АМЛОСТАТ®

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

табл. п/о блистер, № 14, № 28

S-амлодипин 2,5 мг
Аторвастатин 10 мг

№  UA/11500/01/01 от 18.05.2016 По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Амлостат является комбинированным препаратом, сочетающим два лекарственных средства: дигидропиридиновый антагонист кальция — S(-)амлодипин и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы — аторвастатин. В этой комбинации S(-)амлодипин является блокатором медленных кальциевых каналов клеточных мембран в гладкомышечных волокнах сосудов и сердца; аторвастатин проявляет мощный селективный ингибирующий эффект на ГМГ-КоА-редуктазу, ключевой фермент конвертации ГМГ-КоА в мевалонат — вещество, являющееся предшественником стиролов, в том числе и ХС.

Механизм антигипертензивного действия S(-)амлодипина заключается в расслаблении гладкомышечных волокон сосудов. S(-)амлодипин: а) расширяет периферические артериолы и за счет этого снижает ОПСС (постнагрузку). Поскольку ЧСС практически не изменяется, снижение нагрузки на сердце приводит к уменьшению потребления энергии и потребности миокарда в кислороде; б) способствует расширению крупных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Такая дилатация повышает поступление кислорода к миокарду у больных вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) и предотвращает развитие коронарной вазоконстрикции.

У больных АГ разовая доза S(-)амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч как в положении лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия S(-)амлодипин не вызывает острой артериальной гипотензии. У пациентов со стенокардией S(-)амлодипин способствует повышению толерантности к физической нагрузке, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме таблеток нитроглицерина.

S(-)амлодипин не вызывает метаболических расстройств или изменения липидов в плазме крови, благодаря чему препарат можно назначать больным БА, сахарным диабетом или подагрой.

Аторвастатин — селективный мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, регулирующей скорость преобразования ГМГ-КоА в мевалонат — предшественник стиролов (в том числе ХС). У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной наследственной и ненаследственной формой гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В, концентрацию ХС ЛПОНП и ТГ и незначительно повышает уровень ХС ЛПВП. Также снижает уровни ХС и липопротеинов в плазме крови за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза ХС в печени и увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к повышению захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторвастатин снижает синтез ЛПНП и уменьшает количество частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и устойчивое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с положительными изменениями качества циркулирующих ЛПНП-частиц. Аторвастатин снижает уровень ЛПНП у больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, у которых терапия обычными гиполипидемическими средствами часто малоэффективна.

У человека фармакологическую активность проявляют как аторвастатин, так и некоторые его метаболиты. Первичным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе ХС и клиренсе ЛПНП. Снижение уровня ХС ЛПНП хорошо коррелирует с дозой препарата и концентрацией его в организме. Индивидуальное дозирование препарата основывается на терапевтической эффективности.

Аторвастатин (10–80 мг) снижает уровень общего ХС (30–46%), ХС ЛПНП (41–61%), аполипопротеина В (34–50%) и ТГ (14–33%). Такой результат является устойчивым у пациентов с гетерозиготной наследственной и ненаследственной формами гиперхолестеринемии и смешанной формой гиперлипидемии, включая больных инсулинозависимым сахарным диабетом.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает уровень общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, аполипопротеина В, ТГ, ХС ЛПНП и повышает ХС ЛПВП. У больных дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает уровень ХС ЛПНП. У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIб по Фредриксону средняя доля повышения ХС ЛПВП при применении 10–80 мг аторвастатина составляет 5,1–8,7% независимо от дозы. Кроме того, отмечается значительное дозозависимое уменьшение соотношений общего ХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП.

Влияние аторвастатина в дозе 80 мг/сут в течение 16 нед на возникновение ишемии и общую смертность у больных нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q проявляется значимым снижением риска ишемии миокарда и летальности, риска случаев регоспитализации по поводу стенокардии и подтвержденной ишемии миокарда. Аторвастатин снижает риск развития ишемии и летального исхода обратно пропорционально концентрации ХС ЛПНП, риск ишемии и летального исхода у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией в одинаковой степени у пациентов обоего пола в возрасте до 65 лет и старше.

