фармакодинамика. Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Саксаглиптин — мощный (К_і: 1,3 нМ) селективный обратимый конкурентный ингибитор дипептидилпептидазы (ДПП-4). У пациентов с сахарным диабетом II типа применение саксаглиптина приводит к угнетению активности фермента ДПП-4 на протяжении 24 ч. После пероральной нагрузки глюкозой это угнетение ДПП-4 приводит к 2–3-кратному повышению уровня циркулирующих активных инкретиновых гормонов, включая глюкагоноподобный пептид-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, снижению концентрации глюкагона и повышению глюкозозависимой реакции β-клеток, что приводило к повышению концентрации инсулина и С-пептида. Усиленное высвобождение инсулина β-клетками и снижение синтеза глюкагона α-клетками поджелудочной железы ассоциировалось с более низкими концентрациями глюкозы натощак и снижением колебаний уровней глюкозы после пероральной нагрузки глюкозой или приема пищи. Саксаглиптин улучшает контроль гликемии, снижая концентрацию глюкозы натощак и гликемию после приема пищи у пациентов с сахарным диабетом II типа.
Клиническая эффективность и безопасность. В рандомизированных контролируемых двойных слепых клинических исследованиях (включая период разработки и опыт пострегистрационного применения) более 17 тыс. пациентов с сахарным диабетом II типа получали лечение саксаглиптином.
Контроль гликемии. В 6 двойных слепых контролируемых клинических исследованиях безопасности и эффективности, которые проводили с целью оценки влияния саксаглиптина на контроль гликемии, всего были рандомизированы 4148 пациентов с сахарным диабетом II типа, в том числе 3021 пациент, получавший лечение саксаглиптином. Лечение саксаглиптином 5 мг 1 раз в сутки обеспечивало клинически и статистически значимое улучшение показателей гемоглобина А1с (HbA1c), глюкозы в плазме крови натощак и после приема пищи по сравнению с плацебо на фоне монотерапии, в комбинации с метформином (начальная или дополнительная терапия), в комбинации с сульфонилмочевиной и в комбинации с тиазолидиндионом (табл. 1). Очевидных изменений массы тела, ассоциированных с саксаглиптином, также не выявлено. Снижение уровней HbA1c отмечалось во всех подгруппах, включая подгруппы по полу, возрасту, расовой принадлежности и индексу массы тела (ИМТ) на начальном уровне; высокий уровень HbA1c ассоциировался с большим скорректированным средним изменением по сравнению с исходным уровнем при применении саксаглиптина.
Саксаглиптин в виде монотерапии. Два двойных слепых плацебо-контролируемых исследования продолжительностью 24 нед были проведены с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина в виде монотерапии у пациентов с сахарным диабетом II типа. В обоих исследованиях прием саксаглиптина 1 раз в сутки обеспечивал статистически значимое улучшение показателя HbA1c (см. табл. 1). Данные этих исследований подтверждаются результатами двух последующих 24-недельных региональных (Азия) исследований монотерапии, в которых саксаглиптин 5 мг сравнивали с плацебо.
Саксаглиптин в качестве дополнения к терапии метформином. Плацебо-контролируемое исследование саксаглиптина в качестве дополнения к метформину продолжительностью 24 нед проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина в комбинации с метформином у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 7–10%) на фоне лечения только метформином. Саксаглиптин (n=186) обеспечивал статистически значимое улучшение показателей HbA1c, глюкозы натощак и после еды по сравнению с плацебо (n=175). Улучшение показателей HbA1c, глюкозы после еды и натощак после лечения саксаглиптином 5 мг и метформином сохранялось в течение 102 нед исследования. Изменение HbA1c у пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг в комбинации с метформином (n=31), по сравнению с теми, кто получал плацебо и метформин (n=15), составляло –0,8% на 102-й неделе.
