Эпирубицин Медак раствор для инъекций 2 мг/мл флакон 50 мл №1

действующее вещество: эпирубицина гидрохлорид;

1 мл раствора для инъекций содержит 2 мг эпирубицина гидрохлорида;

вспомагательные вещества: натрия хлорид, кислота хлористоводородная концентрированная, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета, свободный от видимых механических включений.

Антинеопластические средства. Код АТС L01D B03.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Эпирубицин представляет собой антибиотик группы антрациклинов с цитотоксической активностью. Механизм действия эпирубицина связан с его способностью связываться с ДНК. Исследования культуры клеток показали быстрое проникновение в клетку, локализацию в ядре, ингибирование синтеза нуклеиновой кислоты и митоза. Доказано, что эпирубицин активен в отношении широкого спектра экспериментальных опухолей, включая лейкемию L1210 и P388, саркомы SA 80 (твердые и асцитные формы), меланому B16, рак молочной железы, рак легких Льюиса и рак ободочной кишки 38. Также продемонстрирована активность эпирубицина против опухолей человека, пересаженных безтимусным голым мышам (меланома, рак молочной железы, лёгких, предстательной железы и яичников).

Фармакокинетика.

Абсорбция

В фармакокинетических исследованиях с участием пациентов с карциномой in situ мочевого пузыря обычно обнаруживают низкие уровни эпирубицина в плазме крови после внутрипузырной инстилляции (<10 нг/мл). Таким образом, нельзя предположить существование значимой системной резорбции. У пациентов с повреждениями слизистой мочевого пузыря (например в случае опухоли, цистита, операции) можно ожидать более высокую скорость резорбции.

Распределение

У пациентов с нормальной функцией печени и почек уровни в плазме крови после инъекции 60–150 мг/м2 лекарственного средства демонстрировали модель трехэкспоненциального уменьшения с очень быстрой первой фазой, медленной конечной фазой и средним периодом полувыведения приблизительно 40 часов. Указанные дозы находятся в пределах фармакокинетической линейности как с точки зрения клиренса в плазме крови, так и метаболического пути.

Биотрансформация

Основные идентифицированные метаболиты — эпирубицинол (13-ОН эпирубицин), а также глюкурониды эпирубицина и эпирубицинола.

4`-O- глюкуронидация отличает эпирубицин от доксорубицина и может объяснять быструю элиминацию эпирубицина и его меньшую токсичность. Уровни основного метаболита в плазме крови, производное 13-ОН (эпирубицинол), соответственно ниже и фактически параллельны уровням неизмененной активной субстанции.

Выведение

Эпирубицин выводится в основном печенью; высокие показатели клиренса в плазме крови (0,9 л/мин) указывают, что такая медленная элиминация происходит благодаря большому распределению в тканях. Выведение с мочой через 48 часов составляет примерно 9–10% введенной дозы.

Экскреция через желчные пути является главным путем элиминации, примерно 40% введенной дозы проявляется в желчи через 72 часа. Активная субстанция не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Линейность/нелинейность

В интервале между 60 и 120 мг/м2 расположен большой диапазон фармакокинетической линейности, доза 150 мг/м2 расположена на грани дозы линейности.

Эпирубицин применяют для лечения ряда неопластических состояний, в том числе:

• рака молочной железы;
• рака яичников;
• рака желудка;
• рака легких;
• злокачественных лимфом;
• саркомы мягких тканей;
• рака печени;
• рака поджелудочной железы;
• рака прямой кишки;
• рака шейно-лицевого участка;
• лейкемии.

Показано, что эпирубицин при внутрипузырном введении эффективен для лечения:

• папиллярного переходно-клеточного рака мочевого пузыря;
• карциномы in situ мочевого пузыря;
• внутрипузырной профилактики рецидивов поверхностной карциномы мочевого пузыря после трансуретральной резекции.

• Повышенная чувствительность к эпирубицину или к любому вспомогательному веществу препарата, другим антрациклинам и антраценедионам;
• период кормления грудью.

Внутривенное введение эпирубицина противопоказано при таких заболеваниях:

• персистирующая миелосупрессия вследствие предварительной химио- или лучевой терапии;
• активная депрессия функции костного мозга вследствие ранее проведенных курсов лечения с применением других противоопухолевых средств или радиотерапии;
• тяжелые нарушения функции печени;
• кардиологические заболевания, в том числе в анамнезе (в частности миокардиальная недостаточность IV степени, острый инфаркт миокарда или инфаркт миокарда в анамнезе, вызвавший миокардиальную недостаточность III или IV степени, острые воспалительные заболевания сердца, аритмии с серьезными гемодинамическими нарушениями);
• кардиомиопатия;
• нестабильная стенокардия;
• получение ранее максимальной кумулятивной дозы других антрациклинов (например, доксорубицина или даунорубицина);
• острые системные (генерализованные) инфекции;
• тяжелое воспаление слизистых ротовой полости и/или желудочно-кишечного тракта.

Противопоказания для внутрипузырного применения:

• инфекции мочевыводящих путей;
• инвазивные опухоли, проникающие в стенку мочевого пузыря;
• проблемы катетеризации (уретральная непроходимость, вызванная значительным внутрипузырным новообразованием);
• воспаление мочевого пузыря;
• гематурия.

Эпирубицин применяют в основном в комбинации с другими цитотоксическими лекарственными средствами. Чрезвычайно важно никогда не смешивать эпирубицин с этими препаратами в одном шприце.

Может развиться аддитивная токсичность, особенно связанная с действием на костный мозг, пищеварительный тракт, также возможны гематологические побочные эффекты.

Может увеличиваться потенциальный риск кардиотоксичности у пациентов, которые одновременно получают кардиотоксические средства (например, 5-фторурацил, циклофосфамид, цисплатин, таксаны) или сопутствующую (или предыдущую) лучевую терапию медиастинального участка перикарда. При применении эпирубицина в комбинированной химиотерапии с другими потенциально кардиотоксическими лекарственными средствами, а также при одновременном применении других лекарственных средств, которые могут вызвать сердечную недостаточность (например, блокаторы кальциевых каналов), необходимо контролировать функцию сердца на протяжении всего периода лечения.

Эпирубицин в основном метаболизируется печенью. Любое лекарственное средство, влияющее на функцию печени, при одновременном применении с эпирубицином может также влиять на метаболизм эпирубицина, его фармакокинетику, терапевтическую эффективность и/или токсичность.

Не следует применять производные антрациклина, включая эпирубицин, в комбинации с другими кардиотоксическими лекарственными средствами, если не проведен тщательный контроль функции сердца пациента. Пациенты, получающие производные антрациклина после прекращения лечения другими кардиотоксическими лекарственными средствами, особенно такими, которые имеют длительный период полувыведения, например трастузумабом, также находятся в зоне повышенного риска развития кардиотоксичности.

Сообщалось, что период полувыведения трастузумаба является переменным. Вещество может находиться в кровообращении до 7 месяцев. Поэтому врачам следует избегать терапии на основе антрациклинов в течение 7 месяцев после прекращения приема трастузумаба, если это возможно. Если до этого времени используются антрациклины, рекомендуется тщательный мониторинг сердечной функции.

Следует избегать вакцинации живыми вакцинами пациентов, получающих эпирубицин. Это также относится к 6 месяцам после прекращения химиотерапии. Можно вводить убитые или инактивированные вакцины, но такие вакцины могут быть менее эффективными. Во время лечения эпирубицином пациенты также должны избегать контактов с лицами, которые недавно вакцинировались против полиомиелита.

Введение дозы циметидина приводило к 50% увеличению площади под кривой (АUС) эпирубицина, поэтому следует прекратить прием циметидина во время лечения эпирубицином. При введении эпирубицина в дозе 100 мг/м 2 каждые 3 недели после терапии циметидином в дозе 400 мг 2 раза в сутки было отмечено увеличение на 50% AUC эпирубицина и увеличение на 41% AUC эпирубицинола (показатель р последнего <0,05). Поскольку не было обнаружено изменений AUC 7-дезоксидоксорубицинола агликона и снижения печеночного кровотока, указанное явление не объясняется снижением активности ферментов системы цитохрома P450. Во время лечения эпирубицином следует прекратить применение циметидина.

При применении паклитаксела до введения эпирубицина, паклитаксел может вызывать повышение концентрации в плазме крови неизмененного эпирубицина и его метаболитов, последние являються нетоксичными и неактивными.

Сопутствующее введение паклитаксела или доцетаксела не влияло на фармакокинетику эпирубицина при введении эпирубицина перед применением таксола.

Данную комбинацию можно применять при ступенчатом введении двух лекарственных средств. Следует проводить инфузию эпирубицина и паклитаксела как минимум с интервалом в 24 часа между применением данных лекарственных средств.

В процессе одного из исследований обнаружено, что доцетаксел может увеличивать концентрацию метаболитов эпирубицина в плазме крови при его применении сразу после введения эпирубицина. Верапамил (рацемат) может изменять фармакокинетику эпирубицина. Дексверапамил (R-энантиомер) может усилить подавляющее действие на костный мозг. Хинин может ускорять начальное распределение эпирубицина из крови в ткани и может влиять на распределение эпирубицина в эритроцитах.

Сопутствующее введение α2b-интерферона может приводить к сокращению терминального элиминационного периода полувыведения и уменьшению общего клиренса эпирубицина.

Следует учитывать возможность выраженного нарушения гемопоэза при (предыдущем) лечении препаратами, влияющими на костный мозг (цитостатические средства, сульфонамиды, хлорамфеникол, дифенилгидрантоин, производные амидопирина, антиретровирусные средства).

Усиление миелосупрессии может произойти у пациентов, которые проходили комбинированную терапию антрациклином и дексразоксаном.

Лекарственные средства, которые замедляют выведение мочевой кислоты (например, сульфаниламиды, некоторые диуретики) могут привести к усилению гиперурикемии при одновременном применении эпирубицина. Эпирубицин связывается с гепарином; может возникнуть осадок и потеря эффективности обоих средств.

Общие сведения

Эпирубицин следует вводить только под наблюдением компетентного врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических средств. Необходимо наличие диагностического оборудования и создания условий для лечения возможных осложнений в следствии миелосупрессии, особенно при высокодозированной терапии эпирубицином.

Пациенты должны полностью излечиться от острой токсичности (например, стоматита, мукозита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованных инфекционных заболеваний), которая возникла в результате предварительного лечения цитотоксическими средствами, до начала лечения эпирубицином. Лечение высокими дозами эпирубицина (например, >90 мг/м 2 каждые 3–4 недели) вызывает в целом такие же побочные эффекты, которые наблюдались при введении стандартных доз (<90 мг/м 2 каждые 3–4 недели), может увеличиться степень тяжести нейтропении и стоматита/мукозита. Лечение высокими дозами эпирубицина требует особой внимательности из-за возможных клинических осложнений, связанных с выраженной миелосупрессией.

Функция сердца Кардиотоксичность представляет собой риск, связанный с лечением производными антрациклина, который может выявлять как ранние (то есть острые), так и поздние (то есть замедленные) нарушения.

Ранние (острые) нарушения

Ранние проявления кардиотоксичности эпирубицина заключаются в основном в развитии синусовой тахикардии и/или в изменениях кривой электрокардиограммы (ЭКГ), например неспецифические изменения S-T сегмента T-волны. Также зарегистрированы сообщения о случаях тахикардии, включая преждевременное сокращение желудочка, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также предсердно-желудочковую и межжелудочковую блокаду. Данные эффекты обычно не являются предпосылкой для дальнейшего развития замедленной кардиотоксичности, они редко клинически значимы и обычно кратковременны и обратимы, их не следует рассматривать как показания для прекращения лечения эпирубицином.

Поздние (замедленные) нарушения

Замедленная кардиотоксичность обычно развивается на завершающем этапе курса лечения эпирубицином или через 2–3 месяца после завершения терапии, также зарегистрированы сообщения о ее поздних проявлениях (через несколько месяцев или лет после завершения лечения). Замедленная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка (LVEF) и/или признаками и симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), например одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигоурия, асцит,плевральный выпот и ритм галопа. ЗСН с угрозой для жизни является самой тяжелой формой кардиомиопатии, вызванной производными антрациклина, и представляет собой токсичность лекарственного средства, ограничивающего кумулятивную дозу. Сердечная недостаточность, которая не поддается специфическому медикаментозному лечению, может развиваться через несколько недель после прекращения терапии эпирубицином.

Риск развития ЗСН быстро увеличивается с увеличением общих кумулятивных доз эпирубицина, превышающих 900 мг/м2;превышать подобную кумулятивную дозу следует с особой осторожностью.

Мониторинг функции сердца

Перед началом и после окончания каждого курса терапии рекомендуется проводить ЭКГ-исследование. Такие изменения ЭКГ как уплощение или инверсия зубца Т, депрессия сегмента S-T или аритмии (обычно транзиторные и обратимые) не являются основанием для прекращения терапии препаратом.

Следует оценивать функцию сердца пациентов до начала лечения эпирубицином и тщательно контролировать ее в процессе терапии с целью минимизации риска возникновения тяжелой сердечной недостаточности.

Риск тяжелой сердечной недостаточности можно снизить с помощью регулярного мониторинга фракции выброса левого желудочка (LVEF) в процессе проведения курса лечения с быстрым прекращением введения эпирубицина при первых признаках нарушения функции. Подходящим способом повторной оценки функции сердца является оценка LVEF с помощью многоступенчатой радиоизотопной коронарографии (MUGA) или эхокардиографии (ЭхоКГ). Рекомендуется базовая оценка функции сердца с помощью электрокардиографии и сканирования MUGA или ЭхоКГ, особенно для пациентов с факторами риска, которые увеличивают вероятность кардиотоксичности. Следует проводить повторное определение LVEF с помощью MUGA или ЭхоКГ, особенно при применении более высоких кумулятивных доз антрациклина. Техника, которую используют для оценки при дальнейшем наблюдении, должна быть соответствующей.

Кардиотоксичность в сочетании с трастузумабом

Сердечная недостаточность (NYHA, класс II — IV) наблюдается у пациентов, применяющих в качестве монотерапии трастузумаб или комбинированную терапию с антрациклинами, такими как эпирубицин. Она может варьировать от умеренной до тяжелой и может привести к летальному исходу (риск особенно повышен у пациентов пожилого возраста).

Трастузумаб и антрациклины, например эпирубицин, не следует применять в комбинации, если не проводится тщательный контроль функции сердца пациента во время хорошо контролируемых клинических испытаниях. Пациенты, ранее получавшие антрациклины, также находятся в зоне повышенного риска развития кардиотоксичности при применении трастузумаба, хотя риск меньше, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов.

Сообщалось, что период полувыведения трастузумаба является переменным. Вещество может находиться в кровообращении до 7 месяцев. Поэтому следует,по возможности, избегать терапии на основе антрациклинов в течение 7 месяцев после прекращения приема трастузумаба. Если до этого времени используются антрациклины, рекомендуется тщательный мониторинг сердечной функции. В случае появления симптомов сердечной недостаточности при применении трастузумаба после лечения эпирубицином необходимо применять стандартные препараты.

Учитывая возможный риск развития кардиомиопатии, при превышении кумулятивной дозы эпирубицина 900 мг/м2 следует быть особенно осторожным.

Кардиомиопатия, вызванная производными антрациклина, сопровождается постоянным уменьшением напряжения интервала Q-R-S, пролонгацией сверх нормальных пределов систолического интервала (фаза передизгнания PEP) и уменьшением фракции выброса (период изгнания с левого желудочка LVET). Изменения на ЭКГ могут указывать на кардиомиопатию, вызванную производными антрациклина, но ЭКГ не является чувствительным или специфическим методом для выявления кардиотоксичности, связанной с применением производных антрациклина.

Факторы риска кардиотоксичности могут наблюдаться у пациентов с активным или скрытым сердечно-сосудистым заболеванием, у пациентов, которые получают одновременно с эпирубицином лучевую терапию или предварительную лучевую терапию участка средостения/участка перикарда, у пациентов, ранее получавших лечение другими производными антрациклина или антрацендиона, а также при одновременном применении других лекарственных средств, способных ингибировать сократительную способность сердца, или кардиотоксических лекарственных средств, например трастузумаба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В повышенной зоне риска находятся пациенты пожилого возраста.

У пациентов, которые получают высокие кумулятивные дозы препарата, а также у пациентов, входящих в группу факторов риска, следует проводить тщательный мониторинг функции сердца. Однако кардиотоксичность, связанная с эпирубицином, может развиваться и при более низких кумулятивных дозах, независимо от того, имеются или отсутствуют факторы риска.

Вероятно, токсичность эпирубицина и других производных антрациклина или антрацендиона является аддитивной.

Гематологическая токсичность

Как и другие цитотоксические средства, эпирубицин может вызывать миелосупрессию. Гематологический профиль следует оценивать в начале лечения и в процессе каждого цикла лечения эпирубицином, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) является преимущественным проявлением гематологической токсичности эпирубицина и представляет собой наиболее распространенный вид острой токсичности данного лекарственного средства, ограничивающий дозу. Обычно лейкопения и нейтропения выявляются в более тяжелой форме при применении высоких доз, достигая в большинстве случаев самого низкого уровня между 10-м и 14-м днями после введения данного лекарственного средства; они обычно носят временный характер, причем уровень форменных элементов крови в большинстве случаев возвращается к норме на 21-й день. Также могут наблюдаться тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупрессии включают лихорадку, инфекцию, сепсис/септицемию, септический шок, кровоизлияние, гипоксию тканей или летальный исход.

Вторичный лейкоз

Вторичный лейкоз с предлейкемической фазой или без нее зарегистрирован у пациентов, получавших производные антрациклина, включая эпирубицин. Вторичный лейкоз наблюдается чаще, если подобные лекарственные средства применять в комбинации с антинеопластическими средствами, которые разрушают ДНК, в комбинации с лучевой терапией, если проводилось интенсивное предварительное лечение пациентов цитотоксическими лекарственными средствами, или при повышенных дозах производных антрациклина.

Подобным видам лейкоза может предшествовать латентный период продолжительностью 1 — 3 лет.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Эпирубицин представляет собой рвотное (эметогенное) средство. Обычно после введения лекарственного средства развивается мукозит/стоматит, в тяжелой форме он может прогрессировать в течение нескольких дней и приводить к образованию язв на слизистой оболочке. В течение 3-й недели лечения у большинства пациентов данный побочный эффект исчезает.

Функция печени

Гепатобилиарная система является основным путём выведения эпирубицина из организма. До начала терапии эпирубицином и в процессе лечения следует оценивать общие уровни билирубина и оксалоацетаттрансаминазы в плазме крови. У пациентов с повышенным уровнем билирубина или оксалоацетаттрансаминазы с увеличением общей токсичности может наблюдаться уменьшение клиренса эпирубицина. Для таких пациентов рекомендуется снижение дозы. Пациентам с нарушениями функции печени не следует принимать эпирубицин.

Функция почек

Следует регулярно проверять уровень креатинина плазмы крови до начала и во время лечения. Для пациентов с повышенным уровнем креатинина плазмы крови (> 5 мг/дл) необходима коррекция дозы.

Реакции в месте введения

Флебосклероз может возникнуть в результате инъекции в сосуды небольшого размера или повторных инъекций в одну и ту же вену. Соблюдение рекомендованных методик введения способствует минимизации риска развития флебита/тромбофлебита в месте инъекции.

Экстравазация

Экстравазация эпирубицина из вены в процессе инъекции может вызвать местные болевые ощущения, тяжелые повреждения (образование пузырей, выраженный целлюлит) и некроз ткани. При появлении признаков или симптомов экстравазации во время внутривенного введения эпирубицина следует немедленно прекратить инфузию данного лекарственного средства. Побочный эффект экстравазации можно предупредить или уменьшить с помощью немедленного применения специальной терапии, например, дексразоксаном (см. соответствующие инструкции к применению). Боль пациента можно облегчить путем охлаждения места инъекции, поддерживая охлажденное состояние, применяя гиалуроновую кислоту и используя местную аппликацию диметилсульфоксида. За состоянием пациента следует вести особо тщательное наблюдение и в дальнейшем, поскольку некроз тканей может развиваться через несколько недель. Если происходит экстравазация, необходимо проконсультироваться с пластическим хирургом по поводу возможной резекции пораженного участка.

Другое

Как и в случае применения других цитотоксических средств, при применении эпирубицина зарегистрированы частные случаи развития тромбофлебита и тромбоэмболии, включая легочную эмболию (в некоторых случаях летальную).

Эпирубицин может окрашивать мочу в красный цвет в течение 1–2 дней после введения.

Синдром лизиса опухоли

Эпирубицин может вызывать гиперурикемию в результате обширного катаболизма пуринов, что сопровождается быстрым лизисом неопластических клеток под влиянием данного лекарственного средства (синдром лизиса опухоли). Следовательно, в процессе лечения следует контролировать уровни мочевой кислоты, калия, кальция фосфата и креатинина в крови. Гидратация, подщелачивание мочи и профилактика аллопуринолом для предупреждения гиперурикемии могут минимизировать потенциальные осложнения синдрома лизиса опухоли.

Угнетение иммунитета/повышенная предрасположенность к инфекциям

Введение живых или аттенуированных живых вакцин пациентам, у которых иммунная система ослаблена химиотерапевтическими средствами, включая эпирубицин, может привести к тяжелым или летальным инфекциям. Это также относится к 6 месяцам после прекращения химиотерапии. Пациентам, которые получают эпирубицин, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Можно использовать инактивированные или убитые вакцины, но реакция на них может быть уменьшена. Следует избегать контактов с лицами, недавно привитыми против полиомиелита.

Воздействие на репродуктивную функцию

Эпирубицин может вызвать повреждение хромосом в сперматозоидах человека (генотоксическое воздействие). Пациентам-мужчинам, которые получают эпирубицин, не рекомендуется зачинать ребенка во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения лечения; следует рассмотреть вопрос о консервации спермы до начала лечения эпирубицином из-за вероятности развития бесплодия после лечения эпирубицином. Мужчинам и женщинам, которые принимают эпирубицин, необходимо применять соответствующие средства контрацепции. Пациентам, желающим иметь детей после завершения лечения данным лекарственным средством следует, по возможности, рассмотреть вопрос о генетической консультации. Эпирубицин может вызывать аменорею или преждевременную менопаузу у женщин доклимактерического возраста.

Дополнительные предупреждения и меры предосторожности при других способах введения

Внутрипузырное введение

Введение эпирубицина может приводить к появлению симптомов химического цистита (например дизурии, полиурии, никтурии, странгурии, гематурии, расстройству мочеиспускания, некрозу стенки мочевого пузыря) и сморщивания мочевого пузыря. Особое внимание следует уделять проблемам, связанным с катетеризацией (например, непроходимость уретры через внутрипузырные опухоли большого размера). Если есть рефлюкс мочи из мочевого пузыря в почечную миску (пузырно-почечный рефлюкс), необходим регулярный контроль функции почек.

Внутриартериальное введение

Внутриартериальное введение эпирубицина (черезкатетерная эмболизация артерии для местного или регионарного лечения первичной злокачественной гепатомы или метастазов в печени) может приводить (кроме системной токсичности, подобной к токсичности, наблюдающейся после внутривенного введения эпирубицина) к местному или региональному действию, включая язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, в результате рефлюкса лекарственных средств к желудочной артерии) и сужение протока желчного пузыря в результате склерозирующего холангита, вызванного лекарственным средством. Данный способ введения может приводить к обширному некрозу перфузированной ткани.

Это лекарственное средство содержит 0,154 ммоль (или 3,54 мг) натрия на миллилитр раствора для инъекций, что следует учитывать пациентам на диете с контролируемым содержанием натрия.

Различные упаковки этого лекарственного средства содержат следующие количества натрия

Флакон 5 мл содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть по существу не содержит натрия.

Флакон 10 мл содержит 35,42 мг натрия, что эквивалентно 1,77% рекомендуемой ВООЗ максимальной суточной диетической нормы 2 г натрия для взрослого человека.

Флакон 25 мл содержит 88,55 мг натрия, что эквивалентно 4,43% рекомендуемой ВООЗ максимальной суточной диетической нормы 2 г натрия для взрослого человека.

Флакон 50 мл содержит 177,1 мг натрия, что эквивалентно 8,86% рекомендуемой ВООЗ максимальной суточной диетической нормы 2 г натрия для взрослого человека.

Флакон 100 мл содержит 354,21 мг натрия, что соответствует 17,71% рекомендованной ВООЗ максимальной суточной диетической нормы 2 г натрия для взрослого человека.

Дозировка

В целях предупреждения кардиотоксичности препарата не следует превышать общую кумулятивную дозу 900–1000 мг/м 2 эпирубицина.

Стандартная дозировка

При применении эпирубицина в качестве монотерапии рекомендуемая доза для взрослых составляет 60–90 мг/м 2 площади поверхности тела. Эпирубицин следует вводить внутривенно в течение 3–5 минут. Введение следует повторять после интервала в 21 день в зависимости от гематологических показателей пациента и функции костного мозга. Если наблюдаются признаки токсичности, включая тяжелую форму нейтропении/нейтропенической лихорадки и тромбоцитопении (которые могут сохраняться до 21-го дня), может возникнуть вопрос о пересмотре дозы или отсрочке введения дальнейшей дозы.

Высокая дозировка. Эпирубицин как средство монотерапии для лечения рака легких высокими дозами следует вводить согласно следующим схемам:

• мелкоклеточный рак легких (ранее не леченый): 120 мг/м 2 1 день каждые 3 недели;
• немелкоклеточный рак легких (эпидермоидный, сквамозный и аденокарцинома) у пациентов, ранее не получавших лечение: 135 мг/м 2 в 1-й день или 45 мг/м² в 1-й, 2-й, 3-й дни, повторение курса — каждые 3 недели.

При лечении высокими дозами эпирубицин можно вводить как внутривенный болюс в течение 3–5 минут или в виде инфузии продолжительностью до 30 минут.

Рак молочной железы

При адъювантном лечении пациентов с раком молочной железы на ранней стадии рекомендуется внутривенное введение доз эпирубицина в пределах от 100 мг/м 2 (как однократная доза в день 1) до 120 мг/м 2 (две раздельные дозы в 1 и 8 дни) каждые 3 −4 недели в комбинации с внутривенным введением циклофосфамида и 5-фторурацила и пероральным применением тамоксифена. Курс повторять с периодичностью в 3–4 нед. При лечении высокими дозами эпирубицина гидрохлорид вводить путем внутривенных болюсных инъекций продолжительностью 3–5 минут или внутривенных инфузий продолжительностью до 30 минут.

Более низкие дозы (60–75 мг/м 2 для традиционного лечения и 105–120 мг/м 2 для лечения высокими дозами) рекомендуют пациентам, у которых нарушена функция костного мозга в результате предварительной химиотерапии или лучевой терапии в зависимости от возраста или неопластической инфильтрации костного мозга. Общую дозу на цикл можно разделить на 2–3 последовательных суток. Следующие дозы эпирубицина обычно применяют в качестве монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии различных опухолей (см. таблицу 1).

Таблица 1.

* Общие дозы, которые применяют в первый день или первый, второй и третий день с интервалом в 21 день.

Комбинированное лечение

Если эпирубицин применять в комбинации с другими цитотоксическими препаратами, дозу следует соответственно снизить. Обычно применяемые дозы указаны в таблице выше.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени

Основной путь выведения эпирубицина из организма — преимущественно гепатобилиарная система. У пациентов с нарушениями функции печени дозу следует снижать в зависимости от уровня билирубина в плазме крови, как указано ниже:

В целом, если уровень билирубина находится в диапазоне 1,4–3 мг/100 мл, а уровень задержки бромсульфофталеина (БСФ) составляет 9–15%, рекомендуется назначение половины обычной дозы. Если уровень билирубина и уровень задержки БСФ превышают вышеупомянутые, рекомендуется назначение четверть обычной дозы.

Умеренное нарушение функции почек не является причиной изменения рекомендованных доз из-за низкого уровня экскреции эпирубицина почками.

Нарушение функции почек

Поражение почек средней степени тяжести не требует уменьшения дозы с точки зрения ограничения количества эпирубицина, который выводится данным путем. Однако может потребоваться коррекция дозы для пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови >5 мг/дл.

Способ применения

Эпирубицин применять только для внутривенного или внутрипузырного введения. Эпирубицин неэффективен при пероральном приеме, его не следует вводить внутримышечно или интратекально.

Внутривенное применение

Внутривенное введение должно длиться в течение 5–10 минут через систему для внутривенных инфузий (необходимо убедиться, что игла правильно введена в вену), причем флакон с 0,9% раствором натрия хлорида уже должен быть установлен. Эта техника снижает риск экстравазации препарата и обеспечивает возможность промывания вены 0,9% раствором натрия хлорида в конце введения препарата. Выток эпирубицина из вены в течение введения может привести к поражению тканей и даже к некрозу. Венозный склероз может иметь место в результате инъекции в тонкие сосуды или при повторных инъекциях в одну и ту же вену. При экстравазации следует немедленно прекратить введение.

Внутрипузырное введение

Эпирубицин можно вводить внутрипузырно при лечении поверхностного рака мочевого пузыря и карциномы in situ. Не следует применять данный препарат внутрипузырно при лечении инвазионных опухолей, проникающих сквозь стенку мочевого пузыря, в данных ситуациях более приемлемым является системное лечение или хирургическое вмешательство. Эпирубицин также успешно применяют внутрипузырно как профилактическое средство после трансуретральной резекции поверхностных опухолей для предупреждения рецидивов. Для лечения поверхностной карциномы мочевого пузыря рекомендуют следующую схему, используя таблицу разведения (см. таблицу 2).

Инстилляции по 50 мг/50 мл еженедельно в течение 8 недель (препарат разводят физиологическим раствором или стерильной дистиллированной водой). При проявлении местных токсических эффектов рекомендуется снизить дозу до 30 мг/50 мл.

Карцинома in situ: инстилляции по 80 мг/50 мл (в зависимости от индивидуальной переносимости).

Профилактика: инстилляции по 50 мг/50 мл еженедельно в течение 4 недель, затем ежемесячные инстилляции в той же дозе в течение 11 месяцев.

Таблица 2.

Таблица разведения для растворов, применяемых для инстилляции мочевого пузыря.

Раствор следует вводить внутрипузырно в течение 1–2 часов. Чтобы избежать несвоевременного разведения мочой, пациента необходимо проинструктировать о том, что ему не следует употреблять жидкость за 12 часов до инстилляции. В процессе инстилляции пациента необходимо время от времени переворачивать, также его следует предупредить о том, что следует опорожнить мочевой пузырь по окончании инстилляции.

До сих пор не установлена безопасность и эффективность применения эпирубицина детям.

Более 10% пациентов, которые получали лечение, могут ожидать развитие нежелательных эффектов.

Наиболее распространенными побочными эффектами являются миелосупрессия, реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, анорексия, алопеция, инфекционные заболевания.

Во время лечения эпирубицином наблюдали и сообщали о нежелательных эффектах с следующей частотой.

Таблица 3.

§ При внутрипузырном введении.

*Побочные реакции зарегистрированы в постмаркетинговый период.

Доброкачественные, злокачественные новообразования и образования неизвестной этиологии (включая кисту и полипы)

Вторичная острая миелоидная лейкемия с предыдущей лейкемической фазой или без нее у пациентов, которые получающих эпирубицин в комбинации с антинеопластическими средствами,которые разрушают ДНК. Такие виды лейкемии демонстрируют короткий период латентности (1–3 года).

Расстройства крови и лимфатической системы

Высокие дозы эпирубицина безопасно вводили большому количеству пациентов, которые не принимали лекарственные средства и имели разные солидные опухоли. Применение высоких доз приводило к побочным эффектам, которые не отличались от побочных эффектов при применении традиционных доз, за исключением обратимой тяжелой нейтропении (<500 нейтрофильных гранулоцитов/мм 3 <7 дней), которая наблюдалась у большинства пациентов. Только у нескольких пациентов возникла необходимость в госпитализации и поддерживающей терапии вследствие тяжелых инфекционных осложнений при применении высоких доз.

Расстройства кожи и подкожных тканей

Алопеция обычно обратима, появляется в 60–90% случаев при лечении данным лекарственным средством, она сопровождается отсутствием роста бороды у мужчин.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Через 5–10 дней после начала лечения может развиться мукозит, обычно сопровождающийся стоматитом с болезненными участками эрозий, образованием язв и кровотечением, в основном вдоль языка и сублингвальной слизистой оболочки. Могут наблюдаться локальные боли и некроз ткани (после случайной паравенозной инъекции).

Внутрипузырное введение

Поскольку после внутрипузырного введения реабсорбируется только небольшое количество активного вещества, тяжелые системные побочные реакции, а также аллергические реакции на данное лекарственное средство встречаются редко. Обычно наблюдаются местные реакции, такие как чувство жжения и учащенное мочеиспускание (полакиурия). Иногда наблюдается бактериальный или химический цистит. Данные побочные реакции являются в основном обратимыми.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях

Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. В случае возникновения каких-либо лекарственных реакций следует уведомить работников здравоохранения.

2,5 года.

Хранить в холодильнике (2–8 °С). Хранить в недоступном для детей месте. Хранить флакон в картонной коробке в защищенном от света месте.

Условия хранения после разведения

При применении раствор препарата можно дополнительно разбавлять в асептических условиях 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида и вводить внутривенно инфузионно. Химическая и физическая стабильность разбавленного раствора продемонстрирована в течение 48 часов в условиях хранения при 25 °С в защищенном от света месте.

Однако с микробиологической точки зрения этот раствор следует использовать немедленно. Если его не использовать немедленно, то потребитель отвечает за продолжительность хранения при применении и условия применения, обычно не должно составлять более 24 часов при 2–8 °С, если только разведение не выполняют в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Эпирубицин медак 10 мг/5 мл в прозрачном стеклянном флаконе вместимостью 5 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

Эпирубицин медак 20 мг/10 мл в прозрачном стеклянном флаконе вместимостью 10 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

Эпирубицин медак 50 мг/25 мл в прозрачном стеклянном флаконе вместимостью 25 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

Эпирубицин медак 100 мг/50 мл в прозрачном стеклянном флаконе вместимостью 50 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

Эпирубицин медак 200 мг/100 мл в прозрачном стеклянном флаконе вместимостью 100 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарат мбХ.