Флударабин-Тева концентрат для раствора для инъекций/инфузий 25 мг/мл флакон 2 мл №1

Флударабин - 25 мг/мл

Фармакодинамика. Флударабин-Тева содержит флударабина фосфат, водорастворимый фторированной нуклеотидный аналог противовирусного средства видарабин, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (Ara-А), который является относительно устойчивым к дезаминированию аденозиндеаминазой.
Флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2F-ara-A, который воспринимается клетками, а потом фосфорилируется внутриклеточной дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата, 2F-ara-ATP. Данный метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу α/δ и ε, ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, таким образом тормозя синтез ДНК. Далее происходит частичное ингибирование РНК полимеразы II и дальнейшее снижение синтеза белка.
Хотя некоторые аспекты механизма действия 2F-ara-ATP не изучены, предполагается, что действие на синтез ДНК, РНК и белка способствует торможению роста клетки, причем ингибирование синтеза ДНК является доминирующим фактором. Кроме того, действие 2F-ara-ATP на лимфоциты при хроническом лифолейкозе (ХЛЛ) приводит к обширной фрагментации ДНК и гибели клетки, характерной для апоптоза.
Фармакокинетика
Фармакокинетика флударабина (2F-ara-A) в плазме крови и моче
Изучалась фармакокинетика флударабина (2F-ara-A) после в/в введения быстрой инъекцией ударной дозы и кратковременной инфузии, а также после непрерывной инфузии флударабина фосфата (флударабин, 2F-ara-A).
2F-ara-A представляет собой водорастворимые пролекарства, которые быстро и в большом количестве дефосфорилируются в организме человека до нуклеозида флударабина (2F-ara-A). После инфузии разовой дозы 25 мг/м² 2F-ara-AMP пациентам с диагнозом рак в течение 30 мин, средние С_max 2F-ara-A в плазме крови 3,5–3,7 мкМ достигаются в конце инфузии. Соответствующие уровни 2F-ara-A после введения 5-й дозы показали умеренную аккумуляцию со средними максимальными уровнями 4,4–4,8 мкМ в конце инфузии. В течение 5-дневного лечения по схеме уровни 2F-ara-A в плазме крови увеличились примерно в 2 раза. За несколько циклов лечения можно исключить аккумуляцию 2F-ara-A. Постмаксимальные уровни снизились через три фазы диспозиции с начальным T_½ около 5 мин, промежуточный T_½ составлял 1–2 ч и конечный T_½ составлял примерно 20 ч. 2F-ara-A в результате дало показатели среднего общего клиренса плазмы крови 79±40 мл/мин/м² (2,2±1,2 мл/мин/кг) и среднего объема распределения 83±55 л/м² (2,4±1,6 л/кг). Данные показали высокую межиндивидуальную вариабельность. Уровни в плазме крови 2F-ara-A и AUC линейно увеличивались с повышением дозы, тогда как значение Т_½, клиренс плазмы и объема распределения оставались постоянными независимо от дозы, о чем свидетельствует линейное поведение дозы.
Проявления нейтропении и колебания уровня гематокрита указывали на то, что цитотоксичность флударабина фосфата подавляет гемопоэз дозозависимым образом.
Элиминация 2F-ara-A осуществляется в основном путем почечной экскреции. От 40 до 60% дозы, введенной в/в, выводились с мочой. Определение баланса массы на лабораторных животных с помощью 3H-2F-ara-AMF показало полное выведение радиомеченных веществ с мочой. Другой метаболит, 2F-ara-гипоксантин, определяли у человека в ничтожных количествах. Пациенты с нарушенной функцией почек демонстрируют сниженный общий клиренс, что указывает на необходимость снижения дозы. Выраженной тенденции связывания 2F-ara-A с белками не выявлено.
Фармакокинетика флударабина трифосфата в клетке
2F-ara-A активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего он перефосфорилируется в монофосфат и впоследствии в ди- и трифосфат. Трифосфат 2F-ara-ATФ представляет собой основной внутриклеточный метаболит и единственный известный метаболит, обладающий цитотоксической активностью. Максимальные уровни 2F-ara-ATФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с диагнозом ХЛЛ отмечали в среднем в течение 4 ч и демонстрировали значительную вариабельность со средней пиковой концентрации примерно 20 мкМ. Уровни 2F-ara-ATФ в лейкемических клетках всегда были намного выше, чем максимальные уровни 2F-ara-A, что указывает на аккумуляцию в целевых участках. Инкубация лейкемических лимфоцитов показала линейную взаимосвязь между внеклеточным контактом с 2F-ara-A (результат концентрации 2F-ara-A и длительности инкубации) и внутриклеточным обогащением 2F-ara-ATФ. Элиминация 2F-ara-ATФ из целевых клеток продемонстрировала средние значения Т_½ 15 и 23 ч.