Саксаглиптин в качестве дополнения к метформину по сравнению с сульфонилмочевиной в качестве дополнения к метформину. 52-недельное исследование проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина 5 мг в комбинации с метформином (428 пациентов) по сравнению с сульфонилмочевиной (глипизид 5 мг с постепенным повышением дозы до 20 мг при необходимости, средняя доза составляла 15 мг) в комбинации с метформином (430 пациентов) с участием 858 пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 6,5–10%) на фоне лечения только метформином. Средняя доза метформина в каждой группе лечения составляла примерно 1900 мг. Через 52 нед в группах саксаглиптина и глипизида наблюдали близкое по значению снижение по сравнению с исходным уровнем HbA1c по результатам проведенного в соответствии с протоколом анализа (−0,7% против −0,8% соответственно, среднее начальное значение HbA1c 7,5% в обеих группах). Анализ в популяции пациентов, которым назначали исследуемое лечение, дал такие же результаты. Снижение глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) было несколько меньше в группе саксаглиптина, и наблюдалось больше случаев прекращения терапии (3,5% против 1,2%) из-за отсутствия эффективности на основании критериев ГПН в течение первых 24 нед исследования. Также при применении саксаглиптина выявлена статистически значительно меньшая доля пациентов с гипогликемией 3% (19 явлений у 13 пациентов) против 36,3% (750 явлений у 156 пациентов) в группе глипизида.
У пациентов, получавших лечение саксаглиптином, отмечали значительное уменьшение массы тела от начальной по сравнению с увеличением массы тела у пациентов, принимавших глипизид (−1,1 кг против +1,1 кг).
Саксаглиптин в качестве дополнения к метформину по сравнению с ситаглиптином в качестве дополнения к метформину. 18-недельное исследование проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина 5 мг в комбинации с метформином (403 пациента) по сравнению с ситаглиптином 100 мг в комбинации с метформином (398 пациентов) с участием 801 пациента с недостаточным контролем гликемии на фоне лечения только метформином. После 18 нед исследуемого лечения саксаглиптин не уступал по эффективности ситаглиптину относительно среднего снижения от начального уровня HbA1c как для популяции в соответствии с протоколом, так и для полной популяции анализа. Снижение от начального уровня HbA1c соответственно для саксаглиптина и ситаглиптина по результатам первичного анализа согласно протоколу составило –0,5% (среднее и медианное значение) и −0,6% (среднее и медианное значение). Согласно данным для полной выборки подтверждающего анализа среднее снижение показателя составило −0,4 и −0,6% соответственно для саксаглиптина и ситаглиптина с медианным снижением −0,5% для обеих групп.
Саксаглиптин в комбинации с метформином в качестве начальной терапии. 24-недельное исследование проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина 5 мг в комбинации с метформином в качестве начальной комбинированной терапии у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 8–12%), которые ранее не получали никакого лечения. Начальная терапия с использованием комбинации саксаглиптина 5 мг и метформина (n=306) обеспечила значимое улучшение показателей HbA1c, глюкозы натощак и глюкозы после еды по сравнению с применением монотерапии саксаглиптином (n=317) или метформином (n=313) в качестве начальной терапии. Снижение содержания HbA1c от начального уровня до 24-й недели отмечали во всех оцениваемых подгруппах, определенных по начальным показателям HbA1c; более выраженное снижение регистрировали у пациентов, у которых на начальном уровне показатель HbA1c составлял ≥10% (см. табл. 1). Улучшение показателей HbA1c, глюкозы после еды и натощак после начального лечения саксаглиптином 5 мг и метформином сохранялось до 76-й недели. Изменение HbA1c у пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг в комбинации с метформином (n=177), по сравнению с теми, кто получал метформин и плацебо (n=147), составило –0,5% на 76-й неделе.
Саксаглиптин в качестве дополнения к терапии глибенкламидом. Плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 нед проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина в комбинации с глибенкламидом у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 7,5–10%) на момент отбора на фоне лечения только глибенкламидом в субмаксимальных дозах. Саксаглиптин в комбинации с сульфонилмочевиной в фиксированной промежуточной дозе (глибенкламид 7,5 мг) сравнивали с титрованием до высшей дозы глибенкламида (примерно у 92% пациентов группы плацебо и глибенкламида осуществляли титрование до окончательной суточной дозы 15 мг). Саксаглиптин (n=250) обеспечивал значимое улучшение показателей HbA1c, глюкозы натощак и после еды по сравнению с титрованием глибенкламида до высшей дозы (n=264). Улучшение показателей HbA1c и глюкозы после еды после лечения саксаглиптином 5 мг сохранялось до 76-й недели. Изменение со стороны HbA1c у пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг (n=56), по сравнению с теми, кто получал глибенкламид с повышением дозы до высшей, и плацебо (n=27), составляло −0,7% на 76-й неделе.