Аторвастатин значительно снижает частоту летальных сердечно-сосудистых заболеваний и нелетального инфаркта миокарда, общую частоту кардиоваскулярных заболеваний, частоту летального и нелетального инсульта, уменьшает необходимость выполнения реваскуляризации миокарда. При применении аторвастатина общая летальность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний незначительно снижалась. Эффект терапии не зависел от пола, возраста или начального уровня ХС ЛПНП.

Фармакокинетика. Абсорбция. При пероральном применении комбинации S(- амлодипина/аторвастатина отмечают два отдельных показателя Сmах в плазме крови. Первый, в пределах 1–2 ч после приема, связанный с аторвастатином; второй, в пределах 6–12 ч после приема, связанный с S(-)амлодипином. Скорость абсорбции (биодоступность) S(-)амлодипина и аторвастатина в составе комбинации S(-)амлодипина/аторвастатина не отличается от таковой S(-)амлодипина и аторвастатина, которые принимали отдельно в форме таблеток, о чем свидетельствуют показатели Сmах в плазме крови 101% и AUC 100% для S(-)амлодипина в составе комбинации S(-)амлодипина/аторвастатина, и Сmах 94% и AUC 105% — для аторвастатина в составе комбинации S(-)амлодипина/аторвастатина.

Биодоступность S(-)амлодипина в составе комбинации S(-)амлодипин/аторвастатин не ухудшается при применении препарата после приема пищи, что подтверждается Сmах — 105% и AUC — 101% по сравнению с показателями при приеме препарата натощак. Хотя прием пищи снижает показатели скорости и объема абсорбции аторвастатина при применении препарата почти на 32 и 11% соответственно, что подтверждено Сmах — 68% и AUC — 89% по сравнению с показателями при приеме препарата натощак. Подобное снижение концентрации в плазме крови при применении аторвастатина после приема пищи отмечается и при монотерапии аторвастатином, но это не сопровождается уменьшением влияния на снижение ХС ЛПНП.

После приема внутрь в терапевтических дозах S(-)амлодипин хорошо всасывается, достигая Сmах через 6–12 ч. Абсолютная биодоступность достигает 64–80%. Объем распределения составляет около 21 л/кг массы тела. Около 97,5% S(-)амлодипина связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на всасывание S(-)амлодипина.

Аторвастатин быстро всасывается после перорального приема; концентрация его в плазме крови достигает максимума в течение 1–2 ч. Всасывание и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Аторвастатин в таблетках имеет биодоступность 95–99% по сравнению с р-ром. Абсолютная биодоступность аторвастатина — около 12%, а системная доступность ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы — около 30%. Низкую системную биодоступность связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или биотрансформацией при первом прохождении через печень. Несмотря на то что доля и степень всасывания препарата уменьшаются при приеме вместе с пищей приблизительно на 25 и 9% (по Сmах и AUC) соответственно, снижение уровня ХС ЛПНП не зависело от того, принимали аторвастатин вместе с пищей или нет. При приеме аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (около 30% для Сmах и AUC), чем при приеме утром. Однако снижение уровня ХС ЛПНП не зависит от времени приема препарата.

Распределение аторвастатина. Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови. Коэффициент соотношения эритроцит/плазма крови составляет около 0,25, что свидетельствует о слабом проникновении препарата в эритроциты.

Метаболизм и экскреция S(-)амлодипина. Устойчивая равновесная концентрация в плазме крови достигается через 7–8 дней регулярного приема S(-)амлодипина. S(-)амлодипин экстенсивно трансформируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится с мочой, 10% введенной дозы — в неизмененном виде, 60% — в виде метаболитов. Т½ из плазмы крови составляет около 35–50 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки.

