агонистами, не АДФ, также подавляется путем блокады амплификации активации тромбоцитов путем высвобождения АДФ.
Поскольку активный метаболит образуется при участии ферментов CYP 450, среди которых полиморфные или те, что ингибируются другими препаратами, не у всех пациентов может быть достигнуто адекватное подавление агрегации тромбоцитов.
Фармакодинамические эффекты. С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг оказывается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3-м и 7-м днем. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет 40–60%. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.
Известно, что клопидогрел существенно снижает частоту новых ишемических явлений (общая конечная точка для инфаркта миокарда, ишемического инсульта и смерти от сосудистого заболевания) по сравнению с ацетилсалициловой кислотой (АСК); эффективность клопидогрела не зависит от применения комбинированной терапии (например гепарина, антагонистов GPIIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, фибринолитиками, гиполипидемических средств, блокаторов β-адренорецепторов, ингибиторов АПФ), дозы АСА (75–325 мг 1 раз в сутки), а также от возраста и пола.
Фармакокинетика
Всасывание. После приема разовой и многоразовых доз, кратных 75 мг/сут, клопидогрел быстро всасывается. Средняя Cmax в плазме крови неизмененного клопидогрела (около 2,2–2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигалась примерно через 45 мин после приема. Абсорбция составляет не менее 50% по данным экскреции метаболитов клопидогрела с мочой.
Распределение. Клопидогрел и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связывается с белками плазмы крови (98 и 94% соответственно). Эта связь остается ненасыщаемой in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.
Метаболизм. Клопидогрел экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существует 2 основных пути его метаболизма: один происходит с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (которое составляет 85% от всех метаболитов, циркулирующих в плазме крови), а в другой вовлечены ферменты системы цитохрома P450. Сначала клопидогрел превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогрела образуется тиоловое производное клопидогрела — активный метаболит. In vitro этот метаболический путь опосредован ферментами CYP 3A4, CYP 2C19, CYP 1A2 и CYP 2B6. Активный метаболит клопидогрела (тиоловое производное), который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов.
Cmax активного метаболита в 2 раза выше после приема однократной нагрузочной дозы 300 мг, чем данный показатель после 4 дней приема 75 мг поддерживающей дозы. Cmax достигается в течение 30–60 мин после приема.
Выведение. Через 120 ч после перорального приема меченного 14C-клопидогрела у человека около 50% выводилось с мочой и около 46% — с калом. После приема разовой дозы 75 мг Т½ клопидогрела составляет около 6 ч. Т½ основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 ч после однократного и многократного применения препарата.
Фармакогенетика. CYP 2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа CYP 2C19.
Аллель CYP 2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP 2C19*2 и CYP 2C19*3 соответствуют нефункционирующему метаболизму. Аллели CYP 2C19*2 и CYP 2C19*3 ответственны за большинство аллелей, которые ослабляют функцию у пациентов европеоидной (85%) и монголоидной (99%) рас с пониженным метаболизмом. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP 2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент с пониженным метаболизмом имеет 2 нефункциональных аллеля, как указано выше. Согласно опубликованным данным генотипы CYP 2C19, которые соответствуют сниженному метаболизму, встречаются у 2% пациентов европеоидной расы, 4% пациентов негроидной расы и 14% пациентов китайской национальности. Сейчас существуют тесты, которые позволяют определить генотип CYP 2C19.
По данным применения клопидогрела в дозе 300 мг с последующим приемом дозы 75 мг/сут, а также дозы 600 мг с последующим приемом дозы 150 мг/сут в течение 5 дней (до достижения стабильного состояния) у пациентов с различными типами метаболизма CYP 2C19 (сверхбыстрым, интенсивным, промежуточным и сниженным) не выявлено существенных различий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях подавление агрегации тромбоцитов (ПАО) между лицами с сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц с пониженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови снижалась на 63–71% по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг/75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц с пониженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ПАО (5 мкм АДФ) составил 24% (24 ч) и 37% (день 5) по сравнению с ПАО 39% (24 ч) и 58% (день 5-й) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37% (24 ч) и 60% (день 5-й) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда лицам со сниженным метаболизмом применяли режим дозирования 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. Кроме того, показатели ПАО составляли 32% (24 ч) и 61% (день 5-й), которые были выше, чем у лиц со сниженным метаболизмом, получавших дозы 300 мг/75 мг, и подобными показателям, полученным в других группах, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP 2C19, при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. По результатам доступных данных надлежащий режим дозирования для этой группы пациентов не был определен.
Аналогично результатам, приведенным выше, есть дополнительные данные что концентрация активного метаболита в крови снижалась на 28% у лиц с промежуточным метаболизмом и на 72% у лиц со сниженным метаболизмом; ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкм АДФ) также уменьшалось, при этом разница в показателях ПАО составила 5,9 и 21,4% соответственно по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.
