Амлостат® таблетки, покрытые оболочкой блистер №28

Действующее вещество: 1 таблетка содержит S(-)амлодиnина бесилата в пересчете на

S(-)амлодипин 2,5 мг; аторвастатина кальция в пересчете на аторвастатин 10 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кальция карбонат, гипромеллоза, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Opadry 04F82783 желтый: полиэтиленгликоль, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые, гладкие с обеих сторон таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета.

Гиполипидемические средства. Комбинации. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, другие комбинации.

Код АТХ. C10B X03.

Фармакодинамика.

Амлостат^® является комбинированным препаратом, который объединяет два лекарственных средства: дигидропиридиновый антагонист кальция — S(-)амлодипин и ингибитор ГМГ-КоА- редуктазы — аторвастатин. В этой комбинации S(-)амлодипин является блокатором медленных кальциевых каналов клеточных мембран в гладкомышечных волокнах сосудов и сердца; аторвастатин имеет мощный селективный ингибирующий эффект на ГМГ-КоА-редуктазу, ключевой фермент конвертации ГМГ-КоА в мевалонат — вещество, являющееся предшественником стиролов, в том числе и ХС.

Механизм антигипертензивного действия S(-)амлодипина состоит в расслаблении гладкомышечных волокон сосудов. S(-)амлодипин: а) расширяет периферические артериолы и за счет этого снижает ОПСС (постнагрузку). Поскольку частота сердечных сокращений практически не изменяется, снижение нагрузки на сердце приводит к снижению потребления энергии и потребности миокарда в кислороде; б) способствует расширению крупных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Такая дилатация повышает поступление кислорода к миокарду у больных вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) и предотвращает развитие коронарной вазоконстрикции.

У больных с артериальной гипертензией разовая доза S(-)амлоgипина обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления на протяжении 24 часов в положении как лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия S(-)амлодипин не вызывает острую артериальную гипотонию. У пациентов со стенокардией S(-)амлодипин способствует повышению толерантности к физической нагрузке, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме таблеток нитроглицерина.

S(-)амлодипин не вызывает метаболических расстройств или изменения липидов в плазме крови, благодаря чему препарат можно назначать больным бронхиальной астмой, сахарным диабетом или подагрой.

Аторвастатин — селективный мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, который регулирует скорость преобразования ГМГ-КоА в мевалонат — предшественник стиролов (в том числе ХС). У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной наследственной и ненаследственной формой гиперхолестеринемии и смешанными дислипидемиями аторвастатин снижает концентрацию общего ХС, ХС-ЛПНП и аполипопротеина Б, концентрацию ХС ЛПОНП и ТГ и незначительно повышает уровень ХС-ЛПВП. Также снижает уровень ХС и липопротеинов в плазме крови за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза ХС в печени и увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к повышению захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторвастатин снижает синтез ЛПНП и уменьшает количество частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с положительными изменениями качества циркулирующих ЛПНП-частиц. Аторвастатин снижает уровень ЛПНП у больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, у которых терапия обычными гиполипидемическими средствами часто малоэффективна.

У человека фармакологическую активность проявляет как аторвастатин, так и некоторые его метаболиты. Первичным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе ХС и клиренсе ЛПНП. Снижение уровня ХС-ЛПНП хорошо коррелирует с дозой препарата и концентрацией его в организме. Индивидуальная дозировка препарата основывается на терапевтической эффективности.

Аторвастатин (10–80 мг) снижает уровень общего ХС (30–46%), ХС-ЛПНП (41–61%), аполипопротеина Б (34–50%) и ТГ (14–33%). Такой результат является устойчивым у пациентов с гетерозиготной наследственной и ненаследственной формами гиперхолестеринемии и смешанной формой гиперлипидемии, включая больных с инсулинозависимым сахарным диабетом.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает уровень общего ХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, аполипопротеина Б, ТГ, ХС-ЛПНП и повышает ХС-ЛПВП. У больных с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает уровень ХС-ЛПНП. У пациентов с гиперлипопротеинемией типа Па и Пб по Фредриксону средний процент повышения ХС-Л11ВП при применении 10–80 мг аторвастатина составляет 5,1–8,7% независимо от дозы. Кроме того, отмечается значительное дозозависимое уменьшение соотношений общего ХС/ХС-Л1В1 и ХС- Л1Н1/ХС-Л1В1.