Аторвастатин метаболизируется в орто- и парагидроксилированные производные и разнообразные β-окисленные продукты. In vitro угнетение ГМГ-КоА-редуктазы за счет орто- и парагидроксилированных метаболитов практически равняется действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% реализуется за счет активности циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro показали важное значение печеночного цитохрома Р450 ЗА4 для метаболизма аторвастатина, что может влиять на повышение концентрации аторвастатина в плазме крови человека вследствие сочетанного применения с эритромицином, являющимся ингибитором указанного энзима. При исследованиях in vitro также установлено, что аторвастатин — слабый ингибитор цитохрома Р450 ЗА4. Одновременное применение аторвастатина и терфенадина — соединения, в основном метаболизирующегося цитохромом Р450 ЗА4, не дало значимого эффекта повышения концентрации терфенадина в плазме крови. Маловероятно, что аторвастатин будет значительно изменять фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 ЗА4. Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью вследствие печеночного и/или экстрапеченочного метаболизма. Однако препарат не подвергается значительной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний Т½ аторвастатина составляет около 14 ч, но средний период ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, благодаря циркулирующим активным метаболитам, составляет 20–30 ч. Менее 2% дозы аторвастатина после перорального приема выводится с мочой.

Печеночная недостаточность. Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови заметно повышается (Сmах примерно в 16 раз, a AUC — в 11 раз) у больных алкогольным циррозом печени (степень тяжести по классификации Чайлд-Пью, класс Б).

Почечная недостаточность. Изменения концентрации в плазме крови S(-)амлодипина не коррелируют со степенью почечной недостаточности. S(-)амлодипин не выводится при гемодиализе.

Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его влияние на липиды, поэтому изменения концентрации аторвастатина для больных с нарушением функции почек не требуется.

Пол. Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от такового в плазме крови у мужчин (примерно на 20% выше для Сmах и на 10% меньше для AUC). Однако не выявлено клинически достоверного отличия эффекта влияния на липиды у мужчин и женщин.

Больные пожилого возраста. Время достижения равновесных концентраций S(-)амлодипина в плазме крови подобно как у пациентов пожилого возраста, так и у взрослых.

Клиренс S(-)амлодипина. У больных пожилого возраста и пациентов с застойной сердечной недостаточностью отмечают тенденцию к снижению клиренса S(-)амлодипина, что приводит к увеличению AUC и Т½ препарата. Одинаковые дозы S(-)амлодипина хорошо переносились как лицами молодого, так и пожилого возраста.

Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови у здоровых лиц пожилого возраста (старше 65 лет) выше (примерно на 40% для Сmах и на 30% — для AUC), чем у молодых.

ПОКАЗАНИЯ

для предотвращения сердечно-сосудистых нарушений у пациентов с АГ с тремя сопутствующими факторами сердечно-сосудистого риска: с уровнем ХС от нормального до умеренно повышенного, без клинических проявлений ИБС, когда в соответствии с действующими указаниями по лечению считается соответствующим комбинированное применение S(-)амлодипина и низкой дозы аторвастатина.

В случае неэффективности диеты и других нефармакологических мероприятий.

ПРИМЕНЕНИЕ

препарат предназначен для перорального применения.

Начальная доза составляет 2,5 мг/10 мг 1 раз в сутки.

Препарат можно принимать в любое время суток с пищей или без нее.

Амлостат можно применять как отдельно, так и в комбинации с гипотензивными средствами, но его нельзя применять с другим блокатором кальциевых каналов или с другими статинами.

Необходимо избегать комбинации препарата с фибратами.

Пациенты с почечной недостаточностью. Для пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Препарат противопоказан пациентам с активным заболеванием печени.

Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы не требуется.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к дигидропиридинам, действующим веществам — амлодипину и аторвастатину или любому из вспомогательных веществ препарата. Активные заболевания печени или постоянно повышенные по непонятным причинам уровни плазменных трансаминаз, в 3 раза превышающие верхнюю границу нормы (ВГН), комбинации с итраконазолом, кетоконазолом и телитромицином, тяжелая артериальная гипотензия, шок (включая кардиогенный), обструкция путей оттока левого желудочка (например аортальный стеноз высокой степени), гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда; у больных с нестабильной стенокардией и на протяжении 8 сут после инфаркта миокарда, период беременности и кормление грудью, возраст до 18 лет.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

данные для амлодипина

Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, тромбоцитопения, пурпура, анемия, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.