лечение B-клеточного ХЛЛ у пациентов с достаточным клеточным резервом костного мозга.
Терапию первой линии флударабином следует начинать только у пациентов с прогрессирующим заболеванием, стадии III/IV по Райя (стадия С по Бинет), или стадии I/II по Райя (стадия A/B по Бинет), если у больного отмечают симптомы, связанные с заболеванием, или признаки прогрессирующего заболевания.

флударабин следует вводить под контролем компетентного врача, имеющего опыт в проведении антинеопластической терапии.
Настоятельно рекомендуется вводить флударабин только в/в. Не зарегистрировано сообщений о случаях, когда паравенозное введение флударабина приводило к тяжелым местным побочным реакциям. Однако следует избегать непреднамеренного паравенозного введения.
Препарат применяют у взрослых.
Рекомендуемая доза составляет 25 мг флударабина фосфата на 1 м² поверхности тела и вводится в/в ежедневно в течение 5 дней подряд каждые 28 дней. Необходимую дозу (рассчитанную исходя из площади поверхности тела пациента) набирают в шприц. Для болюсного введения эту дозу затем разводят в 10 мл 0,9% р-ра натрия хлорида. Альтернативно необходимую дозу можно разводить в 100 мл 0,9% р-ра натрия хлорида и вводить в течение примерно 30 мин.
Оптимальная продолжительность лечения четко не установлена. Продолжительность лечения зависит от успеха лечения и переносимости препарата. Рекомендуется применять Флударабин-Тева до достижения клинического эффекта (обычно 6 циклов), а затем следует прекратить его применение.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Нет данных относительно применения флударабина у пациентов с печеночной недостаточностью. Этой группе пациентов Флударабин следует назначать с осторожностью, его введение следует рассматривать только после надлежащей оценки соотношения польза/риск для больного. Состояние таких пациентов следует контролировать относительно чрезмерной токсичности препарата и осуществлять коррекцию доз с учетом токсичности или, соответственно, прекращать введение лекарственного средства.
Пациенты с почечной недостаточностью
Если клиренс креатинина колеблется между 30 и 70 мл/мин, следует снизить дозу до 50%, а также провести контроль гематологических показателей для оценки токсичности. Лечение флударабином противопоказано, если клиренс креатинина составляет <30 мл/мин.

повышенная чувствительность к флударабину или к любому из вспомогательных веществ препарата; почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин); декомпенсированная гемолитическая анемия; период беременности и кормления грудью.

