Афинитор таблетки 10 мг блистер, №30 Лекарственный препарат

Эверолимус - 10 мг

фармакодинамика. Механизм действия. Эверолимус является селективным ингибитором mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR представляет собой основную серин-треонинкиназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека.
Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, который угнетает активность комплекса-1 mTOR (mTORC1). Угнетение сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтезу белков путем снижения активности рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и эукариотического фактора элонгации 4E-связывающего белка (4EBP-1), который регулирует белки, задействованные в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе. Считается, что S6K1 фосфорилирует домен 1 активационной функции рецептора эстрогена, который отвечает за лигандзависимую активацию рецепторов. Эверолимус снижает уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который усиливает процессы ангиогенеза опухоли. Эверолимус — сильнодействующий ингибитор роста и пролиферации опухолевых клеток, клеток эндотелия, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов; снижает гликолиз в солидных опухолях in vitro и in vivo.
Фармакокинетика. Абсорбция. У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии C_max эверолимуса достигается через медиану времени, составляющую 1 ч после ежедневного приема 5 или 10 мг эверолимуса натощак или с легкой нежирной пищей. Значение C_max пропорционально дозе в диапазоне доз 5–10 мг. Эверолимус относится к субстратам и умеренным ингибиторам Pgp.
Влияние пищи: у здоровых добровольцев пища с высоким содержанием жиров снижала системную экспозицию 10 мг Афинитора (измеренную с помощью AUC) на 22%, а C_max — на 54%. Нежирная пища снижала AUC на 32%, а C_max — на 42%. Однако пища не оказывала очевидного влияния на профиль концентрация/время для постабсорбционной фазы.
Распределение. Соотношение кровь/плазма крови для эверолимуса, зависящее от концентрации в диапазоне 5–5000 нг/мл, составляет 17–73%. Количество эверолимуса, находящегося в плазме крови, составляет около 20% общей концентрации в крови, что отмечали у онкологических пациентов, принимавших Афинитор в дозе 10 мг/сут. Связывание с белками плазмы крови составляет около 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.
У больных с прогрессирующими солидными опухолями Vd составлял 191 л для видимых центральных частей и 517 л для видимых периферических частей.
Метаболизм. Эверолимус является субстратом CYP 3A4 и Pgp. После перорального приема эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека выявлено 6 основных метаболитов эверолимуса, включая 3 моногидроксилированных метаболита, 2 гидроксилированных метаболита с открытым кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты также выявлены у животных, на которых проводили исследования токсичности. Активность этих метаболитов почти в 100 раз ниже таковой эверолимуса. Так, эверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности.
Элиминация. Среднее значение клиренса эверолимуса в плазме крови после приема ежедневной дозы 10 мг у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии составляло 24,5 л/ч. Средний элиминационный T_½ эверолимуса — около 30 ч.
Специальных исследований выведения при участии пациентов онкологического профиля не проводили, однако есть данные исследований при участии лиц, перенесших трансплантацию. После приема однократной дозы эверолимуса, меченного радиоактивным изотопом, вместе с циклоспорином 80% радиоактивности выводилось с калом, а 5% — с мочой. В кале и моче исходное вещество не выявлено.
Фармакокинетика равновесного состояния. После применения эверолимуса у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равновесное значение AUC_0–τ было пропорционально дозе в диапазоне суточных доз 5–10 мг. Равновесное состояние достигалось на протяжении 2 нед. Значение C_max пропорционально дозе 5–10 мг. Значение Т_max отмечено через 1–2 ч после приема дозы. Значение AUC_0–τ и минимальная концентрация перед приемом дозы значительно коррелировали.
Особые группы пациентов
Нарушение функции печени. Среднее значение AUC эверолимуса у 8 лиц с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью) в 2 раза превышало показатель, зафиксированный у 8 лиц с нормальной функцией печени. Значение AUC положительно коррелировало с концентрацией билирубина в плазме крови и удлинением протромбинового времени и отрицательно — с плазменной концентрацией альбумина. Влияние тяжелого нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью) на фармакокинетику эверолимуса не оценивали.
Нарушение функции почек. У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии существенного влияния клиренса креатинина (25–178 мл/мин) на значение клиренса эверолимуса в плазме крови не выявлено. Нарушение функции почек после трансплантации (диапазон клиренса креатинина — 11–107 мл/мин) не влияло на фармакокинетику эверолимуса у больных, которые перенесли трансплантацию.
Педиатрическая популяция. Равновесные концентрации эверолимуса в крови пациентов пропорциональны дозе при приеме суточных доз в диапазоне 1,5–14,6 мг/м².
Пациенты пожилого возраста. При фармакокинетической оценке больных онкологического профиля значительного влияния возраста (27–85 лет) на клиренс эверолимуса при пероральном приеме не выявлено.
Этническая принадлежность. Клиренс эверолимуса при пероральном приеме одинаков у пациентов монголоидной и европеоидной расы с одинаковой функцией печени. Опираясь на анализ популяционной фармакокинетики, клиренс при пероральном приеме у пациентов негроидной расы, перенесших трансплантацию, в среднем на 20% выше.