Метаболические нарушения: гипергликемия, жажда, увеличение массы тела, уменьшение массы тела.

Со стороны психики: бессонница, нервозность, изменения настроения (включая тревожность, страх), депрессия, спутанность сознания, потеря сознания, нарушение сна, деперсонализация.

Со стороны нервной системы: сонливость, головокружение, головная боль (главным образом в начале лечения), тремор, дисгевзия, обмороки, гипестезия, парестезии, гипертонус, периферическая нейропатия, экстрапирамидные симптомы.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения (включая диплопии), конъюнктивит, боль в глазах.

Со стороны органа слуха и лабиринта: звон в ушах, шум в ушах, тиннитус.

Со стороны сердца: усиленное сердцебиение, тахикардия, инфаркт миокарда, аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляция предсердий), приступы стенокардии, ортостатическая (постуральная) гипотензия, коллапс, боль в груди, обмороки, пальпитация сердца.

Со стороны сосудов: гиперемия, приливы, артериальная гипотензия, васкулит, периферическая ишемия.

Со стороны дыхательной системы: одышка, ринит, кашель, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, потеря аппетита, дискомфорт в эпигастральной области, боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, нарушение перистальтики кишечника (включая запор и диарею), метеоризм, кишечная дисфункция, сухость во рту, дисфагия, панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, изменение вкусовых ощущений, гипертрофический гингивит.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатиты, желтуха, повышение уровня печеночных ферментов (которое чаще всего ассоциировалось с холестазом), гипербилирубинемия, нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, пурпура, изменение окраски кожи, нарушение пигментации кожи, повышенное потоотделение, зуд, сыпь, экзантема, ангионевротический отек, мультиформная эритема, кожная сыпь, макулопапулезная сыпь, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона, отек Квинке, фотосенсибилизация.

Со стороны костно-мышечной и соединительной тканей: отек голеней, артралгия, миалгия, судороги мышц, боль в спине, боль в пояснице, ригидность мышц, отеки суставов (включая отек голеностопного сустава).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение мочеиспускания, никтурия, повышенная частота мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: импотенция, гинекомастия, половая дисфункция.

Общие нарушения и состояния в месте введения: отек, периферический отек, повышенная утомляемость, боль за грудиной, боль в груди, астения, боль, недомогание, лихорадка.

Изменения результатов лабораторных анализов: повышенные уровни печеночных ферментов АлАТ, АсАТ (в основном ассоциируются с холестазом).

Данные для аторвастатина

Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок).

Метаболические нарушения: гипогликемия, гипергликемия, анорексия, увеличение массы тела, сахарный диабет.

Со стороны психики: депрессия, нарушение сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: головная боль, периферическая нейропатия, парестезии, гипестезия, головокружение, дисгевзия, когнитивные расстройства (например потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов, инсульт.

Со стороны органа зрения: затуманивание зрения, нечеткость зрения, нарушение зрения, нарушение остроты зрения, нарушение зрения (включая диплопию).

Со стороны органа слуха и лабиринта: шум в ушах, звон в ушах, потеря слуха.

Со стороны дыхательной системы: назофарингит, носовое кровотечение, интерстициальная болезнь легких, боль в горле и гортани.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, тошнота, рвота, отрыжка, диарея, запор, метеоризм, боль в животе, боль в верхнем и нижнем участках живота, боль в желудке, желудочно-кишечный дискомфорт, панкреатит.

Со стороны печени и желчного пузыря: гепатит, холестаз, холестатическая желтуха, летальная и нелетальное печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, зуд, кожные высыпания, буллезные высыпания (в том числе мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)), крапивница, ангионевротический отек, отек Квинке.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия, миопатия, в том числе иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия, острый некроз скелетных мышц, миозит, судороги, мышечные спазмы, слабость мышц, повышенная утомляемость мышц, рабдомиолиз, артралгия, боль в суставах, боль в спине, боль в пояснице, боль в конечностях, мышечно-скелетная боль, боль в шее, опухание суставов (включая отек голеностопного сустава), тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: инфекция мочевыводящих путей, лейкоцитоурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нарушение половой функции, импотенция, гинекомастия.