наиболее распространенными побочными эффектами являются миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), инфекционные заболевания, включая пневмонию, лихорадку, тошноту, рвоту и диарею. Другими побочными эффектами, о которых часто сообщается, являются ощущение усталости, слабость, стоматит, недомогание, анорексия, отеки, озноб, периферическая невропатия, нарушения зрения и сыпь на коже. Тяжелые условно-патогенные инфекции отмечали у пациентов, получавших Флударабин. Зарегистрированы фатальные случаи вследствие развития тяжелых побочных эффектов.
Побочные эффекты и реакции, отмеченные у больных, получавших флударабин, приведены ниже и систематизированы по действию на классы органов и систем, с учетом частоты реакций: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10 ); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи.
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Часто — угнетение функции костного мозга (нейтропения, тромбоцитопения, анемия). Миелосупрессия может быть тяжелой и кумулятивной. Оппортунистические инфекции (в частности реактивация латентных вирусных инфекций, вызванных вирусами Herpes zoster и Эпштейна — Барр, либо прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия). В отдельных случаях — лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с вирусом Эпштейна — Барр у пациентов с ослабленным иммунитетом; миелодиспластический синдром (преимущественно у больных, которые до, после или одновременно с флударабина фосфатом получали терапию алкилирующими препаратами или лучевую терапию). Монотерапия флударабина фосфатом не повышает риск развития миелодиспластического синдрома.
Со стороны иммунной системы
Нечасто — аутоиммунные реакции (в частности аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса).
Метаболические нарушения
Редко — синдром лизиса опухоли (с такими проявлениями, как гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия и почечная недостаточность). На начальной фазе развития этого синдрома также может возникать боль в бедре и в боку.
Со стороны ЦНС
Часто — периферическая нейропатия. Редко — спутанность сознания. Очень редко — коматозное состояние, ажитация, судорожные припадки.
Со стороны органа зрения
Часто — нарушение зрения. В отдельных случаях — неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия и слепота.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Очень редко — сердечная недостаточность и аритмия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто — пневмония. Редко — легочные реакции повышенной чувствительности (легочные инфильтраты, пневмонит, фиброз легких), сопровождающиеся одышкой и кашлем.
Со стороны ЖКТ
Часто — желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота, диарея, стоматит, анорексия). Редко — желудочно-кишечные кровотечения (в основном связанные с тромбоцитопенией), отклонение уровней ферментов поджелудочной железы, отклонение уровня печеночных ферментов.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Часто — сыпь на коже. В отдельных случаях — синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Со стороны почек и мочевыделительной системы
В отдельных случаях — геморрагический цистит.
Общие нарушения и местные реакции
Часто — лихорадка, повышенная утомляемость, слабость, недомогание, озноб, отеки.