Есть данные, что при применении клопидогрела у лиц с промежуточным и сниженным метаболизмом, у которых показатели частоты возникновения сердечно-сосудистых событий (летальный исход, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стентов были значительно выше, чем у лиц с интенсивным метаболизмом. По другим данным, частота возникновения сердечно-сосудистых событий достоверно не отличалась в зависимости от особенностей метаболизма.
Поэтому можно сделать вывод, что ни один из известных анализов не включал достаточного количества пациентов для того, чтобы можно было выявить разницу в клинических результатах у пациентов со сниженным метаболизмом.
Особые категории пациентов. Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела не исследовалась у нижеприведенных особых категорий пациентов.
Почечная недостаточность. После регулярного применения 75 мг клопидогрела в сутки пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5–15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25%) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения было удлинено почти так же, как и у здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогрела в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.
Печеночная недостаточность. После регулярного приема 75 мг клопидогрела в сутки в течение 10 дней пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее увеличение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах.
Расовая принадлежность. Распространенность аллелей CYP 2C19, которые вызывают промежуточную и слабую метаболическую активность CYP 2C19, отличается в зависимости от расовой/этнической принадлежности (см. Фармакогенетика). Существуют ограниченные данные относительно пациентов монголоидной расы, которые позволяют оценить клиническое значение генотипирования этого CYP с точки зрения клинических результатов.
Доклинические данные по безопасности. Побочными эффектами, которые чаще наблюдались во время доклинических испытаний на крысах и обезьянах-бабуинов, были изменения со стороны печени. Они появлялись при введении доз, которые почти в 25 раз превышали концентрации, наблюдаемые у человека при клиническом применении в дозе 75 мг клопидогрела в сутки, и были следствием действия препарата на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме. При применении у человека терапевтических доз клопидогрела никакого влияния на ферменты, участвующие в печеночному метаболизме, не наблюдалось.
При введении высоких доз клопидогрела крысам и обезьянам-бабуинам наблюдалась плохая желудочная переносимость препарата (возникал гастрит, эрозивные поражения желудка и/или рвота).
При введении клопидогрела мышам в течение 78 нед и крысам в течение 104 нед в дозах до 77 мг/кг/сут (что почти в 25 раз превышает концентрации, наблюдаемые у человека при клиническом применении в дозе 75 мг/сут) не получено никаких доказательств канцерогенного действия препарата.
Был проведен целый ряд исследований генотоксичности клопидогрела в условиях in vitro и in vivo, однако они не выявили никакого генотоксического действия препарата.
Клопидогрел не влиял на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, а также не оказывал тератогенного действия ни у крыс, ни у кроликов. При введении самкам крыс в период лактации клопидогрел приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетические исследования с меченным клопидогрелом доказали, что исходное вещество и его метаболиты проникают в грудное молоко. Следовательно, нельзя исключать как непосредственного влияния препарата на потомство (незначительное токсическое действие), так и опосредованного воздействия (вследствие ухудшения вкусовых качеств молока).
профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых:
- у больных, которые перенесли инфаркт миокарда (начало лечения — через несколько дней, но не позднее, чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения — через 7 дней, но не позднее, чем через 6 мес после возникновения), или у больных, у которых диагностировано заболевание периферических артерий (поражения артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);
- у больных с острым коронарным синдромом:
- без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым установлен стент при проведении чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с АСК;
- с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с АСК (у больных, которые получают стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).
Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрел в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, которые имеют по меньшей мере 1 фактор риска возникновения сосудистых событий, у которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта.
Для получения дополнительной информации см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА.
взрослые, в том числе больные пожилого возраста. Лопирел назначают по 75 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.
У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелом начинают с применения однократной суточной нагрузочной дозы 300 мг, а затем применяют таблетки препарата Лопирел, которые содержат 75 мг клопидогрела. Лечение продолжают, применяя поддерживающую дозу 75 мг 1 раз в сутки (с АСК в дозе 75–325 мг/сут). Лопирел применяют независимо от приема пищи. Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу АСК 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения до 12 мес, а максимальный эффект отмечен через 3 мес лечения.
Больным с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрел назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной суточной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с тромболитиками или без них. Лечение больных в возрасте старше 75 лет начинают без нагрузочной дозы клопидогрела. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после выявления симптомов и продолжать по крайней мере 4 нед. Польза от применения комбинации клопидогрела с АСК более 4 нед при этом заболевании не изучалась.