Общие нарушения: недомогание, астения, пирексия, боль в груди, отек, периферический отек, повышенная утомляемость, лихорадка.

Повреждения, отравления и осложнения процедур: разрыв сухожилия.

Инфекции и инвазии: инфекции.

Изменения результатов лабораторных анализов: повышение уровня трансаминаз и печеночных ферментов, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня ЩФ в крови, повышение активности КФК крови.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

пациенты с сердечной недостаточностью. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летальных случаев в будущем.

Пациенты с нарушением функции печени. Данной категории пациентов следует начинать применение препарата с низкой дозы. Следует быть осторожными как в начале применения препарата, так и при повышении дозы.

Пациенты пожилого возраста. Повышать дозу препарата данной категории пациентов следует с осторожностью.

Пациенты с почечной недостаточностью. У данной категории пациентов следует применять обычные дозы препарата. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушений функции почек. Амлодипин не выводится путем диализа.

Амлодипин не влияет на результаты лабораторных исследований.

Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть повышена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта препарата.

Фертильность. Сообщалось об оборотных биохимических изменениях головки сперматозоида у некоторых пациентов при применении блокаторов кальциевых каналов. Клинической информации относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность недостаточно.

Влияние на печень. Результаты печеночных тестов необходимо получить перед началом лечения, периодически после него, а также у пациентов, у которых проявляются любые признаки или симптомы, свидетельствующие о поражении печени. В случае повышенных уровней трансаминаз необходимо вести их мониторинг до нормализации показателей.

Если удерживаются повышенные уровни АлАТ или АсАТ в >3 раза выше ВГН, лечение необходимо прекратить.

Ввиду наличия аторвастатинового компонента препарат требуется применять с осторожностью у пациентов, которые в значительных количествах употребляют алкоголь, пациентов с печеночной недостаточностью и/или с заболеванием печени в анамнезе.

Известны редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае тяжелого поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой применение препарата Амлостат следует немедленно прекратить. Если не определено альтернативной этиологии, не следует повторно начинать лечение препаратом.

Влияние на скелетные мышцы. Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, аторвастатин может влиять на скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которые в единичных случаях могут прогрессировать до острого некроза скелетных мышц, который характеризуется заметно повышенными уровнями КФК (в >10 раз выше ВГН), миоглобинемией и миоглобинурией, которые могут привести к почечной недостаточности и в редких случаях — к летальному исходу.

При отсутствии симптоматики у пациентов, применяющих статины, не рекомендуется регулярный контроль уровня КФК или других мышечных ферментов. Для пациентов с факторами риска острого некроза скелетных мышц и лиц с мышечными симптомами перед началом любого лечения статинами, а также при лечении статинами рекомендуется мониторинг КФК (см. ниже).

Перед лечением. Пациентам со склонностью к острому некрозу скелетных мышц препарат необходимо назначать с осторожностью. Перед началом лечения статинами уровень КФК требуется измерять в следующих случаях:

  • лицам пожилого возраста (старше 70 лет);
  • при почечной недостаточности;
  • при гипотиреозе;
  • при наследственных мышечных расстройствах в личном или семейном анамнезе;
  • при мышечной токсичности, связанной с применением статинов или фибратов в анамнезе;
  • при злоупотреблении алкоголем.

В таких случаях необходимо проанализировать соотношение риск/положительный эффект и провести клинический мониторинг.

Если на начальном этапе уровень КФК значительно повышен (в >5 раз выше ВГН), начинать лечение нельзя.

Измерение КФК. Нельзя измерять КФК после интенсивной физической нагрузки или при наличии любой другой причины вероятного повышения КФК, поскольку это затрудняет интерпретацию полученных результатов. Если уровень КФК на начальном этапе существенно повышен (в >5 раз выше ВГН), его необходимо систематически измерять через 5–7 дней для подтверждения результатов. Если подтвержден уровень КФК, который в 5 раз превышает ВГН на начальном этапе, начинать лечение нельзя.

Во время лечения. Пациенты должны сразу же сообщать о мышечной боли, судорогах мышц или слабости по непонятным причинам, особенно если эти симптомы сопровождаются слабостью или повышением температуры тела.