лечение прогрессирующего гормон-рецепторположительного, HER2-отрицательного рака молочной железы в комбинации с экземестаном у женщин в постменопаузальный период, у которых отсутствуют быстропрогрессирующие заболевания внутренних органов, если предыдущая терапия нестероидными ингибиторами ароматазы привела к рецидиву или прогрессированию;

• лечение пациентов с почечно-клеточной карциномой в поздней стадии, у которых заболевание прогрессирует на фоне или после VEGF-терапии (направленной на фактор роста эндотелия сосудов);
• лечение неоперабельных или метастатических, хорошо или умеренно дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у взрослых пациентов с прогрессирующим заболеванием;
• лечение пациентов в возрасте от 3 лет с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой (СЭГА), связанной с туберозно-склерозным комплексом (ТСК), требующей терапевтического вмешательства, за исключением хирургического;
• лечение взрослых пациентов с почечной ангиомиолипомой, связанной с ТСК, у которых существует риск осложнений (например размер опухоли, наличие аневризмы, наличие нескольких опухолей или двусторонние опухоли), которые не требуют хирургического вмешательства.

Доказательство основывается на анализе изменения объема ангиомиолипомы.

лечение Афинитором следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противораковой терапии.
Доза
Почечная ангиомиолипома, связанная с ТСК. Рекомендованная доза препарата Афинитор составляет 10 мг 1 раз в сутки.
Почечно-клеточная карцинома и неоперабельные или метастатические, хорошо или умеренно дифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭО) в поздней стадии и гормон-рецепторположительный рак молочной железы. Рекомендуемая доза Афинитора составляет 10 мг 1 раз в сутки. Лечение следует продолжать до тех пор, пока отмечают клинический эффект или до появления неприемлемых проявлений токсичности.
Если прием препарата пропущен, не следует принимать дополнительную дозу, но необходимо принять обычную назначенную следующую дозу.
Коррекция дозы вследствие побочных реакций. Для устранения тяжелых побочных реакций и/или при подозрении на непереносимость может потребоваться изменение дозы. Дозу Афинитора можно снизить или препарат можно временно отменить (например на 1 нед), после чего повторно начать применение препарата в дозе 5 мг. Если требуется снижение дозы, то предлагается доза 5 мг/сут.
В табл. 1 кратко изложены рекомендации по снижению дозы, приостановлении или отмене препарата Афинитор вследствие побочных реакций. При необходимости предоставляются общие рекомендации по ведению пациентов. Клиническое заключение врача определяет план ведения каждого пациента на основе индивидуальной оценки соотношения польза/риск.
Таблица 1. Коррекция дозы препарата Афинитор и рекомендации относительно ведения пациентов в связи с побочными эффектами

¹Степени тяжести: 1-я — легкая; 2-я — средняя; 3-я — тяжелая; 4-я — угрощающая жизни.
²В случае необходимости снижения дозы рекомендована доза приблизительно на 50% ниже дозы, применявшейся ранее.
³Повседневные действия по самообслуживанию (ПДС).
⁴Следует избегать средств, содержащих спирт, перекись водорода, йод и производные тимьяна, при лечении стоматита, поскольку они могут ухудшить состояние язв ротовой полости.
Субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома (СЭГА), ассоциированная с ТСК. Для получения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться титрование дозы препарата. Дозы, которые будут переносимыми и эффективными, варьируют у разных пациентов. Сопутствующая противоэпилептическая терапия может влиять на метаболизм эверолимуса и способствовать этому варьированию.
Рекомендуемая начальная доза препарата Афинитор для лечения пациентов с СЭГА приведена в табл. 2.
Таблица 2. Рекомендуемая начальная доза препарата Афинитор для лечения пациентов с СЕГА

Минимальные концентрации эверолимуса в цельной крови следует измерять примерно через 2 нед после начала лечения. Дозу необходимо титровать для достижения минимальных концентраций от 5 до 15 нг/мл. Если концентрации <5 нг/мл, суточную дозу можно повышать на 2,5 мг каждые 2 нед в зависимости от того, как препарат переносится пациентом. Дозу препарата Афинитор следует снизить, если наблюдаются минимальные концентрации препарата >15 нг/мл.
Терапевтический мониторинг лекарственного средства. У пациентов, которые получают лечение по поводу СЭГА, необходимо проводить терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса в крови, используя валидированный метод анализа. Минимальные концентрации следует оценивать примерно через 2 нед после применения первой дозы препарата, после любого изменения дозы или после начала или изменения сопутствующего введения индукторов или ингибиторов CYP 3A4, или после любых изменений в характеристиках функции печени (Чайлд-Пью).
Терапевтический лекарственный мониторинг концентрации эверолимуса в крови с применением утвержденной аналитической методики является вариантом, который требует рассмотрения для пациентов, получающих лечение по поводу ангиомиолипомы почки, связанной с ТСК, после начала или изменения одновременного применения СYР 3А4-индукторов или ингибиторов или после любых изменений в характеристиках функции печени (Чайлд-Пью).
Особые группы пациентов
Педиатрическая популяция. Безопасность и эффективность применения препарата Афинитор у детей (в возрасте до 18 лет) с ангиомиолипомой почки, связанной с ТСК, при отсутствии СЭГА не установлены. Никаких данных нет.
Безопасность и эффективность применения препарата Афинитор у детей в возрасте до 3 лет с СЭГА, связанной с ТСК, не установлены. Никаких данных нет.
Данные по способности препарата влиять на задержку роста/развития при длительном лечении пациентов этой возрастной категории отсутствуют.
Рекомендации по дозировке препарата для детей с СЭГА в возрасте от 3 лет соответствуют таковым для взрослых пациентов с СЭГА.
Безопасность и эффективность применения препарата Афинитор у онкобольных детей не установлены. На сегодня данных нет.
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Коррекции дозы не требуется.
Нарушение функции почек. Коррекции дозы не требуется.
Нарушение функции печени. Легкие нарушения функции печени (класс А по Чайльд-Пью): рекомендуемая доза составляет 7,5 мг/сут.
Нарушение функции печени средней тяжести (класс В по Чайлд-Пью): рекомендуемая доза составляет 5 мг/сут.
Тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью): рекомендуется применять препарат Афинитор только тогда, когда ожидаемая польза превышает риск. В таком случае доза должна составлять не более 2,5 мг/сут.
Следует проводить коррекцию дозы в случае изменений характеристик функции печени (Чайлд-Пью) у пациента во время лечения.
Пациенты с СЭГА, связанной с ТСК
Пациенты в возрасте ≥18 лет. Нарушение функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью): 75% рекомендуемой начальной дозы, рассчитанной на основе площади поверхности тела (ППТ) (округляется до ближайшей дозы препарата).
Нарушение функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью): 25% рекомендуемой начальной дозы, рассчитанной на основе ППТ (округляется до ближайшей дозы препарата).
Тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью): не рекомендуется.
Минимальную концентрацию эверолимуса в цельной крови следует определять через 2 нед после начала лечения или после любых изменений характеристик функции печени (Чайлд-Пью). Дозу титровать для достижения минимальной концентрации от 3 до 15 нг/мл. Дозу можно повысить для достижения более высокой минимальной концентрации в пределах целевого диапазона для получения оптимальной эффективности, в зависимости от переносимости. Если концентрация <3 нг/мл, суточную дозу можно повышать на 2,5 мг, в зависимости от переносимости.
Пациенты в возрасте <18 лет. Препарат Афинитор не рекомендуется применять у пациентов в возрасте <18 лет с ТСК, которые имеют СЭГА и нарушения функции печени.
Способ применения. Афинитор следует принимать внутрь 1 раз в сутки в одно и то же время каждый день, независимо от еды. Таблетки следует глотать целыми, запивая стаканом воды. Таблетки не следует разжевывать или измельчать.
Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку(-и) препарата Афинитор, непосредственно перед применением ее можно полностью диспергировать в стакане с примерно 30 мл воды путем осторожного перемешивания. После проглатывания диспергированного препарата любой остаток необходимо повторно диспергировать в таком же объеме воды и проглотить.

повышенная чувствительность к действующему веществу, другим производным рапамицина или любому вспомогательному веществу. Чувствительность к сиролимусу.

резюме профиля безопасности. Результаты двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых базовых исследований III фазы и исследования II фазы отражают профиль безопасности препарата Афинитор.

• EXIST-2 (CRAD001M2302): рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование III фазы эверолимуса (n=79) по сравнению с плацебо (n=39) у пациентов с ТСК и ангиомиолипомой почки (n=113), или спорадическим лимфангиолейомиоматозом и ангиомиолипомой почки (n=5). Медиана продолжительности слепого исследуемого лечения составила 48,1 нед (диапазон от 2 до 115) у пациентов, получавших препарат Афинитор, и 45,0 нед (диапазон от 9 до 115) у пациентов группы плацебо. Разницы между двумя группами относительно доли пациентов, прекративших лечение из-за развития нежелательных реакций (2,5% в группе эверолимуса против 2,6% в группе плацебо), не установлено.
• EXIST-1 (CRAD001M2301): рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование III фазы эверолимуса (n=78) по сравнению с плацебо (n=39) у пациентов с ТСК, которые имели СЭГА, независимо от возраста. Медиана продолжительности слепого исследуемого лечения составила 52,2 нед (диапазон от 24 до 89) у пациентов, получавших препарат Афинитор, и 46,6 нед (диапазон от 14 до 88) у пациентов группы плацебо. Ни один пациент не прекратил применение исследуемого препарата из-за развития нежелательных реакций.
• CRAD001C2485: проспективное открытое неконтролируемое исследование II фазы эверолимуса в пациентов с СЭГА (n=28). На момент завершения сбора данных 16 из 28 СЕГА пациентов получали эверолимус ≥45 мес.

Наиболее частыми нежелательными реакциями 3–4-й степени (частота ≥1%) были инфекции, стоматит, нейтропения и аменорея. Степени соответствуют общей терминологии критериев нежелательных явлений (СТСАЕ) версии 3.0.
Три рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых базовых исследования фазы III предоставляют данные относительно профиля безопасности применения препарата. Соответствующая экспозиция в исследованиях III фазы следующая:

• BOLERO-2 (CRAD001Y2301): эверолимус в сочетании с экземестаном для лечения женщин в период постменопаузы с эстроген-рецепторположительным, местно-прогрессирующим или метастатическим раком молочной железы, ранее получавших летрозол или анастрозол. В общем 191 (40%) пациентка проходила лечение эверолимусом ≥32 нед. Частота появления нежелательных реакций, приводящая к окончательному прекращению лечения, составила 21 и 3% в группе применения эверолимуса с экземестаном и в группе применения плацебо с экземестаном соответственно.
• Исследование RADIANT-3 (CRAD001C2324): эверолимус плюс лучшая поддерживающая терапия у пациентов с метастатическими нейроэндокринными опухолями, происходящими из поджелудочной железы. В общей сложности 63 (30,9%) пациента принимали эверолимус в дозе 10 мг/сут ≥52 нед. Частота нежелательных реакций, которые привели к окончательной отмене лечения, в группе приема эверолимуса и группе приема плацебо составила соответственно 13,7 и 2,0%.
• Исследование RECORD-1 (CRAD001C2240): эверолимус плюс лучшая поддерживающая терапия у пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой. В общей сложности 165 пациентов принимали эверолимус в дозе 10 мг/сут ≥4 мес. Частота нежелательных реакций, которые привели к окончательной отмене лечения, в группе приема эверолимуса и группе приема плацебо составила соответственно 7 и 0%. Большинство нежелательных реакций были 1-й и 2-й степени тяжести.

Наиболее частыми побочными реакциями 3–4-й степени (СТСАЕ) версии 3.0 (≥2% по меньшей мере 1 раз на стадии III) были анемия, слабость, диарея, инфекции, стоматит, гипергликемия, тромбоцитопения, лимфопения, нейтропения, гипофосфатемия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет и пневмонит.
Общий профиль безопасности применения препарата Афинитор (лечение СЭГА) основан на II фазе исследования лечения СЭГА (n=28), III фазе рандомизированного исследования лечения метастатической почечно-клеточной карциномы (эверолимус, n=274; плацебо, n=137) и последующих исследованиях с участием онкологических пациентов. Во II фазе базового исследования 16 из 28 пациентов с СЭГА применяли препарат Афинитор ≥21 мес. Общая экспозиция составляла 49,0 пациенто-лет. Средний возраст пациентов составил 11 лет (диапазон от 3 до 34 лет). В ходе исследования почечно-клеточной карциномы эверолимус в дозе 10 мг/сут принимали всего 165 пациентов ≥4 мес. Средний возраст пациентов составил 61 год (диапазон от 27 до 85 лет). Средняя продолжительность лечения в исследовании составила 141 день (диапазон от 19 до 451 дня) для пациентов, которые применяли эверолимус, и 60 дней (диапазон от 21 до 295 дней) для тех, кто применял плацебо.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота возникновения составляла ≥10%) у пациентов с СЭГА были инфекции, повышенный уровень АсАТ АлАТ, ТГ, ХС, стоматит, сниженный уровень лейкоцитов, сниженный уровень гемоглобина, пирексия, сниженный уровень глюкозы, угреподобный дерматит, повышенный уровень глюкозы, диарея, сниженное количество тромбоцитов, акне, кашель и повышенный уровень креатинина.
Из нежелательных реакций 3-й степени выявлены только инфекции (единичные случаи синусита, пневмонии, инфекции зубов и вирусного бронхита), единичные случаи стоматита, повышение концентрации АсАТ и снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН). О побочных эффектах 4-й степени не сообщалось. Определение степени нежелательных реакций проводилось согласно Общим критериям терминологии для обозначения нежелательных явлений (СТСАЕ), версия 3.0.
Табличные результаты исследований побочных реакций. Табл. 3 содержит данные, которые охватывают побочные реакции, зарегистрированные с высокой частотой в ходе клинических исследований у пациентов, получавших эверолимус по 10 мг/сут, по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. Побочные реакции в табл. 3 приведены в соответствии с классификацией систем и органов MedDRA по частоте возникновения. Категория частоты определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным). В рамках каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.
Таблица 3

Информация, полученная в ходе дальнейших клинических исследований. Применение эверолимуса во время клинических исследований приводило к серьезным случаям реактивации вируса гепатита В, включая летальные исходы. Реактивация инфекции — ожидаемое явление в период иммуносупрессии. В ходе клинических исследований и исходя из постмаркетинговых спонтанных сообщений применение эверолимуса связано со случаями почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом) и протеинурии. Рекомендуется мониторинг функции почек.
В ходе клинических исследований при применении эверолимуса отмечали случаи кровотечений. Редко отмечены летальные исходы при применении по онкологическим показаниям. Серьезные случаи почечных кровотечений при ТСК-показаниях отсутствовали. Дополнительными побочными реакциями, которые выявлены в ходе онкологических клинических исследований и получены из постмаркетинговых спонтанных сообщений, были сердечная недостаточность, легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, нарушение заживления ран и гипергликемия.
Педиатрическая популяция. Во II фазе базового исследования 22 из 28 исследованных пациентов с СЭГА были в возрасте до 18 лет. Предполагается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей такие же, как и у взрослых.

неинфекционный пневмонит. Неинфекционный пневмонит является класс-эффектом для производных рапамицина, включая Афинитор. Неинфекционный пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких) отмечали у пациентов, применявших Афинитор. Некоторые случаи были тяжелыми, редко — летальный исход. У пациентов с неспецифическими респираторными симптомами и такими симптомами, как гипоксия, выпот в плевральную полость, кашель или диспноэ, у которых с помощью соответствующих исследований исключено наличие причин инфекционного, опухолевого или другого немедицинского генеза, следует рассмотреть возможность диагноза неинфекционного пневмонита. Больным рекомендуется немедленно сообщать обо всех новых респираторных симптомах или ухудшении самочувствия.
Пациенты, у которых на рентгеновских снимках выявлены изменения, указывающие на неинфекционный пневмонит, с маловыраженными симптомами или бессимптомным течением, могут продолжать применение Афинитора без коррекции дозы. Если симптомы умеренно выраженные, терапию прерывают до улучшения состояния. Может быть показано применение кортикостероидов.
У пациентов с СЭГА, почечной ангиомиолипомой, связанной с ТСК, повторное применение Афинитора начинают со сниженной на 50% суточной дозы, которая была назначена в зависимости от индивидуальной клинической картины; с почечно-клеточной карциномой, неоперабельными или метастатическими, хорошо или умеренно дифференцированными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы и гормон-рецепторположительным раком молочной железы повторное применение Афинитора начинают с дозы 5 мг/сут.
В случае развития тяжелых симптомов неинфекционного пневмонита терапию Афинитором отменяют и назначают кортикостероиды до регрессии клинических симптомов.
Инфекции. Афинитор обладает иммуносупрессивными свойствами и может приводить к развитию у пациента бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов, применяющих Афинитор, описано развитие местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез или кандидоз, и вирусные инфекции, включая реактивацию вируса гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (например привели к респираторной или печеночной недостаточности) и иногда летальными.
Врачи и пациенты должны помнить о повышенном риске развития инфекций при приеме Афинитора. Для лечения уже имеющихся инфекций следует назначить соответствующую терапию и они должны полностью регрессировать до начала лечения Афинитором. Во время приема Афинитора необходимо внимательно контролировать симптомы и признаки развития инфекций. При диагностировании инфекционного заболевания немедленно назначают адекватное лечение, а также прерывают прием или отменяют Афинитор.
При диагностировании инвазивной системной грибковой инфекции Афинитор отменяют немедленно, а пациенту назначают соответствующую противогрибковую терапию.
Серьезные и оппортунистические инфекции. У пациентов, которые применяют иммунодепрессанты, в том числе эверолимус, отмечают повышенный риск оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных). Среди них ВК-вирусассоциированная нефропатия и JC-вирусассоциированная прогрессирующая рассеянная лейкоэнцефалопатия. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут привести к серьезным осложнениям или летальному исходу, что должны учитывать врачи при дифференциальной диагностике пациентов с ослабленным иммунитетом и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.
Лимфомы или другие злокачественные новообразования. У пациентов, которые применяют иммунодепрессанты, включая эверолимус, может быть повышен риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Предполагается, что абсолютный риск скорее связан с продолжительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Пациентам необходимо регулярно обследоваться на наличие новообразований кожи, рекомендуется ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетовых лучей, следует использовать соответствующий солнцезащитный крем.
Гиперлипидемия. Сочетанное применение эверолимуса и микроэмульсии циклоспорина или такролимуса у пациентов, которые перенесли трансплантацию, было связано с повышением уровня ХС и ТГ в плазме крови, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентам, которым назначен эверолимус, следует контролировать уровень липидов и в случае необходимости провести терапию, включающую препараты, снижающие уровень липидов, а также назначить соответствующую диету. У больных с гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии, включая эверолимус, следует взвесить потенциальную пользу от лечения и возможный риск. Также необходимо еще раз взвесить пользу и риск продолжения терапии эверолимусом для пациентов с тяжелой устойчивой гиперлипидемией.
Пациентам, принимающим эверолимус в сочетании с ингибитором ГМК-КоА-редуктазы и/или фибратами, следует контролировать возможное развитие побочных эффектов.
Тромботическая микроангиопатия/тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром. Одновременное применение эверолимуса с ингибитором кальциневрина (ИКН) повышает риск ИКН-индуцированного гемолитического уремического синдрома/тромботической тромбоцитопенической пурпуры/тромботической микроангиопатии.
Мужское бесплодие. В медицинской литературе сообщается об обратимой азооспермии и олигоспермии у пациентов, принимавших ингибиторы mTOR. Доклинические токсикологические исследования показали, что эверолимус может уменьшить выраженность сперматогенеза, необходимо учитывать риск мужского бесплодия вследствие длительной терапии.
Реакции повышенной чувствительности. При применении эверолимуса отмечали реакции гиперчувствительности, проявлявшиеся такими симптомами (включая, но не ограничиваясь), как анафилаксия, одышка, гиперемия, боль в груди или ангионевротический отек (например отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него).
Образование язв в полости рта. У пациентов, получавших лечение Афинитором, наблюдались язвы во рту, стоматит и мукозит ротовой полости. В таких случаях рекомендуется назначать средства для местного применения, кроме ополаскивателей, содержащих спирт или перекись водорода, поскольку они могут ухудшить состояние. Противогрибковые средства не применяются до установления диагноза грибковой инфекции.
Кровотечения. Серьезные случаи кровотечений, некоторые — с летальным исходом, были зарегистрированы у пациентов, получавших эверолимус при наличии онкологической патологии. Серьезных случаев почечного кровотечения не зарегистрировано при применении при ТСК.
Следует соблюдать осторожность пациентам, которые применяют препарат Афинитор, особенно при одновременном применении с действующими веществами, влияющими на функцию тромбоцитов или способными повысить риск кровотечения, а также у пациентов с нарушениями свертывания крови в анамнезе. Врачи и пациенты должны быть внимательными относительно признаков и симптомов кровотечения в течение всего периода лечения, особенно в случае комбинирования факторов риска кровотечений.
Случаи почечной недостаточности. Случаи почечной недостаточности (в том числе ОПН), некоторые из них с летальным исходом, наблюдались у пациентов, получавших Афинитор. Функцию почек следует контролировать, особенно при наличии у пациентов дополнительных факторов риска.
Лабораторные анализы и мониторинг
Функция почек. В клинических исследованиях сообщалось о повышении уровня креатинина в плазме крови, обычно незначительном. До начала терапии Афинитором и затем периодически проводят мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины в крови или креатинина в плазме крови.
Уровень глюкозы и липидов в крови. В клинических исследованиях сообщалось о развитии гипергликемии, гиперлипидемии и гипертриглицеридемии. До начала терапии Афинитором и затем периодически проводят мониторинг уровня глюкозы в крови натощак. По возможности должен быть достигнут оптимальный гликемический контроль до начала приема Афинитора.
Показатели крови. В клинических исследованиях сообщалось о сниженном уровне гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. До начала терапии Афинитором и затем периодически рекомендуется проводить мониторинг показателей общего клинического анализа крови.
Карциноидные опухоли. Во время рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования с участием пациентов с карциноидными опухолями комбинация Афинитор и октреотид-депо (Сандостатин ЛАР) была сравнима с таковой плацебо и октреотид-депо. Результаты исследования не удовлетворяли первичной конечной точке эффективности применения препарата (выживаемость без прогрессирования [progression-free-survival — PFS]), а промежуточный анализ общей выживаемости (overall survival — OS) в числовом отношении отдавал предпочтение группе плацебо плюс октреотид-депо. Поэтому безопасность и эффективность применения препарата Афинитор у пациентов с карциноидными опухолями не доказаны.
Взаимодействия. Следует избегать одновременного применения с ингибиторами и индукторами CYP 3A4 и/или эффлюксного насоса P-гликопротеина (Pgp). Если сочетанного применения умеренного ингибитора или индуктора CYP 3A4 и/или Pgp избежать невозможно, дозу Афинитора корректируют на основе прогнозируемой AUC.
Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP 3A4 приводит к существенному повышению концентраций эверолимуса в плазме крови. До сих пор недостаточно данных относительно режима дозирования в подобной ситуации. Поэтому не рекомендуется одновременное применение Афинитора и мощных ингибиторов CYP 3A4.
Нарушение функции печени. Не рекомендуется применять препарат Афинитор у пациентов:

• с почечной ангиомиолипомой, связанной с ТСК, и сопутствующими тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью), кроме случаев, когда потенциальная польза превышает риск;
• в возрасте ≥18 лет с СЭГА и сопутствующими тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью);
• в возрасте <18 лет с СЭГА и сопутствующими нарушениями функции печени (классы А, В и С по Чайлд-Пью).

Вакцинация. Во время лечения Афинитором вакцинацию живыми вакцинами не проводят.
Лактоза. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, нельзя назначать это лекарственное средство.
Осложнение при заживлении ран. Нарушение заживления ран характерно для такого класса препаратов, как производные рапамицина, включая Афинитор. Поэтому на протяжении предоперационного периода Афинитор следует применять с осторожностью.
Применение в период беременности и кормления грудью. Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста во время применения эверолимуса и в течение до 8 нед после окончания лечения должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например пероральный, инъекционный или имплантационный гормональный, без содержания эстрогенов, метод контроля рождаемости, контрацептивы на основе прогестерона, гистерэктомию, перевязку маточных труб, полное воздержание от половых связей, барьерные методы, внутриматочные средства и/или женскую/мужскую стерилизацию).
Беременность. Данные о применении эверолимуса у беременных отсутствуют или ограничены. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая эмбрио- и фетотоксичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Эверолимус не рекомендован женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции. У пациентов мужского пола нет препятствий для планирования отцовства.
Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли эверолимус в грудное молоко. Однако исследования действия эверолимуса и/или его метаболитов на животных показали, что эти вещества попадают в молоко лактирующих крыс. Поэтому женщины, принимающие эверолимус, не должны кормить ребенка грудью.
Фертильность. Неизвестно, может ли эверолимус приводить к бесплодию, однако у пациентов женского пола под влиянием препарата отмечались вторичная аменорея и ассоциированный с ней дисбаланс ЛГ/ФСГ. На основе данных доклинических исследований установлено, что существует риск нарушения фертильности у мужчин, принимающих Афинитор.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Афинитор у детей (в возрасте до 18 лет) с ангиомиолипомой почки, связанной с ТСК, при отсутствии СЭГА не установлены. Никаких данных нет.
Безопасность и эффективность применения препарата Афинитор у детей в возрасте от 3 лет с СЭГА, связанной с ТСК, не установлены. Никаких данных нет.
Безопасность и эффективность применения препарата Афинитор у детей в возрасте до 3 лет не установлены. На сегодня данных нет.
Данные о влиянии препарата на задержку роста/развития при длительном лечении в этой возрастной категории отсутствуют.
Рекомендованные дозы для детей с СЭГА в возрасте от 3 лет соответствуют таковым для взрослых пациентов.
Безопасность и эффективность применения препарата Афинитор у онкобольных детей не установлены. На сегодня данных нет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Исследования влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводили. Если во время лечения Афинитором пациенты ощущают утомляемость, то они должны воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

эверолимус является субстратом CYP 3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором Pgp. Итак, на абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут влиять вещества, действующие на CYP 3A4 и/или Pgp. In vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP 3A4 и смешанным ингибитором CYP 2D6.
Известные и теоретические взаимодействия с некоторыми ингибиторами и индукторами CYP 3A4 и Pgp перечислены в табл. 4.
Ингибиторы CYP 3A4 и Pgp, повышающие концентрацию эверолимуса. Вещества, ингибирующие CYP 3A4 или Pgp, могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, замедляя метаболизм или эффлюкс эверолимуса из клеток кишечника.
Индукторы CYP 3A4 и Pgp, снижающие концентрацию эверолимуса. Вещества, индуцирующие CYP 3A4 или Pgp, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови, ускоряя метаболизм или эффлюкс эверолимуса из клеток кишечника.
Аторвастатин (субстрат CYP 3A4) и правастатин (субстрат Pg). Однократное применение эверолимуса у здоровых добровольцев одновременно с аторвастатином или правастатином не влияло на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, как и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови клинически значимой степени. Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.
Пациентов необходимо проверить относительно развития рабдомиолиза и других побочных эффектов.
Мидазолам (субстрат CYP 3A4A). В ходе двупериодного перекрестного исследования лекарственного взаимодействия фиксированной последовательности у 25 здоровых добровольцев применяли перорально разовую дозу 4 мг мидазолама в период 1. В период 2 они применяли эверолимус 10 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней и одноразовую дозу 4 мг мидазолама с последней дозой эверолимуса. С_max мидазолама увеличилась в 1,25 раза (90% ДИ, 1,14–1,37) и AUC_∞ — 1,30 раза (1,22–1,39). Т_½ мидазолама оставался неизменным. Это исследование показало, что эверолимус является слабым ингибитором СYР 3А4.
Таблица 4. Влияние других действующих веществ на эверолимус

Препараты, на концентрацию которых в плазме крови может повлиять эверолимус. Исходя из результатов in vitro, маловероятно, что системные концентрации, полученные после ежедневного перорального приема препарата в дозе 10 мг, приведут к угнетению Pgp, CYP 3A4 и CYP 2D6. Однако не исключается угнетение CYP 3A4 и Pgp в ЖКТ. Поэтому эверолимус может влиять на биодоступность при одновременном применении с препаратами, являющимися субстратами CYP 3A4 и/или Pgp.
Одновременное применение эверолимуса и депо-октреотида повысило С_max октреотида со средним геометрическим соотношением (эверолимус/плацебо) на 1,47. Клинически значимого влияния на эффективность ответа на эверолимус у пациентов с прогрессирующими нейроэндокринными опухолями установить не удалось.
Одновременное применение эверолимуса и экземестана увеличивало C_min и C_2h экземестана на 45 и 64% соответственно. Однако соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 нед) не отличались в двух группах лечения. Повышения частоты нежелательных эффектов, связанных с применением экземестана, не выявлено среди пациенток с гормон-рецепторположительным прогрессирующим раком молочной железы, получавших комбинацию препаратов. Повышение уровней экземестана вряд ли будет влиять на эффективность или безопасность.
Вакцинация. Иммунный ответ на вакцины может изменяться, поэтому на протяжении лечения Афинитором эффективность вакцинации может снизиться. Во время лечения Афинитором следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Примеры живых вакцин: интраназальная вакцина против гриппа, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, БЦЖ (бацилла Кальметта — Герена), вакцина против желтой лихорадки, ветряной оспы и тифозные вакцины TY21a.

опыт передозировки у человека очень ограничен. Однократные дозы до 70 мг приводили к приемлемой переносимости.
Во всех случаях передозировки следует начать общие поддерживающие мероприятия. Считается, что эверолимус не поддается диализу до какого-то существенного уровня (в течение 6 ч гемодиализа выведено <10% принятой дозы препарата).
Педиатрическая популяция. Ограниченное количество педиатрических пациентов подвергалось экспозиции доз препарата, превышающих 10 мг/м²/сут. Признаков острой токсичности в этих случаях не зарегистрировано.

в защищенном от света и влаги месте при температуре не выше 30 °С.