Саксаглиптин в качестве дополнения к комбинированной инсулинотерапии (с/без метформина). Всего 455 пациентов с сахарным диабетом II типа приняли участие в 24-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина в комбинации с инсулином в стабильной дозе (в среднем на начальном уровне 54,2 ЕД) у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c ≥7,5 и ≤11%) на фоне только инсулина (n=141) или инсулина в сочетании с метформином в стабильной дозе (n=314). Саксаглиптин 5 мг в качестве дополнения к инсулину с/без метформина обеспечивал статистически значимое улучшение показателей HbA1c и глюкозы после приема пищи спустя 24 нед применения по сравнению с добавлением плацебо к инсулину с/без метформина. Близкое по значению снижение содержания HbA1c по сравнению с плацебо было достигнуто у пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг в качестве дополнения к инсулину независимо от применения метформина (−0,4% для обеих подгрупп). Улучшение от начального уровня показателя HbA1c сохранялось в группе добавления саксаглиптина к инсулину по сравнению с группой добавления плацебо к инсулину с/без метформина до 52-й недели. Изменение со стороны HbA1c для группы саксаглиптина (n=244) по сравнению с плацебо (n=124) составило −0,4% на 52-й неделе.
Саксаглиптин в качестве дополнения к терапии тиазолидиндионом. Плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 нед проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина в сочетании с тиазолидиндионом у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 7–10,5%) на фоне лечения только тиазолидиндионом. Саксаглиптин (n=183) обеспечивал значимое улучшение показателей HbA1c, глюкозы натощак и после еды по сравнению с плацебо (n=180). Улучшение показателей HbA1c и глюкозы натощак и после приема пищи в результате лечения саксаглиптином 5 мг сохранялось до 76-й недели. Изменение со стороны HbA1c у пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг (n=82), по сравнению с теми, кто получал тиазолидиндион и плацебо (n=53), составляло –0,9% на 76-й неделе.
Саксаглиптин в качестве дополнения к комбинированной терапии метформином и сульфонилмочевиной. Всего 257 пациентов с сахарным диабетом II типа приняли участие в 24-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина (5 мг 1 раз в сутки) в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c ≥7 и ≤10%). Саксаглиптин (n=127) обеспечивал значимое улучшение уровней HbA1c и глюкозы после еды по сравнению с плацебо (n=128). Изменение со стороны HbA1c для группы саксаглиптина по сравнению с плацебо составило –0,7% на 24-й неделе.
Саксаглиптин в качестве дополнения к комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином. В 24-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном с участием пациентов с сахарным диабетом II типа, сравнивали саксаглиптин 5 мг с плацебо в дополнение к терапии у лиц с HbA1c 7–10,5%, получавших терапию дапаглифлозином (ингибитор SGLT2) и метформином. Пациенты, завершившие начальный 24-недельный период, имели право войти в 28-недельное контролируемое длительное исследование для продолжения терапии (52 нед).
Лица, получавшие терапию саксаглиптином в качестве дополнения к дапаглифлозину и метформину (n=153), достигли статистически значимо (p<0,0001) большего снижения HbA1c по сравнению с группой приема плацебо в качестве дополнения к дапаглифлозину и метформину (n=162) на 24-й неделе (см. табл. 1). Влияние на показатель HbA1c, наблюдавшееся на 24-й неделе, было поддержано на 52-й неделе. Профиль безопасности саксаглиптина в качестве дополнения к дапаглифлозину и метформину в течение длительного периода лечения соответствовал профилю, установленному в этом исследовании в течение 24-недельного периода лечения, а также в исследовании, в котором саксаглиптин и дапаглифлозин назначали одновременно в качестве дополнительной терапии пациентам, получавшим метформин (описано ниже).
Процент пациентов, достигших уровня HbA1c <7%. Доля пациентов, достигших HbA1c <7% на 24-й неделе, была выше в группе саксаглиптина в дозе 5 мг + дапаглифлозин + метформин — 35,3% (95% доверительный интервал (ДИ) 28,2–42,4) по сравнению с группой плацебо + дапаглифлозин + метформин — 23,1% (95% ДИ 16,9-29,3). Эффект HbA1c, наблюдаемый на 24-й неделе, поддерживался на 52-й неделе.