У пациентов с фибрилляцией предсердий клопидогрел применяют в однократной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелом следует начать и продолжать применение АСК (в дозе 75–100 мг/сут) (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
В случае пропуска дозы:
- если с момента, когда нужно было принимать очередную дозу, прошло меньше 12 ч, пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу уже принимать в обычное время;
- если прошло больше 12 ч, пациент должен принимать следующую очередную дозу в обычное время, но не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы.
Дети. Клопидогрел не следует применять у детей, поскольку нет данных об эффективности препарата для этой возрастной категории пациентов (см. Фармакодинамика).
Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью ограничен (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и риском возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
повышенная чувствительность к действующему веществу или какому-либо компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение (например пептическая язва желудка или внутричерепное кровоизлияние).
самой распространенной побочной реакцией было кровотечение, она часто возникала в 1-й месяц лечения. При применении клопидогрела наблюдались нижеприведенные нарушения.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия, нейтропения, включая тяжелую нейтропению, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия.
Со стороны иммунной системы: сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная гиперчувствительность между тиенопиридинами (тиклопидин, прасугрель) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны психики: галлюцинации, спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях с летальным исходом), головная боль, парестезии, головокружение, изменение вкуса.
Со стороны органа зрения: кровотечение в области глаз (конъюнктивы, окулярная, ретинальная).
Со стороны органа слуха и лабиринта: головокружение.
Со стороны сосудистой системы: гематома, тяжелое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: носовое кровотечение, кровотечения респираторного тракта (кровохарканье, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.
Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечные кровотечения, диарея, боль в животе, диспепсия, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм, ретроперитонеальное кровоизлияние, желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: подкожное кровоизлияние/гематомы, высыпания, зуд, внутренние кожные кровоизлияния (пурпура), буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема), ангионевротический отек, макулопапулезная, эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).
Со стороны скелетно-мышечной системы: скелетно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: гематурия, гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.
Общие нарушения: кровотечения в месте инъекции, лихорадка.
Исследования: увеличение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов.
кровотечения и геморрагические нарушения. Ввиду риска развития кровотечения и гематологических побочных эффектов следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, которые свидетельствуют о возможности кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском развития кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае приема пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIa или НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку может повыситься интенсивность кровотечений (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
В случае планового хирургического вмешательства, которое временно не требует применения антитромбоцитарных средств, лечение клопидогрелом необходимо прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачам, в том числе стоматологам, о том, что они принимают клопидогрел, перед назначением им любой операции или лекарственного средства. Клопидогрел удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).
Больных следует предупредить, что во время лечения клопидогрелом (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позднее, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае непривычного (по месту или продолжительности) кровотечения.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Очень редко отмечены случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры после применения клопидогрела, иногда даже после его кратковременного применения. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура сопровождается тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, дисфункцией почек или лихорадкой. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура является потенциально летальным состоянием, которое требует немедленного лечения, в частности плазмафереза.
Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогрела. В случаях подтвержденного изолированного увеличения активированного частичного тромбопластинового времени, что сопровождается или не сопровождается кровотечением, вопрос диагностирования приобретенной гемофилии должен быть рассмотрен. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать лечение, применение клопидогрела должно быть прекращено.
Недавно перенесенный ишемический инсульт. Ввиду недостаточности данных не рекомендуется назначать клопидогрел в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.
У пациентов с недавно перенесенной транзиторной ишемической атакой или ишемическим инсультом и имеющих высокий риск повторных ишемических событий, применение комбинации АСК и клопидогрела показало повышение частоты развития сильных кровотечений. Поэтому данная комбинация должна применяться с осторожностью кроме клинических ситуаций, где она доказала свою пользу.
Цитохром Р450 2С19 (CYP 2C19). Фармакогенетика: у пациентов с генетически сниженной функцией CYP 2C19 наблюдается более низкая концентрация активного метаболита клопидогрела в плазме и менее выраженный антитромбоцитарных эффект. Сейчас существуют тесты, позволяющие выявить генотип CYP 2C19 у пациента.
Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP 2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP 2C19 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, перечень ингибиторов CYP 2C19 приведен в разделе «Фармакокинетика»).
Перекрестные реакции между тиенопиридинами. Пациентов следует обследовать на предмет наличия в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (таким как клопидогрел, тиклопидин, прасугрель), так как поступали сообщения о перекрестной аллергии между тиенопиридинами (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Тиенопиридины могут привести к развитию аллергической реакции легкой и тяжелой степени, таких как сыпь, ангионевротический отек, или гематологических перекрестных реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. У пациентов с аллергическими и/или гематологическими реакциями в анамнезе при применении одного из тиенопиридинов повышается риск развития подобных или других реакций при применении других тиенопиридинов. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом с известной аллергией на тиенопиридины.
Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогрела у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Нарушение функции печени. Опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен, поэтому таким больным клопидогрел следует назначать с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Вспомогательные вещества. Лопирел содержит лактозу. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат.
Лопирел содержит лецитин (соевое масло). Поэтому пациентам с гиперчувствительностью к арахису или сое данный препарат не следует применять.
Особые предостережения по удалению остатков и отходов. Любой неиспользованный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с местными требованиями.
Применение в период беременности и кормления грудью. Поскольку нет клинических данных о применении клопидогрела в период беременности, нежелательно назначать клопидогрел беременным (меры предосторожности). Опыты на животных не выявили прямого или косвенного негативного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.
Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко женщины. Исследования на животных выявили, что он экскретируется в грудное молоко. Поэтому во время лечения препаратом Лопирел кормление грудью следует прекратить.
Фертильность. Исследования на животных не выявили негативного влияния клопидогрела на фертильность.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Клопидогрел не влияет или незначительно влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.
пероральные антикоагулянты. Одновременное применение Лопирела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Хотя применение клопидогрела в дозе 75 мг/сут не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, которые в течение длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогрела и варфарина повышает риск кровотечения из-за существования независимого влияния на гемостаз.
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIa. Клопидогрел следует с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском кровотечения по причине травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, при которых одновременно применяют ингибиторы гликопротеина IIb/IIa (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
АСК. АСК не изменяет ингибирующее действие клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в сутки на протяжении 1 дня не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогрела. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и АСК с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Несмотря на это, клопидогрел и АСК принимали одновременно на протяжении периода до 1 года (см. Фармакологические свойства).
Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного при участии здоровых добровольцев, клопидогрел не изменял действия гепарина на коагуляцию и не было необходимости в коррекции дозы гепарина. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующее действие клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.
Тромболитики. Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитиков и гепарина исследовали у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогичной таковой при одновременном применении фибринолитиков и гепарина с АСК (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
НПВП. В ходе клинического исследования, проведенного при участии здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований относительно взаимодействия препарата с другими НПВП до настоящего времени не выяснено, повышается ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечений, поэтому необходимо соблюдать осторожность при их одновременном применении с клопидогрелом.
Одновременное применение других препаратов. Поскольку клопидогрел преобразуется в свой активный метаболит частично под действием CYP 2C19, то применение препаратов, которые снижают активность этого фермента, вероятнее всего приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови, а также снижению клинической эффективности. Следует избегать одновременного применения препаратов, которые подавляют активность CYP 2C19 (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).
К препаратам, которые подавляют активность CYP 2C19, относятся: омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.
Ингибиторы протонного насоса. Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с клопидогрелом (как при одновременном приеме, так и при 12-часовом интервале между приемами этих препаратов) снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45% (нагрузочная доза) и на 40% (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением подавления агрегации тромбоцитов на 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза). Ожидается, что в аналогичное взаимодействие с клопидогрелом вступает и эзомепразол.
Данные о клинических последствиях этих фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий противоречивы. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелом применять омепразол или эзомепразол (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Менее выраженное снижение концентраций метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или ланзопразола.
При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки плазматические концентрации активного метаболита снизились на 20% (нагрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось снижением среднего показателя подавления агрегации тромбоцитов на 15 и 11% соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогрела и пантопразола.
Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, которые уменьшают выработку кислоты в желудке, такие как, например, Н2-блокаторы (за исключением циметидина, который является ингибитором CYP 2C9) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела.
Комбинация с другими лекарственными средствами. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогрела осталась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном.
Фармакологические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелом.
Антацидные лекарственные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогрела.
Карбоксильные метаболиты клопидогрела могут подавлять активность CYP 2С9. Это может потенциально повышать уровни в плазме крови таких лекарственных средств, как фенитоин, толбутамид и НПВП, которые метаболизируются с помощью CYP 2С9.
Фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом.
За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, исследования по взаимодействию клопидогрела с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным атеротромбозом, не проводились. Однако известно, что у пациентов, которые одновременно с клопидогрелом применяли другие препараты, включая диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, лекарственные средства, снижающие уровень ХС, коронарные вазодилататоры, противодиабетические препараты (включая инсулин), противоэпилептические препараты и антагонисты GP IIb/IIIa, не отмечали клинически значимого побочного действия.
при передозировке клопидогрела может возникать удлинение времени кровотечения с дальнейшими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.
Антидот фармакологической активности клопидогрела неизвестен. При необходимости немедленной коррекции удлиненного времени кровотечения действие клопидогрела можно остановить переливанием тромбоцитарной массы.
при температуре не выше 25 °С.