Влияние аторвастатина в дозе 80 мг в сутки в течение 16 недель на возникновение ишемии и общую летальность у больных с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q проявляется значительным снижением риска ишемии миокарда и летальности, риска случаев регоспитализации по поводу стенокардии и подтвержденной ишемии миокарда. Аторвастатин снижает риск развития ишемии и летального исхода у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и с нестабильной стенокардией обратно пропорционально концентрации ХС Л1Н1 в одинаковой степени у пациентов обоих полов в возрасте до 65 лет и старше.

Аторвастатин значительно снижал частоту летальных сердечно-сосудистых заболеваний и нелетального инфаркта миокарда, общую частоту кардиоваскулярных заболеваний, частоту летального и нелетального инсульта, уменьшал необходимость выполнения реваскуляризации миокарда. 1ри применении аторвастатина общая летальность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний незначительно снижалась. Эффект терапии не зависел от пола, возраста или начального уровня ХС-Л1Н1.

Фармакокинетика.

Абсорбция. При пероральном применении комбинации S(-)амлодипина/аторвастатина отмечают два отдельных максимума плазменной концентрации. 1ервый, в пределах 1–2 часов после приема, связанный с аторвастатином; второй, в пределах 6–12 часов после приема, связанный с S(- )амлодипина. Скорость абсорбции (биодоступность) S(-)амлоgиnина и аторвастатина в составе комбинации S(-)амлодипина/аторвастатина не отличается от биодоступности S(-)амлодипина и аторвастатина, которые принимали отдельно в виде таблеток, что видно из показателей максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) 101% и площади под кривой «концентрация- время» (AUC) 100% для S(-)амлодипина в составе комбинации S(-)амлодипина/аторвастатина и C_max 94% и AUC 105% — для аторвастатина в составе комбинации S(-)амлодипина/аторвастатина. Биодоступность S(-)амлодипина в составе комбинации S(-)амлодипина/аторвастатина не ухудшается при применении препарата после приема пищи, что подтверждается Cmax — 105% и AUC — 101% по сравнению с показателями при приеме препарата натощак. Хотя прием пищи снижает показатели скорости и объема абсорбции аторвастатина при применении препарата почти на 32% и 11% соответственно, что подтверждено Cmax — 68% и AUC — 89% по сравнению с показателями при приеме препарата натощак. Подобное снижение концентрации в плазме крови при применении аторвастатина после приема отмечается и при монотерапии аторвастатином, но это не сопровождается уменьшением влияния на снижение ХС-ЛПНП.

После приема внутрь в терапевтических дозах S(-)амлодипин хорошо всасывается, достигая максимальной концентрации через 6–12 часов. Биодоступность достигает 64–80%. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Примерно 97,5% S(-)амлодипина связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на всасывание S(-)амлодипина.

Аторвастатин быстро всасывается после перорального приема; концентрация в плазме крови достигает максимума в течение 1–2 часов. Всасывание и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе препарата. Аторвастатин в таблетках имеет биодоступность 95–99% по сравнению с раствором. Абсолютная биодоступность аторвастатина — приблизительно 12%, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — около 30%. Низкую системную биодоступность связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке пищеварительного тракта и/или биотрансформацией при первом прохождении через печень. Несмотря на то, что доля и степень всасывания препарата уменьшаются при приеме вместе с пищей примерно на 25% и 9% (по Cmax и AUC) соответственно, снижение уровня ХС-ЛПНП не зависело от того, применяли аторвастатин вместе с пищей или нет. При приеме аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (примерно 30% для Cmax и AUC), чем при приеме утром. Однако снижение уровня ХС-ЛПНП не зависит от времени приема препарата.