Таблица 1. Ключевые результаты лечения препаратом Онглиза 5 мг/сут в плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии и исследованиях препарата в качестве дополнения к комбинированной терапии

Исследование	Среднее значение на начальном уровне HbA1c, %	Среднее изменение² от начального уровня HbA1c на 24-й неделе, %	Среднее изменение HbA1c (%) с поправкой на плацебо на 24-й неделе (95% доверительный интервал)
Исследование монотерапии
Исследование CV181011 (n=103)	8,0	−0,5	−0,6 (−0,9; −0,4)³
Исследование CV181038 (n=69) (n=70)	7,9 7,9	−0,7 утром −0,6 вечером	−0,4 (−0,7; −0,1)⁴ −0,4 (−0,6; −0,1)⁵
Исследование препарата в качестве дополнения/комбинированной терапии
Исследование CV181014: дополнение к метформину (n=186)	8,1	−0,7	−0,8 (−1,0; −0,6)³
Исследование CV181040: дополнение к сульфонилмочевине¹ (n=250)	8,5	−0,6	−0,7 (−0,9; −0,6)³
Исследование D1680L00006: дополнение к метформину + сульфонилмочевина (n=257)	8,4	−0,7	−0,7 (−0,9; −0,5)³
Исследование CV181013: дополнение к тиазолидиндиону (n=183)	8,4	−0,9	−0,6 (−0,8; −0,4)³
Исследование CV181039: начальная комбинация с метформином⁶. Общая популяция (n=306). Исходный уровень HbA1c ≥10% (n=107)	9,4 10,8	−2,5 —3,3	−0,5 (−0,7; −0,4)⁷ –0,6 (–0,9; –0,3)⁸
Исследование CV181168: дальнейшее дополнение к комбинации дапаглифозин + (n=315)	7,9	-0,5	-0,4 (–0,5; –0,2)⁹
Исследование CV181057: дополнение к инсулину (+/− метформин). Общая популяция (n=300)	8,7	−0,7	−0,4 (−0,6; −0,2)³

n — количество рандомизированных пациентов (первичный анализ эффективности в популяции всех пациентов, которым назначали исследуемое лечение), для которых имеются данные.
¹В группе плацебо проводили титрование общей суточной дозы глибенкламида от 7,5 до 15 мг.
²Среднее изменение от начального уровня с поправкой на значение на начальном уровне (ANCOVA).
³р<0,0001 по сравнению с плацебо.
⁴р=0,0059 по сравнению с плацебо.
⁵р=0,0157 по сравнению с плацебо.
⁶Титрование метформина от 500 до 2000 мг/сут при условии переносимости.
⁷Среднее изменение HbA1c — это разница между группами комбинации саксаглиптин + метформин и только метформин (р <0,0001).
⁸Среднее изменение HbA1c — это разница между группами комбинации саксаглиптин + метформин и только метформин.
⁹Среднее изменение HbA1c — это разница между группами комбинации саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин и дапаглифлозин + метформин (p<0,0001).
Саксаглиптин и дапаглифлозин в качестве дополнения к терапии метформином. В 24-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании с применением активного препарата сравнения в общей сложности приняли участие 534 взрослых пациента с сахарным диабетом II типа и несоответствующим контролем гликемии, получавшие только метформин (HbA1c 8–12%), с целью сравнения комбинации саксаглиптина и дапаглифлозина, добавленных одновременно к метформину, с саксаглиптином или дапаглифлозином в качестве дополнения к метформину. Пациенты были рандомизированы в одну из трех двойных слепых групп терапии, которые получали 5 мг саксаглиптина и 10 мг дапаглифлозина в дополнение к метформину, 5 мг саксаглиптина и плацебо в дополнение к метформину или 10 мг дапаглифлозина и плацебо в дополнение к метформину. Группа саксаглиптина и дапаглифлозина достигала гораздо более выраженных снижений показателей HbA1c по сравнению с группой саксаглиптина или дапаглифлозина через 24 нед (табл. 2).
