повышенная чувствительность. Реакции гиперчувствительности, включая реакции I класса и другие реакции гиперчувствительности, были зарегистрированы при лечении окскарбазепином. Если развиваются такие симптомы, прием Оксапина следует прекратить и перейти на лечение другими противоэпилептическими препаратами.
Сообщали о реакциях повышенной чувствительности I класса (немедленные), которые включали сыпь, зуд, крапивницу, диспноэ, бронхоспазм, ангионевротический отек, а также об анафилаксии при применении окскарбазепина. Случаи анафилаксии и ангионевротического отека, при которых были задействованы гортань, голосовая щель, губы и веки, зарегистрированы у пациентов после приема первой дозы или последующих доз окскарбазепина. Если у больного развиваются такие реакции после приема окскарбазепина, препарат следует отменить и начать альтернативное лечение.
Пациентов, у которых наблюдаются реакции повышенной чувствительности к карбамазепину, необходимо проинформировать о том, что примерно у 25–30% таких больных возможно возникновение реакции повышенной чувствительности (например тяжелые кожные реакции) при приеме окскарбазепина. Поэтому пациентов перед началом терапии Оксапином необходимо спросить о предыдущем лечении карбамазепином. Пациенты с реакцией гиперчувствительности на карбамазепин в анамнезе, как правило, могут применять Оксапин, только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Реакции повышенной чувствительности, в том числе мультиорганной гиперчувствительности наблюдались как у взрослых, так и у детей примерно в одно время (преимущественно в течение первых 3 нед, возможно, и позже) от начала лечения. Они также возможны и у пациентов без повышенной чувствительности к карбамазепину в анамнезе.
Симптомы сильно варьировали. Подобные реакции могут проявляться не только лихорадкой и сыпью, но и распространяться на кожу, печень, кровеносную и лимфатическую системы и другие органы, как отдельно, так и в сочетании в виде системной реакции. В целом в случае появления признаков и симптомов, указывающих на реакции повышенной чувствительности, Оксапин следует отменить немедленно.
Поступали сообщения об астении, зуде, артралгии, отечности суставов, лимфаденопатии, спленомегалии, гематологических отклонениях (например эозинофилии, тромбоцитопении, нейтропении), отеке легких, интерстициальных изменениях легких, аномальных печеночных пробах, гепатитах, протеинурии, олигурии, интерстициальном нефрите, почечной недостаточности и гепаторенальном синдроме. Симптомы могут возникнуть также и со стороны других органов. В некоторых случаях необходимой была госпитализация, некоторые из них считают жизнеугрожающими.
Дерматологические эффекты. При применении окскарбазепина очень редко сообщали о серьезных кожных реакциях, в том числе синдроме Стивенса —Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла) и мультиформной эритеме. Пациентам с серьезными кожными реакциями может потребоваться госпитализация, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и в очень редких случаях могут быть летальными. Случаи тяжелых кожных реакций, связанных с применением окскарбазепина, наблюдались как у детей, так и у взрослых. Медиана времени до их появления составляла 19 дней. Поступали отдельные сообщения о случаях рецидивирования серьезных кожных реакций при повторном назначении окскарбазепина. Пациентов, у которых возникают побочные реакции со стороны кожи на фоне лечения окскарбазепином, следует сразу обследовать и немедленно отменить Оксапин, кроме случаев, когда отсутствует очевидная связь между сыпью и приемом препарата. В случае отмены окскарбазепина необходимо уделять внимание его замене другими противоэпилептическими средствами во избежание приступов. Окскарбазепин не следует назначать повторно тем пациентам, у которых он был отменен из-за реакции повышенной чувствительности. Все больше увеличивается количество доказательств того, что различные аллели человеческого лейкоцитарного антигена (Human Leukocyte Antigens — HLA) играют определенную роль в появлении неблагоприятных иммунных и кожных реакций у предрасположенных пациентов.
Ассоциация с аллелем HLA-B*1502. HLA-B*1502 может быть фактором риска развития таких неблагоприятных кожных реакций, как синдром Стивенса —Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. В частности, существуют данные, что эти реакции возникали после применения карбамазепина. Поскольку химическое строение окскарбазепина подобно карбамазепину, у пациентов с аллелем HLA-B*1502 также существует повышенный риск кожных реакций, таких как синдром Стивенса — Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, на окскарбазепин. Некоторые данные свидетельствуют о наличии такой ассоциации с окскарбазепином.
Пациентов с повышенным риском побочных реакций, связанных с их происхождением, необходимо проверить перед началом лечения окскарбазепином, чтобы определить, являются ли они носителями аллеля HLA-B*1502. Окскарбазепин не следует применять у больных с положительным ответом при проверке, за исключением случаев, когда польза явно преобладает над риском. При принятии решения о терапии необходимо учитывать, что HLA-B*1502 также является фактором риска для развития побочных эффектов других противоэпилептических препаратов. Скрининг на наличие HLA-B*1502 не нужен в группах населения с низкой распространенностью аллеля. Аналогичным образом скрининг не подходит пациентам, которые уже применяли окскарбазепин на протяжении длительного времени, поскольку синдром Стивенса — Джонсона/токсический эпидермальный некролиз обычно наблюдают лишь в течение первых нескольких месяцев терапии.
Ассоциация с аллелем HLA-A*3101. HLA-A*3101 может быть фактором риска развития таких неблагоприятных кожных реакций, как синдром Стивенса —Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP) и макулопапулезная сыпь. В частности, имеются данные, что эти реакции возникали после применения карбамазепина. Пациентов с повышенным риском побочных реакций, связанным с их происхождением, необходимо проверить перед началом лечения окскарбазепином, чтобы определить, являются ли они носителями аллеля HLA-A*3101. Скрининг для HLA-A*3101 не рекомендуется в группах населения с низкой его распространенностью. Аналогично скрининг не подходит пациентам, которые уже на протяжении длительного периода времени применяли окскарбазепин, поскольку синдром Стивенса — Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, DRESS, AGEP и макулопапулярная сыпь обычно наблюдаются лишь в первые несколько месяцев терапии. Носителей аллеля HLA-A*3101 можно лечить окскарбазепином при условии, что польза преобладает над рисками. Результаты генетического скрининга не заменяют надлежащего мониторинга состояния пациента, особенно если риск серьезных кожных реакций может повышаться вследствие влияния других факторов (таких как сопутствующие заболевания).
Риск обострений приступов. При применении окскарбазепина сообщали о риске обострения судорожных приступов. Этот риск характерный для детей, но также может иметь место и у взрослых. В случае обострения судорожных приступов прием окскарбазепина необходимо прекратить.
Гипонатриемия. У 2,7% пациентов, которые получали окскарбазепин, наблюдалось снижение уровня натрия в сыворотке крови ниже 125 ммоль/л, которое было обычно бессимптомным и не требовало коррекции лечения. Опыт клинических исследований говорит о том, что уровни сывороточного натрия возвращаются к норме после снижения дозы окскарбазепина, отмены препарата или консервативного лечения пациента (например ограничение потребления жидкости). У больных с предшествующими заболеваниями почек, связанными с низким уровнем натрия, или у пациентов, которые одновременно получали препараты, снижающие уровень натрия (например диуретики, десмопрессин), а также НПВП (например индометацин), до начала терапии окскарбазепином следует измерить сывороточные уровни натрия. В дальнейшем содержание натрия в сыворотке крови необходимо измерить примерно через 2 нед и затем 1 раз в месяц в течение первых 3 мес терапии или в зависимости от клинической необходимости. Факторы риска гипонатриемии особенно могут касаться пациентов пожилого возраста. Что касается больных, получающих терапию окскарбазепином, которые должны принимать препараты, снижающие уровень натрия, необходимо придерживаться аналогичного подхода к мониторингу содержания натрия в сыворотке крови. В целом следует контролировать содержание натрия в сыворотке крови пациентов с клиническими проявлениями гипонатриемии на фоне терапии окскарбазепином. У других больных оценивать данный показатель можно в рамках их стандартных лабораторных исследований.
Очень редко при терапии окскарбазепином может развиться клинически значимая гипонатриемия (Na <125 ммоль/л). Это, как правило, происходило в течение первых 3 мес лечения, хотя были пациенты, у которых впервые натрий в сыворотке крови достиг уровня <125 ммоль/л через год после начала терапии. Также были выявлены случаи судорожных припадков, дезориентации, угнетения сознания, энцефалопатии, нарушения зрения (например нечеткость зрения), рвоты, тошноты и дефицита фолиевой кислоты.
В отдельных случаях при терапии окскарбазепином может возникнуть синдром ненадлежащей секреции АДГ (Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion — SIADH).
Сердечная недостаточность. У всех пациентов с сердечной недостаточностью необходимо контролировать массу тела для установления факта задержки жидкости. В случае задержки жидкости или ухудшения функции сердца следует проверить уровень натрия в сыворотке крови. Если наблюдается гипонатриемия, тогда ограничения количества воды является важным лечебным мероприятием. Поскольку в очень редких случаях окскарбазепин может приводить к нарушению проводимости сердца, стоит очень внимательно наблюдать за пациентами с наличием в анамнезе нарушения проводимости (например AV-блокада, аритмия).
Гипотиреоз. Гипотиреоз — очень редкий побочный эффект применения окскарбазепина. Учитывая важность гормонов щитовидной железы для детского развития после рождения, целесообразно проводить тест функции щитовидной железы перед началом терапии окскарбазепином в педиатрической популяции, особенно у детей в возрасте ≥2 лет. У детей также рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы во время терапии окскарбазепином. У пациентов с гипотиреозом рекомендуется мониторинг функции щитовидной железы, чтобы определить дозу для заместительной гормональной терапии.
Функция печени. Сообщалось об очень редких случаях гепатита, который в большинстве случаев регрессировал с благоприятным прогнозом. При подозрении на наличие заболевания печени следует оценить ее функцию и рассмотреть возможность отмены терапии окскарбазепином. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Функция почек. У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) терапию окскарбазепином рекомендуется проводить с осторожностью, особенно в начале лечения и при подборе дозы. Может потребоваться проведение мониторинга уровня МГП в плазме крови.
Метаболизм костей. Поступали сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, развитии остеопороза с возникновением переломов при длительном применении окскарбазепина. Точный механизм, с помощью которого окскарбазепин влияет на метаболизм костей, в настоящее время не изучен.
Гематологические эффекты. В очень редких случаях сообщалось об агранулоцитозе, апластической анемии и панцитопении, наблюдавшихся у пациентов, получавших лечение окскарбазепином. В случае развития каких-либо признаков выраженного угнетения функции костного мозга следует рассмотреть возможность отмены препарата.
Суицидальное поведение. Сообщалось о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противоэпилептические лекарственные средства по различным показаниям. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных лекарственных средств также продемонстрировал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, а имеющиеся данные не исключают возможности повышения такой вероятности при приеме окскарбазепина. Во время терапии окскарбазепином следует проводить мониторинг в отношении признаков суицидальных мыслей и поведения и в случае необходимости назначать соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) следует рекомендовать обращаться за медицинской помощью при появлении суицидальных мыслей или поведения.
Гормональные контрацептивы. Пациентки репродуктивного возраста должны быть предупреждены, что сочетанный прием окскарбазепина с гормональными контрацептивами может приводить к неэффективности такого вида контрацепции. При применении окскарбазепина рекомендуются другие виды контрацепции.
Дефицит витамина В₁₂. Необходимо исключить или лечить дефицит витамина В₁₂.
Алкоголь. Употребление алкогольных напитков на фоне терапии окскарбазепином может вызвать кумулятивный седативный эффект.
Отмена терапии. Как и при применении всех противоэпилептических лекарственных средств, Оксапин следует отменять постепенно для минимизации риска увеличения частоты приступов или эпилептического статуса. Если резкая отмена окскарбазепина неизбежна, в частности из-за тяжелых неблагоприятных эффектов, следует вводить надлежащее лекарственное средство (например в/в или ректально диазепам, фенитоин) в течение периода перехода к другому противоэпилептическому препарату, состояние пациента при этом следует тщательно контролировать.
Окскарбазепин обладает более слабым индуцирующим ферменты эффектом, чем карбамазепин. Доза других комбинированных противоэпилептических препаратов может быть снижена.
Фертильность. Отсутствуют данные о влиянии на фертильность у людей. Исследования на животных не продемонстрировали нарушения фертильности, но было установлено негативное влияние на параметры репродуктивной функции женщин, то есть нельзя исключить риск ухудшения женской фертильности.
Мониторинг уровня в плазме крови. Хотя корреляция между дозой и содержанием окскарбазепина в плазме крови, а также между этим показателем и клинической эффективностью или переносимостью терапии является крайне незначительной, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть полезным в следующих ситуациях (чтобы исключить несоблюдение режима приема или в случаях, когда следует ожидать изменения клиренса МГП):
— изменения функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ);
— период беременности (см. Применение в период беременности или кормления грудью);
— одновременное применение с препаратами, индуцирующими ферменты печени (см ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Общий риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими лекарственными средствами. Повышенный риск врожденных пороков развития был отмечен у женщин, получавших политерапию противоэпилептическими средствами, особенно в случаях, когда в ее состав входили вальпроаты. Однако эффективную противоэпилептическую терапию не следует прерывать в период беременности, поскольку обострение заболевания является вредным как для матери, так и плода.
Риск, связанный с окскарбазепином. Количество клинических данных о приеме препарата в период беременности остается недостаточным для оценки тератогенного потенциала окскарбазепина. Наиболее частыми врожденными пороками развития, которые возникают во время терапии окскарбазепином, являлись дефект желудочковой перегородки, дефект атриовентрикулярной перегородки, расщелина губы и неба, синдром Дауна, дисплазия тазобедренного сустава (односторонняя или двусторонняя), туберкулез и врожденная аномалия уха. По данным Североамериканского регистра беременности, частота серьезных врожденных пороков развития, определенных как структурные аномалии, которые являются хирургическими, медицинскими или косметическими, которые были диагностированы в течение 12 нед от момента рождения, составляла 2,0% (95% доверительный интервал (ДИ) 0,6–5,1%), если женщина получает монотерапию окскарбазепином в I триместр. По сравнению с женщинами, которые не получали противосудорожные препараты в период беременности, относительный риск врожденной аномалии при применении окскарбазепина у беременных составлял 1,6 (95% ДИ 0,46–5,7).
Учитывая вышесказанное, необходимо иметь в виду:

если женщина, которая получает Оксапин, забеременела или планирует беременность, следует внимательно повторно оценить целесообразность применения этого препарата. Следует назначать минимальные эффективные дозы и по возможности отдавать предпочтение монотерапии, по крайней мере в течение первых 3 мес беременности;
в течение беременности нельзя прерывать эффективное противоэпилептическое лечение окскарбазепином, поскольку обострение болезни является очень вредным как для матери, так и для плода.

Мониторинг и профилактика. Некоторые противоэпилептические препараты могут вызвать дефицит фолиевой кислоты, что, возможно, будет влиять на развитие аномалий плода. Рекомендован прием добавок с фолиевой кислотой до и в период беременности. Поскольку эффективность приема таких добавок не доказана, можно предложить специальное антенатальное диагностирование даже тем женщинам, которые дополнительно получают фолиевую кислоту.
Данные, полученные у ограниченного количества женщин, указывают на то, что плазменные уровни активного метаболита окскарбазепина, МГП, в течение беременности могут постепенно снижаться. Рекомендован тщательный мониторинг клинического ответа у женщин, получающих терапию окскарбазепином, в течение беременности для обеспечения надлежащего контроля приступов. Следует рассматривать необходимость определения изменений концентраций МГП в плазме крови. Если в период беременности дозы препарата повышались, также необходимо рассмотреть возможность мониторинга плазменных уровней МГП в послеродовый период.
Новорожденные. Сообщалось о нарушении свертываемости крови у новорожденных, вызванном противоэпилептическими средствами. В качестве меры предосторожности следует применять витамин K₁ в течение последних нескольких недель беременности и у новорожденного.
Случаи гипокальциемии редко наблюдались у новорожденных, матери которых в период беременности лечились противоэпилептическими препаратами. Эти случаи были обусловлены нарушениями метаболизма фосфата кальция и минерализации костей.
Женщины репродуктивного возраста и противозачаточные меры. Применение окскарбазепина может привести к нарушению терапевтического эффекта пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел (см. ОСОБЫЕ УКАЗХАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Во время лечения окскарбазепином женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать применять высокоэффективные средства контрацепции (предпочтение следует отдавать негормональным средствам контрацепции, внутриматочным имплантатам).
Период кормления грудью. Окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) проникают в грудное молоко. Для обоих соединений соотношение концентрации в грудном молоке и концентрации в плазме крови составляло 0,5. Влияние окскарбазепина на младенца через грудное молоко неизвестно. Итак, в случае необходимости лечения следует прекратить кормление грудью.
Дети. Окскарбазепин не рекомендуется применять у детей до 6 лет, поскольку безопасность и эффективность не были должным образом доказаны.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Применение окскарбазепина было связано с нежелательными реакциями, такими как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, помутнение зрения, нарушение зрения, гипонатриемия и угнетение сознания, особенно в начале лечения или в связи с подбором дозы (чаще во время фазы титрования дозы). Поэтому пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или другими механизмами.

Диагнозы, при которых применяют Оксапин