Распределение аторвастатина. Средний объем распределения аторвастатина составляет примерно 381 л. Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови. Коэффициент соотношения эритроцит/плазма крови составляет приблизительно 0,25, что свидетельствует о слабом проникновении препарата в эритроциты.

Метаболизм и экскреция S(-)амлодипина. Стойкая равновесная концентрация в плазме крови достигается через 7–8 дней регулярного приема S(-)амлодипина. S(-)амлодипин экстенсивно трансформируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится с мочой: 10% дозы — в неизмененном виде, 60% — в виде метаболитов. Период полувыведения из плазмы составляет около 35–50 часов, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки.

Аторвастатин метаболизируется в орто- и парагидроксилированные производные и разные бета- окисленные продукты. In vitro угнетение ГМГ-КоА-редуктазы за счет орто- и парагидроксилированных метаболитов практически равно действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% реализуется за счет активности циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro показали важное значение печеночного цитохрома Р450 ЗА4 для метаболизма аторвастатина, что может влиять на повышение концентрации аторвастатина в плазме крови человека вследствие одновременного применения с эритромицином, являющегося ингибитором указанного энзима. При исследованиях in vitro также установлено, что аторвастатин — слабый ингибитор цитохрома Р450 ЗА4. Одновременное применение аторвастатина и терфенадина — соединение, которое в основном метаболизируется цитохромом Р450 ЗА4, не дало значимого эффекта повышения концентрации терфенадина в плазме крови. Маловероятно, что аторвастатин будет значительно изменять фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 ЗА4. Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью вследствие печеночного и/или экстрапеченочного метаболизма. Однако препарат не подвергается значительной кишечно­печеночной рециркуляции. Период полувыведения аторвастатина составляет приблизительно 14 часов, но средний период ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, благодаря циркулирующим активным метаболитам, составляет 20–30 часов. Менее 2% дозы аторвастатина после перорального приема выводится с мочой.

Печеночная недостаточность. Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови заметно повышается (C_max примерно в 16 раз, a AUC — в 11 раз) у больных с алкогольным циррозом печени (степень тяжести по классификации Чайлда-Пью, класс Б).

Почечная недостаточность. Изменения концентрации в плазме крови S(-)амлоgипина не коррелируют со степенью почечной недостаточности. S(-)амлодипин не выводится при гемодиализе.

Заболевания почек не влияют на концентрацию в плазме крови аторвастатина или его влияние на липиды, поэтому корректировать дозу аторвастатина для больных с нарушением функции почек не требуется.

Пол. Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от уровня концентрации в плазме крови у мужчин (примерно на 20% выше для Cmax и на 10% меньше для AUC). Однако не выявлено клинически достоверного различия эффекта воздействия на липиды у мужчин и женщин.

Пациенты пожилого возраста. Время достижения равновесных концентраций S(-)амлодипина в плазме крови подобно у пациентов пожилого возраста и у взрослых.

Клиренс S(-)амлодипина. У больных пожилого возраста и пациентов с застойной сердечной недостаточностью отмечают тенденцию к снижению клиренса S(-)амлодипина, что приводит к увеличению AUC и периода полувыведения препарата. Одинаковые дозы S(-)амлодипина хорошо переносились как пациентами молодого, так и пожилого возраста.

Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови у здоровых лиц пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) выше (примерно на 40% для Cmax и на 30% — для AUC), чем у молодых.

Клинические характеристики.

Для предотвращения сердечно-сосудистых нарушений у пациентов с артериальной гипертензией с тремя сопутствующими факторами сердечно-сосудистого риска: с уровнями холестерина от нормальных до умеренно повышенных, без клинических проявлений ишемической болезни сердца, когда согласно действующим указаниям по лечению считается соответствующим комбинированное применение S(-)амлодипина и низкой дозы аторвастатина.