Если такие симптомы возникают во время лечения, необходимо измерить уровень КФК. Если окажется, что он значительно повышен (в >5 раз выше ВГН), лечение необходимо прекратить.

Если мышечные симптомы тяжелые и вызывают неудобства в повседневной жизни, необходимо рассмотреть прекращение лечения, даже если повышенные уровни КФК не превышают ВГН в <5 раз.

Если симптомы исчезли и уровень КФК нормализовался, можно рассмотреть возможность повторного применения препарата при тщательном мониторинге.

Терапию препаратом Амлостат следует временно или полностью прекратить у любого пациента с острым, тяжелым состоянием, которое указывает на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).

Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровня ХС (SPARCL). Для пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе соотношение риск/положительный эффект при применении 80 мг аторвастатина неизвестно, поэтому перед началом терапии необходимо тщательно проанализировать потенциальный риск геморрагического инсульта.

Интерстициальное заболевание легких. Для некоторых статинов сообщалось об исключительных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном лечении. Особенности проявления могут включать диспноэ, сухой кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, уменьшение массы тела и повышение температуры тела). При подозрении на развитие у пациента интерстициального заболевания легких, лечение статинами необходимо прекратить.

Препарат содержит лактозу, что следует иметь в виду при назначении его больным с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы/галактозы.

Применение в период беременности и кормления грудью. Амлостат противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Беременность. Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие контрацептивы.

ХС и его производные очень важны для развития плода, поэтому в период беременности потенциальный риск угнетения ГМГ-КоА-редуктазы преобладает над пользой, что ожидается от лечения статинами.

При диагностировании беременности во время лечения прием Амлостата необходимо прекратить.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли амлодипин в грудное молоко, однако, поскольку аторвастатин все же попадает в него, Амлостат противопоказан в период кормления грудью.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены, поэтому его не рекомендуется назначать этой возрастной категории пациентов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Нет данных о влиянии Амлостата на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами. Однако на основании фармакологических свойств амлодипинового компонента препарата при управлении транспортными средствами или работе с другими автоматизированными системами необходимо учитывать возможность возникновения головокружения.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

взаимодействия, связанные с комбинированным препаратом. Данные по исследованию взаимодействия лекарственных препаратов, которые включали прием 10 мг амлодипина и 80 мг аторвастатина здоровыми добровольцами, свидетельствуют, что фармакокинетика амлодипина не изменяется, когда эти препараты принимают сочетанно. Не продемонстрировано влияния амлодипина на Cmax аторвастатина, но AUC аторвастатина в присутствии амлодипина увеличивалась на 18% (доверительный интервал 90% 109–127%).

Исследования лекарственного взаимодействия Амлостата с другими препаратами не выполнялись, хотя проведены исследования с отдельно взятыми амлодипиновым и аторвастатиновым компонентами, как описано ниже.

Взаимодействия, связанные с амлодипином

Несовместимые (не рекомендуемые) комбинации

Дантролен (инфузия). У животных наблюдались желудочковые фибрилляции с летальным исходом и сердечно-сосудистый коллапс, которые ассоциировались с гиперкалиемией, после применения верапамила и дантролена в/в. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, склонным к злокачественной гипертермии пациентам и при лечении злокачественной гипертермии.

В результате экстраполяции сделан вывод, что следует избегать комбинации амлодипина и дантролена.

Комбинации, требующие осторожности

Баклофен: усиливает гипотензивное действие. Необходимо вести мониторинг АД и корректировать при необходимости дозу гипотензивного препарата.

Ингибиторы CYP 3A4: одновременное применение амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами CYP 3A4 (ингибиторы протеазы, антимикотики группы азолов, такими макролидами, как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем), может вызвать значительное увеличение эффекта амлодипина. Клиническое смещение этих изменений фармакокинетики может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. Поэтому может возникнуть необходимость клинического мониторинга и коррекции дозы.