Таблица 2. Значение HbA1c на 24-й нед в контролируемом исследовании с применением активного препарата сравнения: комбинацию саксаглиптина и дапаглифлозина, добавленных одновременно к метформину, сравнивали с сочетанием саксаглиптина или дапаглифлозина в дополнение к метформину

Показатель эффективностиі	Саксаглиптин 5 мг + дапаглифлозин 10 мг + метформин, n=179²	Саксаглиптин 5 мг + метформин, n=176²	Дапаглифлозин 10 мг + метформин, n=179²
HbA1c (%) на 24-й неделе¹
Начальный уровень (среднее значение)	8,93	9,03	8,87
Изменение относительно исходного уровня (скорректированное среднее значение³) (95% ДИ)	–1,47 (–1,62; –1,31)	–0,88 (–1,03; –0,72)	–1,20 (–1,35; –1,04)
Отличия от комбинации саксаглиптин + метформин (скорректированное среднее значение³) (95% ДИ)	–0,59⁴ (–0,81; –0,37)	—	—
Отличия от комбинации саксаглиптин + метформин (скорректированное среднее значение³) (95% ДИ)	–0,27⁵ (–0,48; –0,05)	—	—

¹ППВ — продольные повторные измерения (используя значение перед резервной терапией).
²Рандомизированные и пролеченные пациенты с исходным уровнем и по крайней мере 1 измерением эффективности после исходного уровня.
³Среднее значение, рассчитанное двухэтапным методом, скорректированное по первоначальному значению.
⁴p<0,0001.
⁵p=0,0166.
Доля пациентов, достигающих HbA1c<7%. Снижение уровня HbA1c менее 7% было достигнуто в группе комбинации саксаглиптина и дапаглифлозина 41,4% (95% ДИ 34,5; 48,2) по сравнению с 18,3% (95% ДИ 13,0; 23,5) в группе саксаглиптина и 22,2% (95% ДИ 16,1; 28,3) — дапаглифлозина.
Пациенты с нарушением функции почек. 12-недельное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование проводили для оценки эффекта лечения саксаглиптином 2,5 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо у 170 пациентов (85 пациентов в группе лечения саксаглиптином и 85 — в группе плацебо) с сахарным диабетом II типа (HbA1c 7,0–11%) и нарушением функции почек (умеренным [n=90], тяжелым [n=41] или терминальной стадией почечной недостаточности [n=39]). В этом исследовании 98,2% пациентов получали другое антигипергликемическое лечение (75,3% — инсулин и 31,2% — пероральные антигипергликемические средства, у некоторых применяли и то, и другое). Саксаглиптин обеспечивал значимое снижение уровня HbA1c по сравнению с плацебо; изменение HbA1c для саксаглиптина составило –0,9% на 12-й неделе (изменение HbA1c –0,4% — для плацебо). Частота подтвержденных эпизодов гипогликемии была несколько выше в группе саксаглиптина (9,4%) по сравнению с группой плацебо (4,7%), хотя количество пациентов с любыми гипогликемическими явлениями не отличалось для двух групп лечения. Нежелательного влияния на функцию почек, которое определяли по рассчитанной скорости клубочковой фильтрации или клиренсу креатинина на 12-й и 52-й неделе, не отмечено.
Исследование SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus — Thrombolysis in Myocardial Infarction). В исследовании SAVOR изучали сердечно-сосудистые исходы у 16 492 пациентов с HbA1c ≥6,5 и <12% (12 959 — с установленным сердечно-сосудистым заболеваниям; 3533 — лишь с несколькими факторами риска), которые были рандомизированы в группы саксаглиптина (n=8280) или плацебо (n=8212) в дополнение к региональным стандартам ухода для HbA1c и сердечно-сосудистых факторов риска. Исследуемые популяции включали лиц в возрасте ≥65 лет (n=8561) и ≥75 лет (n=2330) с нормальным или легким (n =13 916) и средним (n=2240) или тяжелым (n=336) нарушением функции почек.
Первичной конечной точкой безопасности (не менее безопасным) и эффективности (преимущество) была комбинированная конечная точка, состоявшая до времени первого возникновения любого из следующих серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий (MACE): смерть вследствие сердечно-сосудистого заболевания, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный ишемический инсульт.
После среднего периода последующего наблюдения, продолжавшегося 2 года, исследование достигло своей первичной конечной точки безопасности. Это свидетельствует о том, что саксаглиптин не повышает сердечно-сосудистый риск у пациентов с сахарным диабетом II типа по сравнению с плацебо при добавлении к текущей стандартной терапии.
Для MACE или смертности по всем причинам преимущества не отмечено. Первичная комбинированная конечная точка MACE отмечена с частотой 7,4% в группе саксаглиптина и 7,4% в группе плацебо (относительный риск (ОР)=1,00; 95% ДИ 0,89; 1,12). Вторичная комбинированная конечная точка MACE плюс наблюдалась с частотой 12,8% в группе саксаглиптина и 12,6% в группе плацебо (ОР=1,02; 95% ДИ 0,94; 1,11).
Один компонент вторичной комбинированной конечной точки, госпитализация по поводу сердечной недостаточности, отмечался в большей степени при применении саксаглиптина (3,5%) по сравнению с группой плацебо (2,8%) с номинальной статистической значимостью в пользу плацебо (ОР=1,27; 95% ДИ 1,07; 1,51, р=0,007). Клинически значимые факторы, предусматривающие повышение ОР терапии саксаглиптином, не могут быть окончательно определены. Субъекты с повышенным риском госпитализации по поводу сердечной недостаточности, независимо от назначения лечения, могут быть идентифицированы по известным факторам риска сердечной недостаточности, таким как начальный анамнез заболевания или нарушение функции почек. Однако субъекты группы саксаглиптина с анамнезом сердечной недостаточности или нарушением функции почек на начальном этапе не имели повышенного риска по сравнению с плацебо в отношении первичных или вторичных комбинированных конечных точек или смертности по всем причинам.
Еще одна вторичная конечная точка, смертность вследствие всех причин, установленная с частотой 5,1% в группе саксаглиптина и 4,6% — плацебо (ОР=1,11; 95% ДИ 0,96; 1,27). Смертность вследствие сердечно-сосудистых причин была сопоставимой в группах лечения. Дисбаланс количества летальных исходов из-за не сердечно-сосудистых причин наблюдался с большим количеством событий при применении саксаглиптина (1,8%), чем плацебо (1,4%) (ОР =1,27; 95% ДИ 1,00, 1,62, р=0,051).
HbA1c был ниже для саксаглиптина по сравнению с плацебо в поисковом анализе.
Дети. Европейское агентство по лекарственным средствам сняло обязательства по предоставлению результатов исследований препарата Онглиза в одной или нескольких подгруппах детей для лечения сахарного диабета II типа (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Лица пожилого возраста. В исследовании SAVOR в группах пациентов в возрасте старше 65 лет и старше 75 лет эффективность и безопасность отвечали общей исследуемой популяции. GENERATION — 52-недельное исследование контроля гликемии у 720 пациентов пожилого возраста, средний возраст которых составлял 72,6 лет: возраст 433 человек (60,1%) — <75 лет, а 287 человек (39,9%) — ≥75 лет. Первичную конечную точку составляла доля больных, достигших показателя HbA1c <7% без подтвержденной или тяжелой гипогликемии. Отмечено отсутствие разницы в процентах пациентов, ответивших на терапию: 37,9% (саксаглиптин) и 38,2% (глимепирид) достигли первичной конечной точки. Меньшая доля больных при применении саксаглиптина (44,7%) по сравнению с группой глимепирида (54,7%) достигла HbA1c 7,0%. У меньшей доли пациентов группы саксаглиптина (1,1%) по сравнению с группой глимепирида (15,3%) наблюдали подтвержденное или тяжелое гипогликемическое явление.
Фармакокинетика. Фармакокинетика саксаглиптина и его основного метаболита была подобной у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом II типа.
Всасывание. Саксаглиптин быстро абсорбируется после перорального приема натощак с достижением C_max саксаглиптина и его основного метаболита в плазме крови в пределах 2 и 4 ч (Т_max) соответственно. C_max и AUC саксаглиптина и его основного метаболита увеличивались пропорционально повышению дозы саксаглиптина, такая пропорциональность дозе наблюдалась в диапазоне до 400 мг.
После однократного перорального приема 5 мг саксаглиптина здоровыми добровольцами среднее значение AUC в плазме крови для саксаглиптина и его основного метаболита составляло 78 и 214 нг∙ч/мл соответственно. Соответствующие значения плазменной C_max составили 24 и 47 нг/мл соответственно. Коэффициенты вариации для C_max и AUC саксаглиптина у одного пациента составляли <12%.
Ингибирование активности ДПП-4 плазмы крови под влиянием саксаглиптина как минимум 24 ч после перорального приема саксаглиптина объясняется высокой мощностью, высокой аффинностью и активным связыванием с активными участками.
Взаимодействие с пищей. Пища оказывает относительно незначительное влияние на фармакокинетику саксаглиптина у здоровых людей. Прием вместе с пищей (с высоким содержанием жира) не вызывал изменений C_max и приводил к увеличению AUC на 27% по сравнению с состоянием натощак. Время, в течение которого достигается C_max (Т_max), увеличивалось примерно на 0,5 ч после приема вместе с пищей по сравнению с состоянием натощак. Эти изменения оценивают как клинически незначимые.
Распределение. In vitro связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками сыворотки крови человека незначительное. Таким образом, маловероятно, что изменения уровня белков в плазме крови при различных патологических состояниях (например нарушение функции печени или почек) будут влиять на распределение саксаглиптина.
Биотрансформация саксаглиптина в основном опосредована цитохромом P450 3A4/5 (CYP 3A4/5). Основной метаболит саксаглиптина — также селективный, обратимый, конкурентный ингибитор ДПП-4, обладающий в 2 раза меньшей мощностью, чем саксаглиптин.
Выведение. Средний T_½ из плазмы крови саксаглиптина и его основного метаболита составляет 2,5 ч и 3,1 ч соответственно, а среднее значение T_½ для ингибирования ДПП-4 плазмы крови составляло 26,9 ч. Саксаглиптин выводится с помощью как почечного, так и печеночного метаболического пути. После однократного приема внутрь в дозе 50 мг ¹⁴С-саксаглиптина 24; 36 и 75% дозы выводится с мочой в виде саксаглиптина, его основного метаболита и общего радиоактивного материала соответственно. Средний почечный клиренс саксаглиптина (~230 мл/мин) был больше, чем средняя оцениваемая гломерулярная фильтрация (~120 мл/мин), что, вероятно, связано с активной почечной экскрецией. Для основного метаболита почечный клиренс был сравним с расчетной скоростью клубочковой фильтрации. В общем 22% введенных радиоактивных материалов выявлены в кале, что соответствует части саксаглиптина, попавшей в желчь, и/или части препарата, не абсорбированного в ЖКТ.
Линейность. C_max и AUC саксаглиптина и его основного метаболита повышались пропорционально дозе саксаглиптина. Существенного накопления саксаглиптина или его основного метаболита на фоне многократного приема 1 раз в сутки ни для одной дозы не отмечено. Зависимости клиренса саксаглиптина и его основного метаболита от дозы и времени в течение 14-дневного приема саксаглиптина 1 раз в сутки в диапазоне дозирования от 2,5 до 400 мг не зафиксировано.
Особые категории пациентов
Нарушение функции почек. Открытое исследование с однократным приемом исследуемого препарата проводили с целью оценки фармакокинетики саксаглиптина после перорального приема в дозе 10 мг у пациентов с различной степенью ХПН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. В исследовании принимали участие пациенты с нарушением функции почек, которое классифицировали в зависимости от клиренса креатинина как легкое (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) приблизительно составляет >45–≤90 мл/мин), умеренное (СКФ приблизительно составляет ≥30–≤45 мл/мин) или тяжелое (СКФ приблизительно составляет <30 мл/мин), а также пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на гемодиализе.
Степень нарушения функции почек не влияет на C_max саксаглиптина и его основного метаболита. У пациентов с легким нарушением функции почек средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита были в 1,2 и 1,7 раза выше соответственно, чем аналогичный показатель у пациентов с нормальной функцией почек. Поскольку повышение этого показателя не имеет клинического значения, коррекция дозы у пациентов с легким нарушением функции почек не рекомендуется. У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек или у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, значение AUC саксаглиптина и его основного метаболита были выше в 2,1 и 4,5 раза соответственно, чем значение AUC у пациентов с нормальной функцией почек.
Нарушение функции печени. У пациентов с легким (класс А по классификации Чайлда — Пью), умеренным (класс В по классификации Чайлда — Пью) или тяжелым (класс С по классификации Чайлда — Пью) нарушением функции печени экспозиция саксаглиптина была в 1,1; 1,4 и 1,8 раза выше соответственно, а экспозиция BMS-510849 — на 22; 7 и 33% ниже соответственно, чем у здоровых лиц.
Лица пожилого возраста (≥65 лет). У пациентов пожилого возраста (65–80 лет) отмечали AUC саксаглиптина, примерно на 60% больше, чем у лиц молодого возраста (18–40 лет). Эту разницу оценивают как клинически незначимую, поэтому коррекция дозы препарата Онглиза на основании только возраста не рекомендуется.

Аналоги Онглиза