В случае неэффективности диеты и других нефармакологических мероприятий.

• Повышенная чувствительность к дигидропиридинам, действующим веществам амлодипину и аторвастатину или к другим вспомогательным веществам;
• активные заболевания печени или постоянно повышенные по непонятным причинам уровни сывороточных трансаминаз, которые в 3 раза превышает верхнюю границу нормы;
• комбинации с итраконазолом, кетоконазолом и телитромицином;
• тяжелая артериальная гипотензия;
• шок (включая кардиогенный шок);
• обструкция путей оттока левого желудочка (например, аортальный стеноз высокой степени);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• у больных с нестабильной стенокардией и в течение 8 дней после инфаркта миокарда;
• беременность и кормление грудью;
• детский возраст до 18 лет.

Взаимодействия, связанные с комбинированным препаратом

Данные по исследованию взаимодействия лекарственных препаратов, которое включало прием 10 мг амлодипина и 80 мг аторвастатина здоровыми субъектами, свидетельствуют, что фармакокинетика амлодипина не изменяется, если эти препараты принимать совместно. Не было продемонстрировано никакого влияния амлодипина на Cmax аторвастатина, но AUC аторвастатина в присутствии амлодипина возрастала на 18% (ДИ 90% [109–127%]).

Исследований лекарственного взаимодействия комбинации амлодипина и аторвастатина с другими препаратами не проводили, хотя были проведены исследования с отдельно взятыми амлодипиновым и аторвастатиновым компонентами, как описано ниже.

Взаимодействия, связанные с амлодипином.

Несовместимые (не рекомендованные) комбинации.

Дантролен (инфузия). У животных наблюдались желудочковые фибрилляции с летальным исходом и сердечно-сосудистый коллапс, которые ассоциировались с гиперкалиемией, после применения верапамила и дантролена внутривенно. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, склонным к злокачественной гипертермии пациентам и при лечении злокачественной гипертермии.

В результате экстраполяции сделан вывод, что следует избегать комбинации амлодипина и дантролена.

Комбинации, требующие осторожности.

Баклофен: усиливает гипотензивное действие. Необходимо вести мониторинг артериального давления и корректировать при необходимости дозу гипотензивного препарата.

Ингибиторы CYP 3A4: одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, антимикотики группы азолов, такие макролиды, как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может вызвать значительное увеличение действия амлодипина. Клиническое смещение этих изменений фармакокинетики может быть более выраженным у пожилых пациентов. Поэтому может возникнуть необходимость клинического мониторинга и коррекции дозы.

Индукторы CYP 3A4.

Информации о влиянии индукторов CYP 3A4 на амлодипин нет. Одновременное применение амлодипина и веществ, являющихся индукторами CYP 3A4 (например рифампицина, зверобоя), может приводить к снижению концентрации амлодипина в плазме крови, поэтому применять такие комбинации следует с осторожностью.

Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов может возрастать его биодоступность, что приведет к увеличению гипотензивного эффекта.

Комбинации, которые следует учитывать.

Альфа-1-блокаторы в урологии (празозин, алфузозин, доксазозин, тамзулозин, теразозин): усиление гипотензивного действия. Риск тяжелой ортостатической гипотензии.

Амифостин: усиление гипотензивного действия из-за дополнительных побочных эффектов.

Имипраминовые антидепрессанты, нейролептики: повышение антигипертензивного действия и риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Бета-блокаторы при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол): у пациентов с латентной или неконтролируемой сердечной недостаточностью риск гипотензии и сердечной недостаточности (in vitro: отрицательный инотропный эффект дигидропиридинов, который меняется в зависимости от препаратов, которые могут увеличивать отрицательный инотропный эффект бета блокаторов). Лечение бета-блокаторами может минимизировать рефлекторную симпатичную реакцию, которая приводится в действие при избыточной гемодинамической реперкуссии.