при высоких дозах у пациентов с острой лейкемией введение флударабина сопровождалось тяжелыми неврологическими нарушениями, включая слепоту, кому и летальный исход. При терапии флударабином рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови, постоянно контролировать концентрацию и клиренс креатинина в плазме крови, а также осуществлять постоянный мониторинг функции ЦНС с целью своевременного выявления признаков неврологических расстройств. У пациентов, получавших препарат в рекомендуемой дозе при лечении ХЛЛ, тяжелые токсические эффекты со стороны ЦНС развивались редко (кома, судорожные припадки и возбуждение) или очень редко (спутанность сознания).
Влияние длительного введения флударабина на ЦНС неизвестно. Однако рекомендованная доза хорошо переносилась пациентами.
Для пациентов с ослабленным состоянием здоровья введение флударабина следует рассматривать только после надлежащей оценки соотношения польза/риск. Это особенно касается пациентов с тяжелым нарушением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или оппортунистическими инфекциями в анамнезе.
Флударабин представляет собой мощное антинеопластические средство с потенциально значимыми токсическими побочными эффектами. Пациенты, проходящие курс лечения, должны находиться под постоянным наблюдением для выявления признаков гематологической и негематологической токсичности. Рекомендуется периодическая оценка результатов анализа периферической крови для выявления развития анемии, нейтропении и тромбоцитопении.
Как и в случае применения других цитотоксических лекарственных средств, при введении флударабина фосфата следует соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса о дальнейшем взятии проб костного мозга.
После переливания необлученной крови у пациентов, получавших флударабин, отмечают реакцию иммунокомпетентных лимфоцитов «трансплантат против хозяина», связанную с переливанием. Зарегистрированы сообщения о частых случаях летального исхода вследствие этого заболевания. Таким образом, пациентам, получающим флударабин, требующим переливания крови, или тем, которые уже прошли курс терапии с применением флударабина, следует переливать только облученную кровь.
Зарегистрировано несколько сообщений об обратимом ухудшении или внезапном обострении у некоторых пациентов симптомов, связанных с раком кожи, которые отмечали в ходе или после окончания лечения флударабином.
Зарегистрированы сообщения о синдроме лизиса опухоли, связанном с применением флударабина, у пациентов с диагнозом ХЛЛ и склонностью к большим опухолям. Поскольку флударабин может вызывать патологические реакции уже в ходе первой недели лечения, следует принять меры предосторожности в отношении тех пациентов, которые находятся в группе риска развития данного осложнения.
Зарегистрированы сообщения о том, что в процессе лечения или после лечения флударабином развиваются угрожающие жизни, а иногда фатальные аутоиммунные нарушения (например аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пузырчатка, синдром Эванса) независимо от предыдущего анамнеза аутоиммунных процессов или результатов пробы Кумбса. У большинства пациентов, у которых развивается гемолитическая анемия, после повторного введение флударабина возникал рецидив гемолитического процесса. Состояние пациентов, получающих флударабин, следует тщательно контролировать относительно гемолиза.
За пациентами, проходящими курс лечения флударабином, следует вести постоянное наблюдение для выявления признаков развития аутоиммунной гемолитической анемии (снижение уровня гемоглобина, сопровождающееся гемолизом и положительной реакцией пробы Кумбса). Рекомендуется прекращение лечения флударабином в случае гемолиза. Переливание крови (облученной) и введение адренокортикоидов являются самыми распространенными мерами для лечения аутоиммунной гемолитической анемии.
Поскольку существуют только ограниченные данные относительно введения флударабина лицам пожилого возраста (>75 лет), следует соблюдать осторожность при введении флударабина данной группе пациентов.
Следует избегать вакцинации живыми вакцинами в ходе лечения флударабином и после него.
Следует избегать перехода от начального лечения флударабином до лечения хлорамбуцилом пациентов, не реагирующих на флударабин, поскольку большинство пациентов с резистентностью к флударабину проявляют резистентность и к хлорамбуцилу.
Данное лекарственное средство содержит <1 ммоль натрия (23 мг) на миллилитр, то есть практически не содержит натрия.
Особые меры безопасности
Следует применять только прозрачный бесцветный р-р без механических включений. Не следует применять препарат в случае, если контейнер поврежден.
Если среди медицинского персонала имеются беременные, они не должны работать с флударабином.
Процедуры обращения с препаратом должны осуществляться в соответствии с правилами лечебного учреждения по применению цитотоксических лекарственных средств.
Следует соблюдать осторожность при обращении с р-ром флударабина. Рекомендуется применение латексных перчаток и защитных очков во избежание контакта в случае, если разобьется флакон, или любого другого вида утечки. Если р-р попадает на кожу или слизистую оболочку, следует тщательно промыть пораженный участок водой с мылом. При попадании в глаза следует тщательно промыть их обильным количеством воды. Следует избегать вдыхания данного препарата. Данное лекарственное средство предназначено только для однократного применения. Любой неиспользованный продукт или отходы должны быть уничтожены в соответствии с правилами конкретного лечебного учреждения.
Период беременности и кормления грудью
Женщины детородного возраста/контрацепция
Женщинам детородного возраста следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 мес после лечения.
Период беременности
Противопоказано.
Период кормления грудью
Неизвестно, проникает ли флударабин в грудное молоко. Поскольку существует потенциальный риск тяжелых побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, то кормление грудью в период лечения флударабина фосфатом противопоказано.
Дети
Не применяют флударабин у детей, поскольку безопасность и эффективность не установлены.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами
Некоторые побочные эффекты препарата, такие как усталость, слабость, нарушение зрения могут снижать способность управлять транспортными средствами или работать с потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

применение флударабина в комбинации с пентостатином не рекомендуется (высокая частота фатальной легочной токсичности).
Терапевтическая эффективность флударабина может снижаться под действием дипиридамола и других ингибиторов захвата аденозина.
Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств отмечали у пациентов с диагнозом ХЛЛ и острый миелобластный лейкоз при комбинированном лечении флударабина фосфатом и цитозинарабинозидом. Выявляли повышение внутриклеточного уровня Ara-CTP (1-β-D-арабинофуранозилцитозин трифосфат) в лейкемических клетках в условиях внутриклеточных пиковых концентраций, а также внутриклеточного действия (AUC) в комбинации флударабина и дальнейшего лечения с Ara-C. Концентрации Ara-C в плазме крови и скорость элиминации Ara-CTP не менялись.
Р-р препарата нельзя смешивать с другими препаратами для в/в введения в одном объеме.

применение высоких доз флударабина фосфата сопровождается развитием необратимых токсических эффектов со стороны ЦНС, которые характеризуются слепотой, комой и летальным исходом. Высокие дозы также сопровождаются тяжелой тромбоцитопенией и нейтропенией вследствие угнетения костного мозга.
Лечение
Специфического антидота не существует. Лечение передозировки включает прекращение введения данного препарата и поддерживающую терапию.

в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать.