Мультак — антиаритмическое средство, показанное для применения у взрослых пациентов в стабильном клиническом состоянии, которые ранее перенесли или в данный момент страдают непостоянной формой фибрилляции предсердий (ФП), с целью предупреждения рецидива ФП или замедления желудочкового ритма.
Механизм действия
У животных дронедарон предупреждал фибрилляцию предсердий или восстанавливал нормальный синусовый ритм в зависимости от использовавшейся экспериментальной модели. Он также предупреждал желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков у нескольких моделей животных. Такое действие, наиболее вероятно, обусловлено его электрофизиологическими свойствами, присущими всем четырем классам по классификации Вогана — Вильямса. Дронедарон является мультиканальним блокатором, который ингибирует калиевые каналы (включая IK(_Ach), IK_ur, IK_r, IK_s) и таким образом удлиняет потенциал действия сердечной мышцы и рефрактерный период (класс III). Он также ингибирует натриевые каналы (класс Ib) и кальциевые каналы (класс IV). Он является неконкурентным антагонистом адренергических рецепторов (класс II).
Фармакодинамические свойства
В экспериментальных моделях на животных дронедарон замедляет ЧСС. Удлиняет продолжительность периодики Венкебаха и интервалы AH, PQ, QT; в то же время он не оказывает заметного влияния или незначительно удлиняет интервалы QTc, HV и QRS. Он увеличивает эффективные рефрактерные периоды в предсердии, передсердно-желудочковом узле и желудочке с минимальной степенью обратной зависимости от применения (reverse-use dependency).
Дронедарон снижает АД и сократительную способность миокарда, не изменяя фракцию выброса левого желудочка и снижая потребление миокардом кислорода.
Дронедарон обладает сосудорасширяющим действием, которое более выражено относительно коронарных артерий (в связи с активацией сигнального пути оксида азота), по сравнению с периферическими артериями.
Дронедарон оказывает непрямое антиадренергическое действие; снижает α-адренергический ответ со стороны АД на эпинефрин, а также ответ β₁- и β₂-адренорецепторов на изопротеренол.
Клинические данные
Снижение риска госпитализации по поводу фибрилляции предсердий
Эффективность дронедарона относительно снижения риска госпитализации в связи с фибрилляцией предсердий была установлена в многоцентровом, многонациональном, двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании ATHENA у пациентов с фибрилляцией или трепетанием предсердий или с этой патологией в анамнезе и имеющих дополнительные факторы риска.
У пациентов должен быть по крайней мере 1 фактор риска (включая возраст, АГ, сахарный диабет, перенесенные нарушения мозгового кровообращения, диаметр левого предсердия >50 мм или фракцию выброса левого желудочка <0,40) наряду с фибрилляцией/трепетанием предсердий и синусовым ритмом, зафиксированными на протяжении последних 6 мес. У пациентов должны быть фибрилляция/трепетание предсердий или синусовый ритм после спонтанной конверсии или после любых процедур.
Всего 4628 пациентов были рандомизированы и получали лечение на протяжении до 30 мес максимум (медиана продолжительности периода дальнейшего наблюдения: 22 мес) дронедароном в дозе 400 мг 2 раза в сутки (2301 пациент) или плацебо (2327 пациентов), дополнительно к терапии традиционными средствами, включая блокаторы β-адренорецепторов (71%), ингибиторы АПФ или АРАІІ (69%), сердечные гликозиды (14%), антагонисты кальция (14%), статины (39%), пероральные антикоагулянты (60%), хроническую терапию антиагрегантными средствами (5%) и/или диуретиками (54%).
Первичной конечной точкой исследования были период до первой госпитализации в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями или летальный исход по любым причинам.
Возрастной диапазон пациентов — от 23 до 97 лет, 42% из которых были старше 75 лет. Женщины составляли 47% всех пациентов, лица белой расы составляли большинство (89%).
У большинства больных отмечали АГ (86%) и структурное заболевание сердца (60%) (включая заболевание коронарных артерий: 30% — застойную сердечную недостаточность; 30% — дисфункцию левого желудочка (<45–12%).
У 25% пациентов выявляли фибрилляцию предсердий.
Сравнительно с плацебо дронедарон уменьшал количество случаев госпитализации в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями или летальным исходом по любым причинам на 24,2% (p<0,0001).
Уменьшение количества случаев госпитализации в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями или летальными исходами по любым причинам было одинаковым во всех подгруппах независимо от начальных характеристик или приема лекарственных средств (ингибиторов АПФ или АРАII; блокаторов β-адренорецепторов, сердечных гликозидов, статинов, антагонистов кальция и мочегонных средств)( табл. 1).
Таблица 1
Относительный риск (дронедарон в дозе 400 мг 2 раза в сутки по сравнению с плацебо) оценивается по 95% доверительному интервалу согласно избранным начальным характеристикам — первой госпитализации в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями�или смертью по любой причине.

Характеристика	Количество	ОР [95% ДИ]^a	Значение P^b
Возраст, лет
<65	873	0,89 [0,71; 1,11]
65–75	1830	0,71 [0,60; 0,83]
>75	1925	0,75 [0,65; 0,87]	0,27
Пол
Мужчины	2459	0,74 [0,64; 0,85]
Женщины	2169	0,77 [0,67; 0,89]	0,65
Наличие фибрилляции/трепетания предсердий
Да	1155	0,74 [0,61; 0,91]
Нет	3473	0,76 [0,68; 0,85]	0,85
Структурное заболевание сердца
Да	2732	0,76 [0,67; 0,85]
Нет	1 853	0,77 [0,65; 0,92]	0,85
Фракция выброса левого желудочка <35% или NYHA > класс І
Да	1417	0,74 [0,63; 0,87]
Нет	3146	0,77 [0,68; 0,87]	0,71
Фракция выброса левого желудочка, %
<35	179	0,68 [0,44; 1,03]
>35	4365	0,76 [0,69; 0,84]	0,58
Блокаторы β-адренорецепторов
Да	3269	0,78 [0,69; 0,87]
Нет	1359	0,71 [0,58; 0,86]	0,41
Ингибиторы АПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина II
Да	3216	0,74 [0,66; 0,83]
Нет	1412	0,79 [0,66; 0,95]	0,59
Сердечные гликозиды
Да	629	0,76 [0,59; 0,98]
Нет	3999	0,76 [0,68; 0,84]	0,96
Антагонисты кальция^c
Да	638	0,63 [0,48; 0,82]
Нет	3990	0,78 [0,70; 0,87]	0,15

a — определяется по модели регрессии Кокса; b — значение р — взаимодействие между начальными характеристиками и показателями лечения на модель регрессии Кокса; c — антагонисты кальция с эффектом снижения ЧСС ограничиваются дилтиаземом, верапамилом и бепридилом.
Подобные результаты были получены относительно количества случаев госпитализации в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями при снижении риска на 25,5% (p<0,0001).
В ходе исследования количество летальных исходов по любым причинам в группе, принимавшей дронедарон (116/2301), и в группе, принимавшей плацебо (139/2 327), была подобной.
Поддержание синусного ритма
В исследованиях EURIDIS и ADONIS принимало участие 1237 пациентов, с эпизодами фибрилляции или трепетания предсердий в анамнезе, которые были отобраны в случайном порядке в амбулаторных условиях; пациенты получали лечение дронедароном в дозе 400 мг 2 раза в сутки (n=828) или плацебо (n=409) дополнительно к обычной терапии (включая применение пероральных антикоагулянтов, блокаторов β-адренорецепторов, ингибиторов АПФ или АРАII, антитромбоцитарных средств при хронических состояниях, мочегонных средств, статинов, сердечных гликозидов и антагонистов кальция). У пациентов отмечали по крайней мере один задокументированный на ЭКГ случай фибрилляции/трепетания предсердий на протяжении последних 3 мес, синусовый ритм по меньшей мере на протяжении 1 ч, а также на протяжении 12 мес.�У пациентов, принимавших амиодарон, ЭКГ должна была сниматься приблизительно через 4 ч после приема первой дозы с целью проверки толерантности (переносимости). Прием других антиаритмических средств прекращали по меньшей мере за 5 периодов полувыведения из плазмы крови перед приемом первой дозы.
Возрастной диапазон пациентов составлял от 20 до 88 лет, причем большинство из них были кавказского происхождения (97%), из которых большинство мужского пола (69%). Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были артериальная гипертензия (56,8%) и структурные заболевания сердца (41,5%), включая ИБС (21,8%).
Согласно объединенным данным исследований EURIDIS и ADONIS, данных отдельных индивидуальных исследований, дронедарон постоянно удлинял время до возникновения первого рецидива фибрилляции/трепетания предсердий (первичной конечной точки). По сравнению с плацебо, дронедарон снижал риск первого рецидива фибрилляции/трепетания предсердий на протяжении 12-месячного периода наблюдения на 25% (p=0,00007). Среднее время от рандомизации до возникновения первого рецидива фибрилляции/трепетания предсердий в группе, принимавшей дронедарон, составляло 116 дней, то есть он был в 2,2 раза длиннее этого показателя в группе, принимавшей плацебо (53 дня).
В рамках исследования DIONYSOS сравнивалась эффективность и безопасность дронедарона (в дозе 400 мг 2 раза в сутки) с амиодароном (в дозе 600 мг/сут на протяжении 28 дней с последующим снижением дозы до 200 мг/сут) в течение 6 мес. В случайном порядке было отобрано всего 504 пациента с документально подтвержденной фибрилляцией предсердий, 249 из них получали дронедарон, а 255 — амиодарон. Первичная конечная точка эффективности, которая определялась как первый рецидив фибрилляции предсердий или досрочное прекращение приема исследуемого препарата ввиду непереносимости или недостаточной эффективности, через 12 мес в группе, принимавшей дронедарон, составляла 75%, а в группе, принимавшей амиодарон, — 59% (погрешность соотношения — 1,59, зарегистрированное значение p<0,0001). Случаи рецидивов фибрилляции предсердий соответственно составляли 63,5% против 42%. Случаи рецидивов фибрилляции предсердий (включая отсутствие конверсии) возникали чаще в группе, принимавшей дронедарон, тогда как досрочное прекращение приема исследуемого препарата из-за непереносимости чаще отмечали в группе, принимавшей амиодарон. Возникновение случаев основной конечной точки безопасности, которая определялась как развитие специфического действия на щитовидную железу, печень, легкие, возникновение неврологических симптомов, изменений со стороны кожи, глаз или ЖКТ, досрочное прекращение приема исследуемого препарата в результате любого побочного действия, в группе, которая принимала дронедарон, уменьшилась на 20% сравнительно с группой, которая принимала амиодарон (p=0,129). Это уменьшение было обусловлено значительно меньшим количеством случаев влияния на щитовидную железу и функцию нервной системы и тенденцией к уменьшению случаев действия на кожу или орган зрения, а также к уменьшению количества случаев досрочного прекращения приема исследуемого препарата по сравнению с группой, которая принимала амиодарон.
Большее количество побочных эффектов со стороны ЖКТ, главным образом диареи, отмечали в группе, принимавшей дронедарон (12,9% против 5,1%).
Контроль частоты желудочковых сокращений
В рамках 6-месячного клинического двойного слепого плацебо-контролируемого исследования ERATO было рандомизировано 174 пациента с симптоматической постоянной (которая длится на протяжении 6 мес) фибрилляцией предсердий, получавших лечение дронедароном в дозе 400 мг 2 раза в сутки (85 пациентов), или плацебо (89 пациентов) дополнительно к обычной терапии. Возрастной диапазон пациентов составлял от 31 до 86 лет, причем большинство из них были кавказского происхождения (99%), из которых большинство — мужского пола (70%). Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были артериальная гипертензия (49%) и структурные заболевания сердца (39%).
На 14-й день наблюдения прием дронедарона снижал среднюю ЧСС сравнительно с плацебо. Этот эффект не зависел от основной терапии, направленной на контроль ЧСС, и длился на протяжении 4 мес после начала лечения со средним уменьшением относительно начального значения, которое составляло 8,8 уд./мин (p<0,0001). При приеме блокаторов β-адренорецепторов, сердечных гликозидов и антагонистов кальция, которые снижают ЧСС, среднее уменьшение этого показателя при 95% доверительном интервале составляло соответственно 14,9 уд./мин [–20; –10], 11,5 уд./мин [–17; –6,4] и 5,05 уд./мин [–11; 0,92].
Снижение ЧСС также отмечали во время максимальной физической нагрузки на 14-й день (–24,5 уд./мин, p<0,0001).
Согласно объединенным данным исследований EURIDIS и ADONIS у пациентов, которые получали лечение дронедароном в дозе 400 мг 2 раза в сутки, средняя частота желудочковых сокращений была меньшей на момент первого рецидива (103,4 уд./мин) по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо (117,1 уд./мин) (метод TTEM, p<0,0001).
Пациенты с симптомами сердечной недостаточности в состоянии покоя или при минимальной нагрузке на протяжении предыдущего месяца, или госпитализированные в связи с сердечной недостаточностью на протяжении предыдущего месяца
Исследование ANDROMEDA проводили при участии 627 пациентов с дисфункцией левого желудочка, госпитализированных впервые или с ухудшением сердечной недостаточности, у которых отмечали по крайней мере 1 случай одышки при минимальной нагрузке или в состоянии покоя (класс III или IV согласно NYHA) или приступ ночной одышки в течение месяца перед госпитализацией.
Исследование было досрочно прекращено в связи с выявлением случаев смерти в группе, принимавшей дронедарон [n=25 против 12 (плацебо), p=0,027] .
Фармакокинетика.
Всасывание.
После перорального приема с пищей дронедарон всасывается хорошо (по меньшей мере на 70%). Однако ввиду предсистемного первичного метаболизма абсолютная биодоступность дронедарона (который принимается с пищей) составляет 15%. Применение дронедарона во время приема пищи повышает его биодоступность в среднем в 2–4 раза. После перорального приема с пищей С_max дронедарона и основного циркулирующего активного метаболита (метаболита N-дебутила) в плазме крови достигаются на протяжении 3–6 ч. После повторного приема 400 мг 2 раза в сутки равновесная концентрация достигается на протяжении 4–8 дней лечения и средний коэффициент накопления для дронедарона составляет 2,6–4,5. Стабильная C_max дронедарона составляет 84–147 нг/мл и уровень основного метаболита N-дебутила подобен уровню основного соединения. Фармакокинетика дронедарона и его метаболита N-дебутила несущественно изменяется в зависимости от дозы: двукратное повышение дозы приводит приблизительно к 2,5–3-кратному повышению C_max и AUC.
Распределение.
Определенный в лабораторных условиях уровень связывания дронедарона и его метаболита N-дебутила с белками плазмы крови составляет соответственно 99,7 и 98,5% и не обусловливает насыщения. Оба соединения связываются, главным образом, с альбумином. После в/в применения объем распределения в стабильном состоянии (Vss) колеблется от 1200 до 1400 л.
Метаболизм.
Дронедарон активно метаболизируется, главным образом CYP 3A4. Основной метаболический путь включает N-дебутилирование с целью образования основного циркулирующего активного метаболита, после чего происходит окисление, окислительное дезаминирование с целью образования неактивного метаболита пропионовой кислоты с дальнейшим окислением и прямым окислением. Метаболит N-дебутил обладает фармакодинамической активность, однако он в 3–10 раз слабее, чем дронедарон. Этот метаболит принимает участие в фармакологической активности дронедарона у человека.
Выведение.
После перорального применения около 6% определенной дозы выводится с мочой, главным образом в виде метаболитов (неизмененное вещество с мочой не выводится) и 84% выводится с калом, в основном в виде метаболитов. После в/в применения скорость выведения дронедарона из плазмы крови составляет 130–150 л/ч. Заключительный Т¹/₂ дронедарона составляет около 25–30 ч, а его метаболита N-дебутила — около 20–25 ч. У пациентов дронедарон и его метаболит полностью выводятся из плазмы крови на протяжении 2 нед с момента прекращения лечения в дозе 400 мг 2 раза в сутки.
Особые категории пациентов.
Фармакокинетика дронедарона у пациентов с фибрилляцией предсердий подобна фармакокинетике у здоровых добровольцев. Пол, возраст и масса тела — факторы, влияющие на фармакокинетику дронедарона. Каждый из этих факторов оказывает ограниченное влияние на дронедарон.
Пол.
У пациентов-женщин высвобождение дронедарона и его метаболита N-дебутила в среднем в 1,3–1,9 раза быстрее, чем у пациентов-мужчин.
Лица пожилого возраста.
Из общего количества лиц, которые принимали участие в клинических исследованиях дронедарона, 73% были в возрасте 65 лет и старше, 34% были в возрасте 75 лет и старше. У пациентов в возрасте 65 лет и старше высвобождение дронедарона было на 23% выше по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.
Печеночная недостаточность.
У лиц с умеренной формой печеночной недостаточности уровень несвязанного дронедарона возрастает в 2 раза. Уровень активного метаболита снижается на 47%.
Влияние тяжелой формы печеночной недостаточности на фармакокинетику дронедарона не изучали.
Почечная недостаточность.
Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дронедарона в рамках специального исследования не оценивали. Предполагается, что почечная недостаточность не может изменять фармакокинетику дронедарона, поскольку неизмененное вещество с мочой не выводилось и только около 6% дозы выводилось с мочой в виде метаболитов.
Доклинические данные по безопасности.
По результатам одного микроядерного теста, проведенного в живом организме мышей, и четырех лабораторных тестов дронедарон не оказывал генотоксического действия.
В рамках 2-годичных исследований канцерогенности при пероральном применении максимальная доза дронедарона, которая принималась на протяжении 24 мес, составляла 70 мг/кг/сут у крыс и 300 мг/кг/сут у мышей.
Отмечали увеличение количества случаев возникновения опухолей молочной железы у самок мышей, гистиоцитарных сарком у мышей и гемангиом на уровне лимфатического узла кишечника у крыс, причем только при применении максимальной испытываемой дозы (которая соответствует уровню 5, 10 терапевтических доз для человека). Гемангиомы не представляют собой передраковых изменений и они не превращаются в злокачественные гемангиосаркомы ни у животных, ни у человека. Ни одно из этих наблюдений не считалось имеющим отношение к человеку.
В рамках исследований хронической токсичности в кишечных лимфатических узлах, главным образом у крыс, отмечали незначительный и преходящий фосфолипидоз (накопление пенистых макрофагов). Этот эффект считают специфическим для этого вида и не имеет отношения к человеку.
Дронедарон в высоких дозах у крыс оказывал значительное влияние на развитие эмбриона и плода, а именно: повышение количества случаев выкидышей после имплантации, уменьшение массы плода и плаценты, а также злокачественные образования наружных, внутренних органов и опорно-двигательного аппарата.

Аналоги Мультак®