Кортикостероиды, тетракозактид: снижение антигипертензивного действия (эффект кортикостероидов по задержанию воды и натрия).

Другие гипотензивные средства: одновременное применение амлодипина с другим антигипертензивным препаратом (бета-блокаторами, блокаторами ангиотензина II, диуретики, ингибиторы АПФ) может усилить гипотензивное действие амлодипина. Лечение тринитратами, нитратами или другими сосудорасширяющими средствами требует осторожности.

Силденафил: одноразовая доза 100 мг силденафила при гипертонической болезни не оказывала влияния на фармакокинетические параметры амлодипина. Когда амлодипин и силденафил применяли в комбинации, каждый из препаратов оказывал свой независимый гипотензивный эффект.

Такролимус.

Существует риск повышения уровней такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такого взаимодействия полностью не установлен. Чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении амлодипина, нужен регулярный мониторинг уровня такролимуса в крови и, в случае необходимости, коррекция дозы.

Циклоспорин.

Исследований взаимодействий циклоспорина и амлодипина при применении здоровым добровольцам или в других группах не проводили, за исключением применения пациентам с трансплантированной почкой, у которых наблюдалось изменчивое повышение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем на 0–40%). Для пациентов с трансплантированной почкой, которые применяют амлодипин, следует рассмотреть возможность мониторинга концентраций циклоспорина и, в случае необходимости, уменьшить дозу циклоспорина.

Симвастатин.

Одновременное применение многократных доз амлодипина 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводило к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением только симвастатина. Для пациентов, которые применяют амлодипин, дозу симвастатина следует ограничить до 20 мг в сутки.

Взаимодействия, связанные с аторвастатином.

Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается в случае одновременного применения производных фиброевой кислоты, липидомодификационных доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4 (например кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола).

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4. Одновременное применение аторвастатина с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и усиления действия зависят от изменчивости воздействия на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP 3A4 (например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазол и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента.

Умеренные ингибиторы CYP 3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови. Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP 3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Умеренные ингибиторы CYP 3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови. Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследование взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP 3A4, а, следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрации аторвастатина в плазме крови, особенно при избыточном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 литра в сутки).

Кларитромицин. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг дважды в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина. Итак, пациентам, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе 20 мг.

Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром по сравнению с применением только аторвастатина. Поэтому для пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного применения с препаратом Амлостат^®. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир и применять в минимальной необходимой дозе. Для пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг, и применять препарат с осторожностью. При применении у пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.

Итраконазол. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг. Таким образом, у пациентов, принимающих итраконазол, следует быть осторожными, если доза аторвастатина превышает 20 мг.

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут по сравнению с применением только аторвастатина. Следует избегать одновременного применения препарата Амлостат^® и циклоспорина.

Медицинские рекомендации по применению лекарственных препаратов, взаимодействующих подведены в таблице 1.

Взаимодействия лекарственных средств,связанные с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза.

Таблица 1.

* Применять с осторожностью и в минимальной необходимой дозе.

Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения препарата Амлостат^® с гемфиброзилом.

Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, Амлостат^® следует применять с осторожностью при совместном использовании с другими фибратами.

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении аторвастатина в комбинации с ниацином, а следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина.

Рифампицин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата Амлостат^® с индукторами цитохрома P450 3A4 (например эфавиренз, рифампицин) может приводить к неустойчивому уменьшения концентрации аторвастатина в плазме крови. Через механизм двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение препарата Амлостат^® с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазема гидрохлорид.

Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин.

В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды.

Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего магний и алюминия гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина оставалось без изменений.

Колестипол.

Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (примерно на 25%) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышала эффект, который дает прием каждого из этих препаратов в отдельности.

Азитромицин.

Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков.

Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина. Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина.

Эзетимиб.