Индукторы CYP 3A4. Информации о влиянии индукторов CYP 3A4 на амлодипин нет. Одновременное применение амлодипина и веществ, являющихся индукторами CYP 3A4 (например рифампицина, зверобоя), может приводить к снижению концентрации амлодипина в плазме крови, поэтому применять такие комбинации следует с осторожностью.

Не рекомендуется применять амлодипин одновременно с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов может увеличиваться его биодоступность, что приведет к увеличению гипотензивного эффекта.

Комбинации, которые следует учитывать.

Блокаторы α1-адренорецепторов в урологии (празозин, алфузозин, доксазозин, тамзулозин, теразозином): усиление гипотензивного действия. Риск тяжелой ортостатической гипотензии.

Амифостин: усиление гипотензивного действия через дополнительные побочные эффекты.

Имипраминовые антидепрессанты, нейролептики: повышение антигипертензивного действия и риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Блокаторы β-адренорецепторов при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол): у пациентов с латентной или неконтролируемой сердечной недостаточностью риск гипотензии и сердечной недостаточности (in vitro: отрицательный инотропный эффект дигидропиридинов, изменяющийся в зависимости от препаратов, которые могут увеличивать отрицательный инотропный эффект блокаторов β-адренорецепторов). Лечение блокаторами β-адренорецепторов может минимизировать рефлекторную симпатичную реакцию, которая приводится в действие при избыточной гемодинамической реперкусии.

Кортикостероиды, тетракозактид: снижение антигипертензивного действия (эффект ГКС в отношении задержки жидкости и натрия).

Другие гипотензивные средства: одновременное применение амлодипина с другим антигипертензивным препаратом (блокаторами β-адренорецепторов, блокаторами ангиотензина II, диуретиками, ингибиторами АПФ) может усилить гипотензивное действие амлодипина. Применение тринитратов, нитратов или других сосудорасширяющих препаратов требует осторожности.

Силденафил: применение однократно силденафила в дозе 100 мг при АГ не влияло на фармакокинетические параметры амлодипина. Когда амлодипин и силденафил применяли в комбинации, у каждого из препаратов был свой независимый гипотензивный эффект.

Такролимус. Существует риск повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такого взаимодействия полностью не установлен. Чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином необходим регулярный мониторинг уровня такролимуса в крови и, в случае необходимости, коррекция дозы.

Циклоспорин. Исследований взаимодействий циклоспорина и амлодипина при применении здоровым добровольцам или в других группах не проводили, за исключением применения пациентам с трансплантированной почкой, у которых наблюдалось повышение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем на 0–40%). Для пациентов с трансплантированной почкой, которые применяют амлодипин, следует рассмотреть возможность мониторинга концентраций циклоспорина и, в случае необходимости, уменьшить дозу циклоспорина.

Симвастатин. Одновременное применение многократно амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводило к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением только симвастатина. Для пациентов, которые применяют амлодипин, дозу симвастатина следует ограничить до 20 мг в сутки.

Взаимодействия, связанные с аторвастатина.

Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается в случае одновременного применения производных фиброевой кислоты, липидомодификационных доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4 (например кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола).

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4. Одновременное применение аторвастатина с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и усиления действия зависят от изменчивости воздействия на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP 3A4 (например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдин, стирипентолом, кетоконазол, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения низкой начальной и максимальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента.

Умеренные ингибиторы CYP 3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови. Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследование взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP 3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность назначения низких максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором CYP 3A4 или после коррекции его дозы рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрации аторвастатина в плазме крови, особенно при избыточном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 литра в сутки).

Кларитромицин. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина. Итак, пациентам, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе 20 мг.

Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром по сравнению с применением только аторвастатина. Поэтому для пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ типранавир+ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного применения с препаратом Амлостат. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир+ритонавир и применять только в необходимой дозе. Для пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир+ритонавир, дарунавир+ритонавир, фосампренавир или фосампренавир+ритонавир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг и применять препарат необходимо с осторожностью. При применении у пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.

Итраконазол. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг. Так, у пациентов, принимающих итраконазол, следует соблюдать осторожность, если доза аторвастатина превышает 20 мг.

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут по сравнению с применением только аторвастатина. Следует избегать одновременного применения препарата Амлостат и циклоспорина.

Медицинские рекомендации по применению лекарственных препаратов, которые взаимодействуют приведены в таблице 1.

Таблица 1. Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза

Препараты, которые взаимодействуют Медицинские рекомендации по применению
Циклоспорин, ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), ингибитор протеазы вируса гепатита С (телапревир) Избегать применения аторвастатина
Ингибитор протеазы ВИЧ (лопинавир+ритонавир) Применять с осторожностью и в минимальной необходимой дозе
Кларитромицин, итраконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир + ритонавир* дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир) Не следует превышать дозу 20 мг аторвастатина в сутки
Ингибитор протеазы ВИЧ (нелфинавир)

Ингибитор протеазы вируса гепатита С (боцепревир)

Не следует превышать дозу 40 мг аторвастатина в сутки

*Применять с осторожностью и в минимальной необходимой дозе.

Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения препарата Амлостат с гемфиброзилом.

Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы возрастает при одновременном приеме других фибратов, Амлостат следует применять с осторожностью при совместном использовании с другими фибратами.

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении аторвастатина в комбинации с ниацином, а следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина.

Рифампицин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата Амлостат с индукторами цитохрома P450 3A4 (например эфавиренз, рифампицин) может приводить к неустойчивому снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение препарата Амлостат с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазема гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата содержащего магний и алюминия гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина остается без изменений.

Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови ниже (примерно на 25%) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышал эффект, который возникает при приеме каждого из этих препаратов в отдельности.

Азитромицин. Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина. Влияние угнетения накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестен. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведения клинического мониторинга эффективности аторвастатина.

Эзетимиб. Применение эзетимиба в качестве монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота. Исследование взаимодействия аторвастатина и фузидовой кислоты не проводились. Как и в случае с другими статинами, в постмаркетинговом периоде при одновременном приеме аторвастатина и фузидовой кислоты наблюдались явления со стороны мышечной системы (в том числе рабдомиолиз). Механизм этого взаимодействия остается неизвестным. Пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, может потребоваться временная приостановка лечения аторвастатином.

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз препарата аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются примерно на 20%. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с оральными контрацептивами повышало значение AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола. Эти повышения следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, которая принимает Амлостат.

Варфарин. Аторвастатин не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время при применении у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Другие лекарственные средства. Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и их применения в ходе эстрогензаместительной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследования взаимодействия с другими препаратами не проводилось.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

информация о передозировке комбинации S(-)амлодипина/аторвастатина отсутствует.

Данные для амлодипина. Опыт умышленной передозировки амлодипина ограничен.

Симптомы передозировки: имеющаяся информация дает основания считать, что значительная передозировка амлодипина приведет к чрезмерной периферической вазодилатации и, возможно, к рефлекторной тахикардии. Сообщалось о развитии значительной и, возможно, длительной системной гипотензии, включая шок со смертельным исходом.

Лечение: клинически значимая гипотензия, обусловленная передозировкой амлодипина, требует активного поддержания деятельности сердечно-сосудистой системы, включая частый мониторинг функций сердца и дыхания, поднятие нижних конечностей, мониторинг объема циркулирующей жидкости и мочеотделения.

Для восстановления тонуса сосудов и АД можно применить сосудосуживающие препараты, убедившись в отсутствии противопоказаний к их применению. Применение кальция глюконата в/в может быть полезным для нивелирования эффектов блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях может быть полезным промывание желудка. Применение активированного угля у здоровых добровольцев в течение 2 ч после введения 10 мг амлодипина значительно снизило уровень его всасывания.

Поскольку амлодипин в высокой степени связывается с белками, эффект диализа незначительный.

Данные для аторвастатина. Специфического лечения при передозировке аторвастатина не существует. В случаях передозировки препарата при необходимости следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Требуется проводить функциональные пробы печени и контролировать уровень КФК в плазме крови. Поскольку аторвастатин экстенсивно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не может существенно повысить клиренс аторвастатина.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

при температуре не выше 25 °С.

Дата добавления: 16.07.2014 г.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой