Эсзол (Eszol)

Итраконазол - 100 мг

фармакодинамика. Итраконазол — производное триазола, имеет широкий спектр действия. Исследования in vitro показали, что итраконазол подавляет синтез эргостерола в клетках грибов. Эргостерол является важным компонентом клеточной мембраны грибов, угнетение его синтеза обеспечивает противогрибковый эффект.
Относительно итраконазола предельные значения установлены только для Candida spp. Для поверхностных микотических инфекций (CLSI M27-A2 предельные значения не определены по методологии EUCAST). Предельные значения CLSI такие: чувствительные ≤0,125, чувствительные дозозависимые 0,25–0,5, резистентные ≥1 мкг/мл. Предельные значения не установлены для мицелиальных грибов.
Исследования in vitro показали, что итраконазол угнетает рост широкого спектра грибов, патогенных для человека в концентрациях, как правило, ≤1 мкг/мл. Они включают: дерматофиты (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), дрожжи (Candida spp., в том числе C. albicans, C. glabrata и C. krusei, Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes immitis, Pseudallescheria boydii, Penicillium marneffei и другие разновидности дрожжей и грибов.
Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis — в целом наименее чувствительные виды Candida, а некоторые изоляты демонстрируют резистентность к итраконазолу in vitro.
Главными типами грибов, которые не угнетаются итраконазолом, являются зигомицеты (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans и Scopulariopsis spp.
Резистентность к азолам развивается медленно и обычно является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы включают чрезмерную экспрессию ERG11, кодирующего 14α-деметилазу (фермент-мишень), точечные мутации в ERG11, приводящие к снижению аффинности 14α-деметилазы к итраконазолу и/или избыточной экспрессии переносчика, что в результате повышает отток итраконазола из грибковых клеток (а именно удаление итраконазола из его мишени). Перекрестная резистентность среди лекарственных средств представителей класса азолов наблюдалась в пределах разновидности Candida, однако резистентность к одному из представителей класса не обязательно означает наличие резистентности к другим азолам. Сообщалось о резистентных к итраконазолу штаммах Aspergillus fumigatus.
Фармакокинетика. Общие фармакокинетические характеристики. C_max в плазме крови после перорального применения итраконазола достигается в пределах 2–5 ч. Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол кумулируется в плазме крови после многократного применения. Состояние равновесной концентрации, как правило, достигается в течение 15 дней со значениями C_max 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл и 2,0 мкг/мл после применения 100 мг 1 раз в сутки, 200 мг 1 раз в сутки и 200 мг 2 раза в сутки соответственно. Конечный T_½ итраконазола варьирует от 16 до 28 ч после однократной дозы и увеличивается до 34–42 ч после применения нескольких доз. После прекращения лечения концентрация итраконазола снижается до уровня, который почти не определяется в плазме крови, в течение 7–14 дней, в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Средний клиренс итраконазола после в/в применения составляет 278 мл/мин. Благодаря насыщаемому печеночному метаболизму при высоких дозах клиренс итраконазола снижается.
Абсорбция. Итраконазол быстро всасывается после перорального применения. C_max в плазме крови после приема внутрь достигается в течение 2–5 ч. Абсолютная биодоступность итраконазола составляет 55%. Максимальная биодоступность при приеме внутрь достигается при употреблении высококалорийной пищи сразу после приема препарата.
Абсорбция итраконазола в таблетках снижена у пациентов с пониженной кислотностью желудка, больных, принимающих препараты — супрессоры выделения желудочной кислоты (антагонисты Н₂-рецепторов, ингибиторы протонной помпы), или у больных с ахлоргидрией, вызванной определенными заболеваниями (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Абсорбция итраконазола натощак у таких пациентов увеличивается, если таблетки Эсзол применять с напитками с повышенной кислотностью (например недиетической колой). При применении разовой дозы 200 мг лекарственного средства Эсзол натощак с недиетической колой после применения ранитидина, антагониста Н₂-рецепторов, абсорбция итраконазола была сопоставимой с таковой после применения таблеток Эсзол отдельно.
Распределение. Большая часть итраконазола связывается с белками плазмы крови (99,8%), причем альбумин является главным связующим компонентом (99,6% — для гидроксиметаболита). Также интраконазол имеет высокую аффинность к жирам. Только 0,2% итраконазола в крови остается в виде несвязанного вещества. Воображаемый объем распределения итраконазола довольно значительный (>700 л), из чего можно предположить, что он широко распределяется в тканях: концентрация в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в 2–3 раза выше концентрации в плазме крови. Накопление итраконазола в кератиновых тканях, особенно в коже, в 4 раза превышало таковое в плазме крови. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, однако была продемонстрирована эффективность против инфекций, которые локализуются в спинномозговой жидкости.
Биотрансформация. Итраконазол в значительной мере расщепляется в печени с образованием большого количества метаболитов. Одним из таких метаболитов является гидроксиитраконазол, который имеет подобное итраконазолу противогрибковое действие in vitro. Концентрация гидроксиитраконазола в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем итраконазола.
Согласно исследованиям in vitro, CYP 3A4 — главный фермент, вовлеченный в процесс метаболизма итраконазола.
Выведение. Примерно 35% итраконазола выводится в виде неактивных метаболитов с мочой и около 54% — с калом. Выделение исходного лекарственного вещества почками составляет менее 0,03% дозы, в то время как выведение неизмененного вещества с калом варьирует в диапазоне 3–18%. Клиренс итраконазола снижается при более высоких дозах вследствие насыщаемого печеночного метаболизма.
Линейность/нелинейность. Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол аккумулируется в плазме крови после многократного приема. Равновесная концентрация достигается в течение 15 дней, значение C_max и AUC в 4–7 раз выше, чем после однократного применения. Средний Т_½ составляет 40 ч после повторных доз.
Особые категории пациентов
Печеночная недостаточность. Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Фармакокинетические исследования с применением итраконазола в однократной дозе 100 мг проведены с участием здоровых индивидуумов и больных циррозом печени. Не отмечено клинически значимой разницы в AUC между двумя группами. У пациентов с циррозом печени регистрировали клинически значимое снижение средней C_max (47%) и увеличение в 2 раза Т_½ итраконазола (37±17 ч против 16±5 ч). Хотя общие концентрации итраконазола на основе AUC были сопоставимы в обеих группах.
Отсутствуют доступные данные относительно длительного применения итраконазола у пациентов с циррозом печени.
Почечная недостаточность. Доступно только ограниченное количество данных о применении перорального итраконазола у пациентов с нарушением функции почек. Фармакокинетическое исследование с применением разовой дозы 200 мг итраконазола было проведено с участием пациентов с нарушениями функции почек (уремия, гемодиализ, длительный амбулаторный перитонеальный диализ). У пациентов с уремией со средним значением клиренса креатинина 13 мл /мин • 1,73 м² концентрация на основе AUC была несколько ниже по сравнению с параметрами у здоровых добровольцев. Данное исследование не показало какого-либо важного влияния гемодиализа или длительного амбулаторного перитонеального диализа на фармакокинетику итраконазола (T_max, C_max, AUC_0–8h). Плазменные концентрации во временных профилях показали существенную межсубъектную вариабельность.
Отсутствуют доступные данные относительно длительного применения итраконазола у пациентов с нарушениями функции почек. Диализ не влияет на T_½ или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола.
Дети. Данные по пероральному применению итраконазола у детей ограничены. Клинические фармакокинетические исследования с участием детей и подростков в возрасте 5 мес — 17 лет проводили с применением итраконазола для приема внутрь (капсулы). Индивидуальные дозы варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/сут, режим дозирования — 1 или 2 раза в сутки. Не было выявлено значительной зависимости AUC итраконазола и общего клиренса от возраста пациента, однако была замечена слабая связь между возрастом больного, объемом распределения, C_max и конечным выведением итраконазола. Воображаемый клиренс и объем распределения зависели от массы тела пациента.

- вульвовагинальный кандидоз;
– отрубевидный лишай;
– дерматомикозы, вызванные чувствительными к итраконазолу возбудителями (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), например дерматофития стоп, паховый дерматомикоз, дерматофития туловища, дерматофития кистей рук;
– орофарингеальный кандидоз;
– онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжами;
– гистоплазмоз;
– системные микозы (в случае, когда противогрибковая терапия первой линии не может быть применена или в случае неэффективности лечения другими противогрибковыми препаратами, что может быть обусловлено имеющейся патологией, нечувствительностью патогена или токсичностью препарата);
– аспергиллез и кандидоз;
– криптококкоз (включая криптококковый менингит): лечение пациентов с ослабленным иммунитетом с криптококкозом и всех больных с криптококкозом ЦНС;
– поддерживающая терапия у пациентов со СПИДом с целью предотвращения рецидива имеющейся грибковой инфекции.
Итраконазол следует назначать для профилактики грибковой инфекции у пациентов с длительной нейтропенией в случаях, когда стандартной терапии недостаточно.

таблетки применяют перорально сразу после еды для максимальной абсорбции препарата. Таблетки следует глотать целыми.
Схемы лечения для взрослых при каждом показании

Оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются через 1–4 нед после окончания лечения у пациентов с инфекциями кожи, вульвовагинальных и орофаринеальных кандидозов и через 6–9 мес — после завершения терапии при инфекции ногтевых пластин. Это связано с тем, что выведение итраконазола из тканей кожи, ногтей и слизистых оболочек происходит медленнее, чем из плазмы крови.
Продолжительность лечения при системных грибковых поражениях следует корригировать в зависимости от микологического и клинического ответа на терапию:

*Продолжительность лечения следует корректировать в зависимости от клинического ответа. Нарушение абсорбции у пациентов со СПИДом и с нейтропенией может привести к низкой концентрации итраконазола в крови и снижению эффективности. В таких случаях рекомендуется мониторинг уровня итраконазола в крови и при необходимости — повышение дозы до 200 мг 2 раза в сутки.
Дети. Применение препарата у детей не рекомендуется.
Пациенты пожилого возраста. Применение итраконазола у пациентов пожилого возраста не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациенты с нарушениями функции печени. Клинические данные по применению пероральных форм итраконазола у пациентов с нарушениями функции печени ограничены. Следует соблюдать осторожность при применении этого лекарственного средства у таких больных (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА. Фармакокинетика).

итраконазол противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к действующему веществу препарата или любым его компонентам.
Противопоказано одновременное применение итраконазола и субстратов CYP 3A4. Одновременное применение может вызвать повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови, что может привести к усилению или пролонгации терапевтических и побочных реакций и состояний, которые могут потенциально угрожать жизни. Например, повышенные концентрации этих лекарственных средств могут привести к удлинению интервала Q–Т и вентрикулярным тахиаритмиям, включая случаи трепетания/фибрилляции желудочков, аритмии с потенциальным летальным исходом. Эти лекарственные средства приведены в разделе ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.
Противопоказано применение итраконазола у пациентов с желудочковой дисфункцией, такой как застойная сердечная недостаточность, или с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, за исключением случаев лечения пациентов с инфекциями, угрожающими жизни (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Не следует применять итраконазол во время беременности, за исключением состояний, угрожающих жизни беременной (см. Применение в период беременности или кормления грудью). Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения итраконазолом, а также до окончания менструального цикла по завершении терапии.

инфекции и инвазии: синусит, инфекции верхних дыхательных путей, ринит.
Со стороны лимфатической системы и крови: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность; сывороточная болезнь; ангионевротический отек; анафилактические, анафилактоидные и аллергические реакции.
Со стороны метаболизма: гипокалиемия, гипертриглицеридемия, гипокальциемия.
Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия, головная боль, головокружение, дисгевзия.
Со стороны органа зрения: нарушение зрения, помутнение зрения, диплопия.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: тиннитус, временная или стойкая потеря слуха, шум в ушах.
Со стороны сердца: застойная сердечная недостаточность.
Со стороны органов дыхания: отек легких, одышка, ринит, синусит.
Со стороны ЖКТ: панкреатит, боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, диарея, запор, дизгевзия, вздутие живота, метеоризм.
Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функций печени, серьезная гепатотоксичность (включая единичные случаи летальной острой печеночной недостаточности)*, гипербилирубинемия, повышение уровня АсАТ, АлАТ, острая печеночная недостаточность, гепатит, повышение уровня печеночных ферментов.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, светочувствительность, сыпь, крапивница, алопеция, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия.
Со стороны мочевыделительной системы: поллакиурия, недержание мочи.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нарушения менструального цикла, эректильная дисфункция.
Общие расстройства: отеки, пирексия.
Лабораторные исследования: повышение уровня КФК в крови.
*См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

перекрестная гиперчувствительность. Нет данных о перекрестной чувствительности между итраконазолом и другими азоловыми противогрибковыми средствами. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Эсзол пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.
Влияние на сердце. В исследованиях итраконазола для в/в введения отмечали транзиторное асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка; оно восстанавливалось перед следующей инфузией. Клиническая значимость этих данных для пероральных форм не выяснена.
Известно, что итраконазол оказывает отрицательный инотропный эффект, сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности, связанной с применением итраконазола. Среди спонтанных сообщений частота возникновения застойной сердечной недостаточности была выше при применении общей дозы 400 мг/сут, чем при применении более низкой суточной дозы. Таким образом, риск сердечной недостаточности может повышаться в зависимости от общей суточной дозы итраконазола.
Препарат не следует принимать пациентам с застойной сердечной недостаточностью или с наличием этого заболевания в анамнезе, за исключением случаев, когда ожидаемая польза значительно превышает потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения польза/риск следует учитывать такие факторы, как тяжесть заболевания, режим дозирования и продолжительность лечения (общая суточная доза), а также индивидуальные факторы риска возникновения застойной сердечной недостаточности. Эти факторы риска включают наличие сердечных заболеваний, таких как ИБС или поражения клапанов; тяжелые заболевания легких, такие как ХОБЛ; почечная недостаточность или другие болезни, сопровождающиеся отеками. Таких пациентов необходимо проинформировать о симптомах застойной сердечной недостаточности, лечение следует проводить с осторожностью, во время терапии необходимо контролировать симптомы застойной сердечной недостаточности. При появлении таких проявлений во время курса лечения применение препарата Эсзол необходимо прекратить.
Блокаторы кальциевых каналов могут иметь отрицательный инотропный эффект, который может усиливать этот же эффект итраконазола. Также итраконазол может подавлять метаболизм блокаторов кальциевых каналов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов из-за повышения риска возникновения застойной сердечной недостаточности (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Влияние на печень. При применении итраконазола очень редко отмечали случаи тяжелой гепатотоксичности, включая острую печеночную недостаточность с летальным исходом. В основном такие случаи регистрировали у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе, получавших лечение по системным показаниям, которые имели другие серьезные заболевания и/или принимали другие гепатотоксичные препараты. У некоторых больных не было очевидных факторов риска заболеваний печени. Некоторые из перечисленных выше проявлений возникали на протяжении первого месяца лечения, в частности первой недели. Поэтому желательно проводить мониторинг функции печени у пациентов, принимающих итраконазол. Больных следует предупредить о необходимости срочного обращения к врачу в случае проявления симптомов гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, утомляемости, боли в животе или потемнения мочи. При наличии этих симптомов необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование функции печени.
Данные по применению пероральных форм итраконазола у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены. Следует с осторожностью применять этот препарат у этой категории пациентов. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушениями функции печени, принимающих итраконазол. При принятии решения о лечении другими лекарственными средствами, которые метаболизируются CYP 3A4, рекомендуется учитывать удлиненный T_½ итраконазола, наблюдавшийся в клинических исследованиях с участием больных циррозом печени, которым назначали однократные дозы таблеток итраконазола.
У пациентов с повышенным уровнем печеночных ферментов, активным заболеванием печени или с проявлениями гепатотоксичности вследствие применения других препаратов лечение начинают только при условии, что ожидаемый результат превышает риск повреждения печени. В таких случаях необходим мониторинг печеночных ферментов.
Снижение кислотности желудка. При пониженной кислотности желудка абсорбция итраконазола из таблетированной формы ухудшается.
Пациенты, которые одновременно с итраконазолом применяют препараты для снижения кислотности (такие как алюминия гидроксид), должны придерживаться не менее 2-часового перерыва между приемами этих лекарственных средств. Пациентам с ахлоргидрией, например больным СПИДом или тем, которые принимают блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонной помпы, рекомендуется принимать итраконазол с напитками типа колы (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Следует вести мониторинг противогрибковой активности и повысить дозу итраконазола в случае необходимости (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациенты пожилого возраста. Клинические данные о применении итраконазола у пациентов пожилого возраста ограничены.
Эсзол применяют у пациентов пожилого возраста, только если польза от применения превышает потенциальный риск.
Нарушение функции печени. Доступны только ограниченные данные относительно перорального применения итраконазола у пациентов с нарушением функции печени. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у этой категории пациентов.
Нарушение функции почек. Доступны только ограниченные данные относительно перорального применения итраконазола у пациентов с нарушением функции почек. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у этой категории пациентов. Биодоступность итраконазола при пероральном применении у больных с почечной недостаточностью может быть снижена. В этом случае следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы.
Потеря слуха. Существуют данные о временной или стойкой утрате слуха у пациентов, принимающих итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного применения с хинидином, который противопоказан (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Слух обычно восстанавливается после окончания терапии итраконазолом, однако у некоторых пациентов потеря слуха является необратимой.
Пациенты с иммунной недостаточностью. У некоторых больных с иммунной недостаточностью (например с нейтропенией, СПИДом или трансплантированными органами) пероральная биодоступность препарата итраконазола может быть снижена.
Пациенты с системными грибковыми инфекциями, непосредственно угрожающими жизни. В связи с фармакокинетическими свойствами (см. Фармакокинетика) таблетки итраконазола не рекомендуется применять для первичной терапии при неотложных состояниях, вызванных системными грибковыми инфекциями.
Больные СПИДом. У больных СПИДом, получавших лечение по поводу системной грибковой инфекции, такой как споротрихоз, бластомикоз, гистоплазмоз или криптококкоз (менингеальный или неменингеальный), и у которых существует угроза рецидива, врач должен оценить необходимость поддерживающего лечения.
Нейропатия. При возникновении нейропатии, связанной с применением итраконазола, следует прекратить лечение.
Перекрестная резистентность. Если при заболевании системным кандидозом есть подозрение на то, что виды грибов Candida, которые вызывают заболевания, резистентны к флуконазолу, нельзя утверждать, что они будут чувствительными к итраконазолу. Поэтому необходимо провести тест на чувствительность перед началом лечения итраконазолом.
Потенциал взаимодействия. Одновременное применение итраконазола и определенных лекарственных средств может привести к изменению эффективности итраконазола и/или лекарственного средства, применяемого одновременно с ним, побочным реакциям, которые могут угрожать жизни, и/или внезапному летальному исходу. Лекарственные средства, которые противопоказаны, не рекомендуются или применять которые следует с осторожностью сочетанно с итраконазолом, приведены разделе ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.
Вспомогательные вещества. Препарат содержит сахар и лактозу. В случае установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот препарат.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Итраконазол не следует назначать беременным, кроме случаев, угрожающих жизни, когда потенциальная польза для матери превышает риск отрицательного влияния на плод.
В исследованиях на животных итраконазол продемонстрировал репродуктивную токсичность.
Имеются ограниченные данные о применении итраконазола во время беременности. Сообщалось о случаях аномалий развития (пороки развития скелета, мочеполового тракта, сердечно-сосудистой системы и органа зрения, а также хромосомные аномалии и множественные пороки развития). Однако причинно-следственная связь с итраконазолом не установлена. Эпидемиологические данные о влиянии итраконазола в I триместр беременности (преимущественно у пациенток, получавших его для кратковременного лечения вульвовагинального кандидоза) не выявили повышенного риска возникновения пороков развития плода по сравнению с женщинами, которые не применяли препараты с тератогенным эффектом.
Женщины детородного возраста. Женщинам детородного возраста, принимающим итраконазол, следует применять надежные средства контрацепции на протяжении всего курса лечения до наступления первой менструации после его завершения.
Период кормления грудью. Незначительное количество итраконазола выделяется в грудное молоко. Поэтому в период кормления грудью необходимо сопоставить возможный риск для ребенка с ожидаемой пользой от лечения для матери. При необходимости женщине следует прекратить кормление грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований влияния на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами не проводили. Следует помнить о возможности возникновения побочных реакций, таких как головокружение, расстройство зрения и потеря слуха (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ), что может привести к негативным последствиям во время управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

итраконазол в основном метаболизируется цитохромом CYP 3A4. Другие препараты, которые метаболизируются этим путем или модифицируют активность CYP 3A4, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. Итраконазол, в свою очередь, также может влиять на фармакокинетику других субстанций. Итраконазол является мощным ингибитором CYP 3A4 и P-гликопротеина. При одновременном применении с другими лекарственными средствами следует также руководствоваться инструкциями по применению этих лекарств, в частности информацией о путях метаболизма и возможной необходимости коррекции доз.
Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию итраконазола в плазме крови. Лекарственные средства, снижающие кислотность желудка (препараты, которые нейтрализуют кислоту, такие как гидроксид алюминия, или супрессоры выделения кислоты, такие как антагонисты H₂-рецепторов и ингибиторы протонной помпы), влияют на абсорбцию итраконазола из капсул. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении нижеуказанных лекарственных средств и таблеток итраконазола:
– при одновременном применении итраконазола и лекарственных средств, снижающих кислотность, итраконазол следует применять с напитками с повышенной кислотностью, такими как недиетическая кола;
– лекарственные средства, нейтрализующие кислоту (например гидроксид алюминия) следует применять не менее чем за 1 ч до или через 2 ч после применения итраконазола;
– следует контролировать уровень противогрибковой активности и в случае необходимости повышать дозу итраконазола.
Одновременное применение итраконазола с мощными индукторами фермента СYР ЗА4 приводит к снижению биодоступности итраконазола и гидроксиитраконазола, следствием чего является значительное снижение эффективности лечения. Эти лекарственные средства включают:
– антибактериальные: изониазид, рифабутин (также см. Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови повышает итраконазол), рифампицин;
- противосудорожные: карбамазепин (также см. Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови повышает итраконазол), фенобарбитал, фенитоин;
- противовирусные: эфавиренз, невирапин.
Одновременное применение мощных индукторов фермента СYР ЗА4 с итраконазолом не рекомендуется. Не следует начинать применение вышеупомянутых лекарств за 2 нед до, в период лечения и в течение 2 нед после терапии итраконазолом, за исключением тех случаев, когда возможная польза значительно превышает потенциальный риск. Следует тщательно контролировать уровень противогрибковой активности и повысить при необходимости дозу итраконазола.
Лекарственные средства, повышающие концентрацию итраконазола в плазме крови
Мощные ингибиторы фермента CYP 3A4 могут увеличить биодоступность итраконазола. Например:
– антибактериальные: ципрофлоксацин, кларитромицин, эритромицин;
– противовирусные: дарунавир, усиленный ритонавиром, фосампренавир, усиленный ритонавиром, индинавир, ритонавир (также см. Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови повышает итраконазол).
Эти препараты следует применять с осторожностью при сочетанном приеме с итраконазолом. Таких пациентов следует тщательно обследовать относительно признаков или симптомов увеличения выраженности или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и в случае необходимости снизить дозу итраконазола. Рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови.
Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови повышает итраконазол
Итраконазол и его основной метаболит гидроксиитраконазол могут угнетать метаболизм препаратов, метаболизирующихся ферментом CYP 3A4 и транспорт лекарств P-гликопротеином, что может привести к повышению концентрации этих лекарств и/или их метаболитов в плазме крови. Такое повышение концентрации в плазме крови может привести к усилению или пролонгации терапевтического эффекта и возникновению побочных реакций. Противопоказано назначение итраконазола и лекарств, которые метаболизируются CYP 3A4 и удлиняют интервал Q–T, так как это может привести к возникновению желудочковых тахиаритмий, включая случаи трепетания/фибрилляции желудочков с летальным исходом. После прекращения лечения концентрация итраконазола снижается до уровня, который почти не выявляется в плазме крови, в течение 7–14 дней, в зависимости от дозы и продолжительности лечения. У пациентов с циррозом печени или у лиц, одновременно принимающих ингибиторы фермента CYP 3A4, отмена препарата должна быть постепенной. Особенно это касается лекарственных средств, на метаболизм которых влияет итраконазол.
Сопутствующие лекарственные средства сгруппированы в следующие категории
Противопоказано: ни в коем случае не применять одновременно или ранее чем через 2 нед после окончания лечения итраконазолом.
Не рекомендовано: применение этих лекарственных средств одновременно и в течение 2 нед после прекращения лечения итраконазолом следует избегать, кроме случаев, когда польза от лечения превышает возможный риск возникновения побочных реакций. Если одновременного применения нельзя избежать, то таких пациентов следует тщательно обследовать относительно появления признаков или симптомов увеличения или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и при необходимости снижать дозу итраконазола. Рекомендуется контролировать уровень концентрации итраконазола в плазме крови.
Применять с осторожностью: тщательный мониторинг рекомендуется в случае одновременного применения с итраконазолом. Этих пациентов следует тщательно обследовать относительно признаков или симптомов повышения или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и при необходимости снижать дозу итраконазола. Рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови.
Примеры лекарственных средств, концентрация которых повышается при одновременном применении с итраконазолом и рекомендации по применению

^aТакже см. Лекарственные средства, снижающие концентрацию итраконазола в плазме крови.
^bТакже см. Лекарственные средства, повышающие концентрацию итраконазола в плазме крови.
Лекарственные средства, концентрацию которых снижает итраконазол. Одновременное применение итраконазола с мелоксикамом снижает концентрацию последнего. Мелоксикам следует применять с осторожностью при сочетанном приеме с итраконазолом и контролировать терапевтическое или побочное действие. Рекомендуется корректировать дозу мелоксикама.
Дети. Исследования по лекарственному взаимодействию проводили только с участием взрослых.

в целом побочные реакции, о которых сообщали в случае передозировки, имели схожий профиль с побочными реакциями, которые возникали при приеме итраконазола (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
В случае передозировки следует применить поддерживающую терапию. Если это оправдано, можно назначить активированный уголь. Итраконазол нельзя вывести путем гемодиализа. Специфического антидота нет.

при температуре не выше 25 °С.