Применение эзетимиба в качестве монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота.

Исследование взаимодействия аторвастатина и фузидовой кислоты не проводились. Как и в случае с другими статинами, в постмаркетинговом периоде при одновременном приеме аторвастатина и фузидовой кислоты наблюдались явления со стороны мышечной системы (в том числе рабдомиолиз). Механизм этого взаимодействия остается неизвестным. Пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, может потребоваться временная приостановка лечения аторвастатином. Дигоксин. При одновременном применении многократных доз препарата аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются примерно на 20%. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами повышало значение AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола. Эти повышения следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, которая принимает Амлостат^®.

Варфарин. Аторвастатин не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время при применении у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Другие лекарственные средства.

Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и их применение в ходе эстроген-заместительной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследования взаимодействия с другими препаратами не проводились.

Пациенты с сердечной недостаточностью.

Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно­сосудистых событий и летальных случаев в будущем.

Пациенты с нарушением функции печени.

Данной категории пациентов следует начинать применение препарата с низкой дозы. Следует быть осторожными как в начале применения препарата, так и при увеличении дозы.

Пациенты пожилого возраста.

Увеличивать дозу препарата данной категории пациентов следует с осторожностью.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Данной категории пациентов следует применять обычные дозы препарата. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушений функции почек. Амлодипин не удаляется путем диализа.

Амлодипин не влияет на результаты лабораторных исследований.

Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть увеличена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта препарата.

Фертильность.

Сообщалось об обратимых биохимических изменениях головки сперматозоида у некоторых пациентов при применении блокаторов кальциевых каналов. Клинической информации относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность недостаточно

Влияние на печень. Результаты печеночных тестов необходимо определить перед началом лечения, периодически после лечения, а также у пациентов, у которых проявляются какие-либо признаки или симптомы, свидетельствующие о поражении печени. В случае повышенных уровней трансаминаз необходимо вести их мониторинг до нормализации показателей.

Если удерживаются повышенные уровни АЛТ или АСТ более чем в 3 раза больше верхней границы нормы (ВГН), лечение необходимо прекратить.

Из-за наличия аторвастатинового компонента препарат необходимо применять с осторожностью пациентам, которые в значительных количествах употребляют алкоголь, пациентам с печеночной недостаточностью и/или с заболеванием печени в анамнезе.

Известны редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой при применении препарата Амлостат^®, следует немедленно прекратить лечение. Если не определена альтернативная этиология, не следует повторно начинать лечение препаратом.

Влияние на скелетные мышцы. Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, аторвастатин может влиять на скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которые в единичных случаях могут прогрессировать до острого некроза скелетных мышц, который характеризуется заметно повышенными уровнями КФК (более чем в 10 раз выше ВГН), миоглобинемии и миоглобинурии, которые могут привести к почечной недостаточности и в редких случаях могут быть летальными.

При отсутствии симптоматики у пациентов, которые лечатся статинами, не рекомендуется регулярный контроль уровня КФК или других мышечных ферментов. Для пациентов с факторами склонности к острому некрозу скелетных мышц и пациентов с мышечными симптомами перед началом любого лечения статинами, а также при лечении статинами рекомендуется мониторинг КФК (см. ниже).

Перед лечением

Пациентам со склонностью к острому некрозу скелетных мышц препарат необходимо назначать с осторожностью. Перед началом лечения статинами уровень КФК необходимо измерять в следующих случаях:

• лицам пожилого возраста (от 70 лет);
• при почечной недостаточности;
• при гипотиреозе;
• при наследственных мышечных расстройствах в личном или семейном анамнезе;
• при мышечной токсичности, связанной с применением статинов или фибратов в анамнезе;
• при злоупотреблении алкоголем.

В таких случаях необходимо проанализировать риск по сравнению с возможным положительным эффектом и провести клинический мониторинг.

Если на начальном этапе уровни КФК значительно повышены (более чем в 5 раз выше ВГН), начинать лечение нельзя.

