механизм действия. Тафлупрост является фторосодержащим аналогом простагландина F_2α. Тафлупростовая кислота — биологически активный метаболит тафлупроста — является высокоактивным и селективным агонистом рецептора простагландинов FP человека. Тафлупростовая кислота имеет в 12 раз большую аффинность к рецептору FP, чем латанопрост. Фармакодинамические исследования на обезьянах показывают, что тафлупрост снижает внутриглазное давление путем повышения увеосклерального оттока внутриглазной жидкости.
Фармакодинамические эффекты. Тафлупрост — это субстанция, эффективно снижающая внутриглазное давление. В ходе исследования, в котором изучали влияние метаболитов тафлупроста на снижение внутриглазного давления, лишь тафлупростовая кислота приводила к значительному его снижению.
При применении у кроликов в течение 4 нед офтальмологического 0,0015% р-ра тафлупроста 1 раз в сутки кровоток диска зрительного нерва значительно (15%) увеличился по сравнению с исходным уровнем, при измерении с помощью лазерной спекл-флоуграфии на 14-й и 28-й день.
Клиническая эффективность. Снижение внутриглазного давления начинается через 2–4 ч после первого введения препарата, а максимальный эффект достигается через 12 ч после закапывания. Продолжительность эффекта сохраняется в течение не менее 24 ч.
Базовые исследования препарата тафлупроста, содержащего консервант бензалкония хлорид, продемонстрировали его эффективность в качестве средства монотерапии и наличие у него аддитивного эффекта в случае введения в качестве дополнительного средства при лечении тимололом.
В исследовании продолжительностью 6 мес тафлупрост проявлял значительный эффект в отношении снижения внутриглазного давления на 6–8 мм рт. ст. в случае его введения в разные моменты времени в течение дня по сравнению с 7–9 мм рт. ст., которые достигались при введении латанопроста. В другом клиническом исследовании продолжительностью 6 мес тафлупрост снижал внутриглазное давление на 5–7 мм рт. ст. по сравнению с 4–6 мм рт. ст., которые достигались при применении тимолола. Эффект снижения внутриглазного давления, обусловленный действием тафлупроста, сохранялся и при продолжении этих исследований на период до 12 мес. В исследовании продолжительностью 6 нед сравнивали эффект по снижению внутриглазного давления тафлупроста и его наполнителя при сочетанном применении с тимололом. По сравнению с исходными значениями (измеренными после 4-недельного начального курса лечения, во время которого применялся тимолол), дополнительный эффект снижения внутриглазного давления составлял 5–6 мм рт. ст. в группе тимолол — тафлупрост и 3–4 мм рт. ст. в группе тимолол — наполнитель. Состав препарата тафлупроста с добавлением и без добавления консерванта оказывал аналогичный эффект снижения внутриглазного давления более чем на 5 мм рт. ст. в небольшом перекрестном исследовании с 4-недельным периодом лечения. Более того, в исследовании продолжительностью 3 мес, проводившемся в США с целью сравнения препарата тафлупроста без добавления консерванта с препаратом тимолола без добавления консерванта, эффект тафлупроста по снижению внутриглазного давления составлял 6,2–7,4 мм рт. ст. в разные моменты времени, тогда как эффект тимолола варьировал в пределах 5,3–7,5 мм рт. ст.
Фармакокинетика. Абсорбция. После введения одной капли тафлупроста без консерванта, 0,0015% р-ра глазных капель, в каждый глаз 1 раз в сутки в течение 8 дней концентрация тафлупростовой кислоты в плазме крови была низкой и имела аналогичные профили в 1-й и 8-й день. Концентрация в плазме крови достигала максимума через 10 мин после введения препарата и снижалась до уровня ниже нижней границы выявления (10 пг/мл) еще до окончания 1-го часа после введения. Средние значения C_max в плазме крови (26,2 и 26,6 пг/мл) и AUC_0–last (площадь под кривой концентрация-время с момента введения препарата до определения последней концентрации, поддается количественному измерению, 394,3 и 431,9 пг∙мин/мл) были аналогичными в 1-й и 8-й день, что свидетельствует о достижении равновесной концентрации лекарственного средства в течение первой недели внутриглазного введения. Не выявлено статистически значимых различий в системной биодоступности между препаратом с консервантом и без консерванта.
В ходе исследования на кроликах всасывание тафлупроста во внутриглазной жидкости было сопоставимым после однократного закапывания в глаза 0,0015% р-ра глазных капель тафлупроста без консерванта или с консервантом.
Распределение. У обезьян не выявлено особого распределения радиоактивно меченного тафлупроста в радужной оболочке/цилиарном теле или сосудистой оболочке, в том числе в пигментном эпителии сетчатки, что указывает на низкую аффинность к пигменту меланину. В ходе исследования на крысах методом авторадиографии всего тела C_max радиоактивности отмечена в порядке убывания в роговице, веках, склерах и радужной оболочке. За пределами глаза радиоактивность распределялась в слезном аппарате, небе, пищеводе и ЖКТ, почках, печени, желчном и мочевом пузыре.
Связывание тафлупростовой кислоты с альбумином сыворотки крови человека in vitro составило 99% в случае применения тафлупростовой кислоты в концентрации 500 нг/мл.
Метаболизм. Основным путем метаболизма тафлупроста в организме человека, который был проанализирован in vitro, является гидролиз фармакологически активного метаболита — тафлупростовой кислоты, которая далее метаболизируется путем глюкуронирования или бета-окисления. Продукты бета-окисления — 1,2-динор- и 1,2,3,4-тетранор-тафлупростовая кислоты, которые являются фармакологически неактивными, могут подвергаться глюкуронированию или гидроксилированию. Ферментативная система цитохрома P450 (CYP) не участвует в метаболизме тафлупростовой кислоты. Учитывая данные исследования на тканях роговицы кроликов с применением очищенных ферментов, основной эстеразы, ответственной за гидролиз эфира до тафлупростовой кислоты, является карбоксилэстераза. В гидролизе также может участвовать бутилхолинэстераза, но не ацетилхолинэстераза.
Выведение. После введения ³H-тафлупроста 1 раз в сутки (0,005% офтальмологический р-р, 5 мкл/глаз) крысам в оба глаза в течение 21 дня около 87% общей радиоактивной дозы выводилось из организма. Доля общей дозы, выводимой с мочой, составила около 27–38%, и около 44–58% дозы выводилось с калом.

Аналоги Тафлотан®