Измерение КФК

Нельзя измерять КФК после интенсивной физической нагрузки или при наличии любой другой причины вероятного повышения КФК, поскольку это затрудняет интерпретацию полученных результатов. Если уровни КФК на начальном этапе существенно повышены (более чем в 5 раз выше ВГН), их необходимо систематически измерять через 5–7 дней для подтверждения результатов. Если подтверждены уровни КФК, которые в 5 раз превышают ВГН на начальном этапе, начинать лечение нельзя.

Во время лечения

Пациенты должны сразу же сообщать о мышечной боли, судорогах мышц или слабости по непонятным причинам, особенно если эти симптомы сопровождаются слабостью или повышением температуры.

Если такие симптомы возникают во время лечения, необходимо измерить уровень КФК. Если окажется, что этот уровень значительно повышен (более чем в 5 раз выше ВГН), лечение необходимо прекратить.

Если мышечные симптомы тяжелые и вызывают повседневные неудобства, необходимо рассмотреть прекращение лечения, даже если повышенные уровни КФК не превышают ВГН меньше в 5 раз.

Если симптомы исчезли, и уровни КФК вернулись к норме, можно рассмотреть возможность повторного применения препарата при тщательном мониторинге.

Терапию препаратом Амлостат^® следует временно или полностью прекратить у любого пациента с острым, серьезным состоянием, которое указывает на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).

Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровней холестерина (SPARCL)

Для пациентов с предыдущим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом баланс риска и положительного эффекта при применении 80 мг аторвастатина неизвестен, поэтому перед началом лечения необходимо тщательно проанализировать потенциальный риск геморрагического инсульта.

Интерстициальное заболевание легких.

Для некоторых статинов сообщалось об исключительных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном лечении. Особенности проявления могут включать диспноэ, сухой кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и повышение температуры). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, лечение статинами необходимо прекратить.

Эндокринная функция.

Известно о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина.

Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечных и/или гонадных стероидов.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными препаратами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Препарат содержит лактозу. Если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать этот препарат.

Препарат предназначен для перорального применения.

Начальная доза составляет 2,5 мг/10 мг 1 раз в сутки.

Препарат можно принимать в любое время суток с пищей или без нее.

Амлостат^® можно применять как по отдельности, так и в комбинации с гипотензивными средствами, но его нельзя применять с другим блокатором кальциевых каналов или с другим статинами.

Необходимо избегать комбинации препарата с фибратами.

Пациенты с почечной недостаточностью: для пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью: препарат противопоказан пациентам с активным заболеванием печени.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены, поэтому его не рекомендуется назначать этой возрастной категории пациентов.

Данные для амлодипина.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, тромбоцитопения, пурпура, анемия, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.

Метаболические нарушения: гипергликемия, жажда, увеличение массы тела, уменьшение массы тела.

Со стороны психики: бессонница, нервозность, изменения настроения (включая тревожность, страх), депрессия, спутанность сознания, потеря сознания, нарушение сна, деперсонализация.

Со стороны нервной системы: сонливость, головокружение, головная боль (главным образом в начале лечения), тремор, дисгевзия, синкопе, гипестезия, парестезии, гипертонус, периферическая нейропатия, экстрапирамидные симптомы.

Со стороны органов зрения: нарушение зрения (включая диплопию), конъюнктивит, боль в глазах.

Со стороны органов слуха и лабиринта: звон в ушах, шум в ушах, тиннитус.

Со стороны сердца: усиленное сердцебиение, тахикардия, инфаркт миокарда, аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, мерцание предсердий, фибрилляцию предсердий), приступы стенокардии, ортостатическая (постуральная) гипотензия, коллапс, боль в груди, синкопе, пальпитация сердца.

Со стороны сосудов: гиперемия, приливы, артериальная гипотензия, васкулит, периферическая ишемия.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, ринит, кашель, носовое кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: анорексия, потеря аппетита, дискомфорт в эпигастральной области, боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, нарушение перистальтики кишечника (включая запор и диарею), метеоризм, кишечная дисфункция, сухость во рту, дисфагия, панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, изменение вкусовых ощущений, гипертрофический гингивит.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатиты, желтуха, повышение уровня печеночных ферментов (что чаще всего ассоциировалось с холестазом), гипербилирубинемия, нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожной ткани: алопеция, пурпура, изменение окраски кожи, нарушение пигментации кожи, повышенное потоотделение, зуд, сыпь, экзантема, ангионевротический отек, мультиформная эритема, эритематозная сыпь, макулопапулярная сыпь, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса Джонсона, отек Квинке, фотосенсибилизация.

Со стороны костно-мышечной и соединительной тканей: отек голеней, артралгия, миалгия, судороги мышц, боль в спине, боль в пояснице, ригидность мышц, отек суставов (включая отек голеностопного сустава).

Со стороны почек и мочевыводящего тракта: нарушение мочеиспускания, никтурия, повышенная частота мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: импотенция, гинекомастия, половая дисфункция.

Общие нарушения и состояния в месте введения: отек, периферический отек, повышенная утомляемость, боль за грудиной, боль в груди, астения, боль, недомогание, лихорадка.

Изменения результатов лабораторных анализов: повышенные уровни печеночных ферментов АЛТ, АСТ (в основном согласуются с холестазом).

Данные для аторвастатина.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: аллергические реакции, анафилактический шок (в том числе анафилактический шок).

Метаболические нарушения: гипогликемия, гипергликемия, анорексия, увеличение массы тела, сахарный диабет.

Со стороны психики: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: головная боль, периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия, головокружение, дисгевзия, когнитивные расстройства (например, потеря памяти, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов, инсульт.

Со стороны органов зрения: помутнение зрения, нечеткость зрения, нарушение зрения, нарушение остроты зрения, нарушение зрения (включая диплопии).

Со стороны органов слуха и лабиринта: шум в ушах, звон в ушах, потеря слуха.

Со стороны дыхательной системы: назофарингит, носовое кровотечение, интерстициальная болезнь легких, боли в горле и гортани.

Со стороны пищеварительного тракта: диспепсия, тошнота, рвота, отрыжка, диарея, запор, метеоризм, боль в животе, боль в верхнем и нижнем участках живота, боль в желудке, желудочно­кишечный дискомфорт, панкреатит.

Со стороны печени и желчного пузыря: гепатит, холестаз, холестатическая желтуха, летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, зуд, кожные высыпания, буллезные высыпания (в том числе мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)), крапивница, ангионевротический отек, отек Квинке.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия, миопатия, в том числе иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия, острый некроз скелетных мышц, миозит, судороги, мышечные спазмы, слабость мышц, повышенная утомляемость мышц , рабдомиолиз, артралгия, боль в суставах, боль в спине, боль в пояснице, боль в конечностях, мышечно-скелетные боли, боли в шее, отек суставов (включая отек голеностопного сустава), тендинопатия (иногда затруднена разрывом сухожилия).

Со стороны почек и мочевыводящего тракта: инфекция мочевыводящих путей, лейкоцитоурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: расстройство половой функции, импотенция, гинекомастия.

Общие нарушения: ощущение недомогания, астения, пирексия, боль в груди, отек, периферический отек, повышенная утомляемость, лихорадка.

Повреждения, отравления и осложнения процедур: разрыв сухожилия.

Инфекции и инвазии: инфекции.

Изменения результатов лабораторных анализов: повышение уровня трансаминаз и печеночных ферментов, отклонение от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокиназы крови.

18 месяцев.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере, по 1 или по 2 или по 4 или по 6 блистеров в картонной упаковке.

По рецепту.

ООО «КУСУМ ФАРМ».

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябина, 54.