ТОПИРОМАКС

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

ТОПИРОМАКС 25

табл. п/плен. оболочкой 25 мг блистер, № 10, № 30

Топирамат 25 мг

№  UA/9877/01/02 от 01.08.2014 до 01.08.2019 По рецепту B

ТОПИРОМАКС 100

табл. п/плен. оболочкой 100 мг блистер, № 30

Топирамат 100 мг

№  UA/9877/01/01 от 01.08.2014 до 01.08.2019 По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Топирамат, являющийся действующим веществом таблеток Топиромакс, — противоэпилептический препарат, относящийся к классу сульфаматзамещенных моносахаридов. Точный механизм противосудорожного и профилактического действия против мигрени топирамата неизвестен. Выявлено три фармакологических свойства топирамата, которые могут быть связаны с его противоэпилептической эффективностью. Топирамат блокирует натриевые каналы и угнетает возникновение повторных потенциалов действия на фоне продолжительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность ГАМК относительно некоторых подтипов ГАМК-рецепторов, а также модулирует активность самих ГАМК-рецепторов индуцировать поток ионов хлора в нейроны, что свидетельствует об усилении топираматом активности этого ингибиторного нейротрансмиттера; препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) относительно подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме крови 1–200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах 1–10 мкмоль. Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этот фармакологический эффект топирамата значительно уступает ацетазоламиду — известному ингибитору угольной ангидразы, из-за чего эта активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептического действия.

Фармакокинетика. Фармакокинетический профиль топирамата по сравнению с другими противоэпилептическими средствами характеризуется длительным T½, линейным характером фармакокинетики, преимущественно почечным клиренсом, отсутствием существенного связывания с белками плазмы крови и отсутствием клинически значимых активных метаболитов. Топирамат не является потенциальным индуктором ферментов, которые метаболизируют лекарственные средства, его можно применять независимо от приема пищи, нет необходимости в мониторинге концентрации топирамата в плазме крови.

Абсорбция и распределение. Топирамат всасывается быстро и эффективно. Cmax в плазме крови достигается приблизительно через 2 ч. Биодоступность — 81%. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность топирамата. С белками плазмы крови связывается 13–17% топирамата. Показано, что участок со слабой способностью связываться с топираматом в/на эритроцитах достигает порога насыщения при концентрациях в плазме крови более 4 мкг/мл. Объем распределения меняется обратно пропорционально дозе. После однократного приема в дозе до 1200 мг средний объем распределения составляет 0,55–0,8 л/кг. Объем распределения зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с высоким содержанием жировой ткани в организме женщин; данная разница не является клинически важной.

Метаболизм и выведение. После перорального приема метаболизируется около 20% принятой дозы. Но у больных, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами, индуцирующими ферменты, отвечающие за метаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамата повышался до 50%. Из плазмы крови, мочи и кала выделены и идентифицированы 6 практически неактивных метаболитов. Основным путем выведения неизмененного топирамата (не менее 81%) и его метаболитов являются почки. При применении 50 и 100 мг топирамата 2 раза в сутки почечный клиренс составляет около 18 и 17 мл/мин соответственно. После перорального применения плазменный клиренс препарата составляет 20–30 мл/мин. Топирамат имеет низкую индивидуальную вариабельность концентрации в плазме крови, поэтому его фармакокинетические свойства прогнозируемы. Фармакокинетика топирамата имеет линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а AUC в диапазоне доз 100–400 мг увеличивается пропорционально дозе. У больных с нормальной функцией почек для достижения постоянной концентрации в плазме крови может понадобиться 4–8 дней. Cmax после многократного перорального применения 100 мг препарата 2 раза в сутки составляет 6,76 мкг/мл. После многократного приема в дозе по 50 и 100 мг 2 раза в сутки средний T½ топирамата из плазмы крови составляет около 21 ч.

Многократное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг 2 раза в сутки одновременно с фенитоином или карбамазепином демонстрирует дозопропорциональное повышение концентрации топирамата в плазме крови.

У больных с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (клиренс креатинина ≤70 мл/мин). Как следствие при заданной дозе ожидаются более высокие постоянные концентрации топирамата в плазме крови у пациентов с нарушениями функции почек по сравнению с лицами, у которых нет заболеваний почек. Пациентам с известными нарушениями функции почек может потребоваться больше времени для достижения равновесной концентрации после приема каждой дозы. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется половина от обычной начальной и поддерживающей доз.

У лиц пожилого возраста без заболеваний почек плазменный клиренс топирамата не изменяется. Топирамат эффективно выводится из плазмы крови с помощью гемодиализа. Длительный срок гемодиализа может привести к снижению концентрации топирамата ниже уровня, необходимого для профилактики приступов. При подборе доз необходимо учитывать: 1) продолжительность диализа; 2) скорость клиренса используемой диализной системы; 3) эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, который находится на диализе. У больных с нарушением функции печени от умеренно выраженной до тяжелой степени плазменный клиренс топирамата снижается в среднем до 26%.

Фармакокинетика у детей в возрасте до 12 лет. Фармакокинетические свойства топирамата у детей, выявленные при изучении дополнительной терапии, как и у взрослых, имеют линейный характер с дозонезависимым клиренсом и стабильным уровнем концентрации в плазме крови, который повышается пропорционально дозе. Однако у детей отмечают более высокий уровень клиренса и более короткий T½. Таким образом, концентрация топирамата в плазме крови для одних и тех же доз в миллиграммах на 1 кг массы тела может быть ниже для детей по сравнению с таковой у взрослых. Как и у взрослых, противоэпилептические лекарственные средства, которые индуцируют печеночные ферменты, снижают стабильные уровни концентрации топирамата в плазме крови.

ПОКАЗАНИЯ

монотерапия для лечения взрослых и детей в возрасте старше 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с или без вторично-генерализованных приступов и с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами;

дополнительная терапия для лечения взрослых и детей в возрасте старше 2 лет с парциальными эпилептическими приступами с или без вторично-генерализованных приступов или с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами и лечения при приступах, ассоциированных с синдромом Леннокса — Гасто;

профилактика приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки возможностей альтернативного лечения.

Топирамат не рекомендован для лечения острых состояний.

ПРИМЕНЕНИЕ

как у взрослых, так и у детей, лечение следует начинать с минимальной дозы, в дальнейшем постепенно подбирая эффективную дозу. Дозу препарата и уровень ее повышения следует подбирать в соответствии с эффектом лечения. Препарат можно применять независимо от приема пищи.

Мониторинг концентрации топирамата в плазме крови не является необходимым для оптимизации лечения. В редких случаях для достижения оптимального клинического эффекта лечения сопроводительная терапия фенитоином с топираматом может потребовать коррекции дозы фенитоина. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина при сопроводительной терапии топираматом может потребовать коррекции дозы препарата.

Противоэпилептические препараты, включая топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность возникновения приступов и повышения частоты приступов независимо от наличия приступов или эпилепсии в анамнезе. Суточные дозы снижать на 50–100 мг с 1-недельным интервалом у взрослых, больных эпилепсией, и на 25–50 мг у взрослых, получавших топирамат в дозах до 100 мг/сут для профилактики мигрени. Детям отмену топирамата проводить постепенно в течение 2–8 нед.

Эпилепсия. Монотерапия. Применение монотерапии топираматом необходимо базировать на наблюдениях за проявлениями судорожных приступов при отмене сопроводительной терапии противоэпилептическими средствами. Если из соображений безопасности нет необходимости в срочной отмене сопутствующих противоэпилептических средств, рекомендуется последовательное снижение их дозы примерно на 1/3 от предыдущей дозы в течение 2 нед. После прекращения приема лекарственных средств со свойствами индукторов ферментов, отвечающих за метаболизм лекарственных средств, уровень топирамата повышается. Состояние здоровья больного может потребовать снижения доз топирамата.

Взрослые. Подбор дозы следует начинать с приема 25 мг топирамата на ночь в течение недели. В дальнейшем дозу можно повышать на 25–50 мг с 1- или 2-недельным интервалом и принимать ее в 2 приема. Если пациент не успевает приспособиться к повышению дозы, необходимо использовать менее значительные повышения дозы или бóльшие интервалы между повышениями. При подборе дозы следует руководствоваться терапевтической эффективностью.

Рекомендуемая начальная целевая доза препарата Топиромакс при монотерапии у взрослых составляет от 100 до 200 мг/сут, разделенная на 2 приема, а максимальная рекомендуемая доза — 500 мг/сут. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии хорошо переносят монотерапию препаратом Топиромакс в дозе 1000 мг/сут. Указанные рекомендации относительно дозирования могут быть пригодными для всех взрослых пациентов, включая пациентов пожилого возраста, при отсутствии у них заболеваний почек.

Дети в возрасте от 6 лет. Лечение детей в возрасте от 6 лет следует начинать с приема 0,5–1 мг/кг массы тела топирамата на ночь в течение 1-й недели. В дальнейшем дозу можно повысить на 0,5–1 мг/кг массы тела в сутки с 1- или 2-недельным интервалом; суточную дозу можно разделять на 2 приема. Если ребенок не может приспособиться к режиму подбора дозы, можно использовать менее значительное повышение дозы или более длительные интервалы между повышениями. При подборе дозы следует руководствоваться терапевтической эффективностью.

Рекомендуемый уровень начальной целевой дозы препарата Топиромакс при монотерапии у детей в возрасте от 6 лет составляет 100 мг/сут в зависимости от клинического ответа (около 2 мг/кг массы тела в сутки для детей в возрасте 6–16 лет). В случае необходимости приема более низких доз следует применять другие препараты топирамата с возможностью такого дозирования.

Дополнительная терапия при эпилепсии и приступах, ассоциированных с синдромом Леннокса — Гасто

Взрослые. Лечение начинается с подбора дозы путем приема 25–50 мг на ночь в течение недели. В дальнейшем с 1- или 2-недельным интервалом дозу можно повышать на 25–50 мг и разделять ее на 2 приема. При подборе дозы необходимо руководствоваться терапевтическим эффектом. У некоторых больных эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки.

Минимальная эффективная доза — 200 мг. Поддерживающая доза составляет 200–400 мг/сут, принимать в 2 приема.

Приведенные рекомендации относительно дозирования могут быть пригодными для всех взрослых пациентов, включая людей пожилого возраста, при отсутствии у них заболеваний почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Дети в возрасте от 2 лет. Рекомендуемая суточная доза препарата Топиромакс для дополнительной терапии составляет в среднем 5–9 мг/кг массы тела в 2 приема. Лечение начинать с подбора дозы путем приема 25 мг (или меньше, основываясь на дозировании 1–3 мг/кг массы тела в сутки) на ночь в течение 1 нед. В дальнейшем с 1- или 2-недельным интервалом дозу можно повышать на 1–3 мг/кг массы тела в сутки и принимать ее в 2 приема до достижения терапевтического эффекта. При подборе дозы следует руководствоваться терапевтическим эффектом. В клинических исследованиях хорошо зарекомендовала себя доза 30 мг/кг массы тела в сутки.

Мигрень

Взрослые. Для профилактики приступов мигрени у взрослых рекомендуемая суточная доза топирамата составляет 100 мг, разделенная на 2 приема. Следует начинать с приема 25 мг вечером в течение недели. В дальнейшем дозу повышать на 25 мг/сут с интервалом в 1 нед после каждого повышения дозы. Можно использовать менее значительное повышение дозы или более длительные интервалы между повышениями, если пациент плохо переносит указанный режим подбора дозы.

У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали суточные дозы топирамата до 200 мг.

Такая дозировка может быть эффективной для некоторых пациентов, однако рекомендуется назначать с осторожностью вследствие предотвращения повышения частоты возникновения побочных эффектов. При подборе дозы следует руководствоваться терапевтической эффективностью.

Общие рекомендации дозирования препарата Топиромакс для особых групп пациентов. Нарушение функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≤70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, поскольку плазменный и почечный клиренс топирамата у таких пациентов снижен. Таким пациентам необходимо больше времени для достижения стабилизации состояния после приема каждой дозы. Рекомендуется половина обычной начальной и поддерживающей дозы.

Топирамат выводится из плазмы крови при гемодиализе. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности в дни проведения гемодиализа рекомендуется применять дополнительную дозу топирамата, которая составляет примерно половину суточной дозы. Дополнительную дозу следует разделить на 2 приема и применять перед началом процедуры гемодиализа и после ее завершения. Дополнительная доза может варьировать в зависимости от характеристик оборудования для проведения гемодиализа, которое используется.

Нарушение функции печени. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени топирамат следует назначать с осторожностью, учитывая сниженный клиренс топирамата.

Пациенты пожилого возраста. Для лечения пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции дозы при отсутствии у них нарушений функции почек.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Профилактика мигрени у беременных и женщин репродуктивного возраста, если только они не применяют эффективные методы контрацепции.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

наиболее частыми побочными реакциями являются анорексия, снижение аппетита, брадифрения, депрессия, нарушения экспрессивной речи, бессонница, нарушение координации движений, нарушение концентрации внимания, головокружение, дизартрия, нарушение вкуса, гипестезия, летаргия, нарушение памяти, нистагм, парестезии, сонливость, тремор, диплопия, нечеткость зрения, диарея, тошнота, усталость, раздражительность и уменьшение массы тела.

По частоте побочные реакции классифицированы следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000) и неизвестно (не может быть установлено из доступных данных).

Инфекции и инвазии: часто — назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия; нечасто — эозинофилия, лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения; редко — нейтропения.

Со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность; неизвестно — аллергический отек, отек конъюнктивы.

Нарушение метаболизма и питания: часто — анорексия, снижение аппетита; нечасто — гипокалиемия, увеличение массы тела, метаболический ацидоз, повышение аппетита, полидипсия (патологическая жажда); редко — гиперхлоремический ацидоз.

Психические нарушения: очень часто — депрессия; часто — брадифрения, бессонница, нарушения экспрессивной речи, тревожность, спутанность сознания, дезориентация, агрессия, нарушение настроения, взволнованность, перепады настроения, депрессивное настроение, злость, необычное поведение; нечасто — суицидальные мысли, попытка самоубийства, галлюцинации, психотические нарушения, слуховые галлюцинации, зрительные галлюцинации, апатия, нарушение спонтанной речи, нарушение сна, аффективная лабильность, снижение либидо, беспокойство, плач, дисфемия, эйфорической настроение, паранойя, персеверация, паническая атака, плаксивость, нарушение способности читать, первичная бессонница, уплощение эмоционального аффекта, необычное мышление, потеря либидо, равнодушие, интрасомническое расстройство, отвлечение, раннее пробуждение, панические реакции, приподнятое настроение; редко — мания, расстройства панического типа, ощущение отчаяния, гипомания; неизвестно — аноргазмия, нарушение сексуального возбуждения, снижение ощущений оргазма.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, парестезии, сонливость; часто — нарушение концентрации внимания, нарушения памяти, амнезия, когнитивные расстройства, нарушения умственной деятельности, нарушения психомоторных функций, судороги, нарушение координации, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, дизартрия, интенционный тремор, седация; нечасто — угнетение сознания, большой эпилептический припадок, дефект поля зрения, комплексные парциальные припадки, нарушение речи, психомоторная гиперактивность, обмороки, сенсорные нарушения, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторяемость речи, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, плохое качество сна, ощущение жжения, нарушения чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, пресинкопе, дистония, ощущение ползания мурашек; редко — апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на раздражители.

Со стороны органа зрения: часто — диплопия, нечеткость зрения, расстройства зрения; нечасто — снижение остроты зрения, скотома, острая миопия, необычные ощущения в глазах, сухость глаз, фотофобия, блефароспазм, усиление слезоотделения, фотопсия, мидриаз, пресбиопия; редко — односторонняя слепота, кратковременная слепота, глаукома, нарушение аккомодации, измененное визуальное восприятие глубины, мерцающая скотома, отек век, ночная слепота, амблиопия; неизвестно — глаукома, макулопатия, расстройства движения глаз.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: часто — вертиго, тиннит, боль в ушах; нечасто — глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, ощущение дискомфорта в ушах, нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — брадикардия, синусовая брадикардия, пальпитация, приливы, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия; редко — феномен Рейно.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто — одышка, эпистаксис, заложенность носа, ринорея, кашель; нечасто — одышка при физической нагрузке, параназальная синусовая гиперсекреция, дисфония.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, диарея; часто — рвота, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, ощущение дискомфорта в желудке, парестезии слизистой оболочки полости рта, гастрит, дискомфорт в животе; нечасто — панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в нижней части живота, гипестезия слизистой оболочки полости рта, кровоточивость десен, вздутие живота, ощущение дискомфорта в эпигастрии, боль при пальпации живота, гиперсекреция слюны, боль в полости рта, запах изо рта, глоссодиния.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко — гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — алопеция, зуд, сыпь; нечасто — ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулярные высыпания, обесцвечивание кожи, аллергический дерматит, отек лица; редко — синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, необычный запах кожи, периорбитальный отек, локализованная крапивница; неизвестно — токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные подергивания, мышечная слабость, мышечно-скелетная боль в грудной клетке; нечасто — отек суставов, мышечно-скелетная скованность, боль в боку, мышечная утомляемость; редко — ощущение дискомфорта в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — дизурия, нефролитиаз, частое мочеиспускание (поллакиурия); нечасто — конкременты в моче, гематурия, недержание мочи, инконтиненция, позывы к мочеиспусканию, почечная колика, почечная боль; редко — камни в мочевыводящих путях, почечноканальцевый ацидоз.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — эректильная дисфункция, половая дисфункция.

Общие нарушения: очень часто — повышенная утомляемость; часто — пирексия, астения, раздражительность, нарушения походки, необычные ощущения, недомогание; нечасто — гипертермия, жажда, гриппоподобное состояние, вялость, похолодение конечностей, ощущение опьянения, чувство тревоги; редко — отек лица, кальциноз; очень редко — генерализованный отек.

Исследование: очень часто — уменьшение массы тела; часто — увеличение массы тела; нечасто — наличие кристаллов в моче, аномальный результат теста «тандем-походка», уменьшение количества лейкоцитов, повышение уровня печеночных ферментов; редко — снижение уровня бикарбоната в крови.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

при необходимости быстрой отмены топирамата рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациента (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов может повышаться частота приступов или могут появляться новые типы приступы при применении топирамата. Эти явления могут быть следствием передозировки, снижения концентрации в плазме крови противоэпилептических препаратов, применяемых одновременно, прогрессирования заболевания или парадоксальным эффектом.

Достаточная гидратация очень важна при применении топирамата для снижения риска развития нефролитиаза. Употребление достаточного количества жидкости до и во время физических нагрузок или воздействия высоких температур может снизить риск температурозависимых побочных реакций (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Олигогидроз. Сообщалось о случаях олигогидроза (уменьшение потоотделения) и ангидроза, ассоциированных с применением топирамата. Уменьшение потоотделения и гипертермия (повышение температуры тела) могут возникать главным образом у маленьких детей, которые подвергаются воздействию высоких температур окружающей среды.

Расстройства настроения/депрессия. Сообщалось о повышении частоты случаев расстройств настроения и депрессии во время лечения топираматом.

Суицид/суицидальные мысли. Сообщалось о случаях появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, которые лечились противоэпилептическими препаратами по нескольким показаниям. Известно, что метаанализ плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм развития этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска в связи с применением топирамата.

Поэтому рекомендуется отслеживать признаки суицидальных мыслей и поведения пациентов с назначением соответствующего лечения. Пациентам (и лицам, которые за ними ухаживают) следует обращаться за консультацией к врачу при первом появлении суицидальных мыслей и поведения.

Нефролитиаз. Некоторые пациенты, особенно со склонностью к нефролитиазу, могут иметь повышенный риск образования конкрементов в почках и появления связанных с этим симптомов, таких как почечная колика, почечная боль или боль в боку. Факторами риска развития нефролитиаза является образование камней в анамнезе, нефролитиаз в семейном анамнезе, гиперкальциурия. Ни один из этих факторов риска не может в достаточной степени прогнозировать возникновение конкрементов во время приема топирамата. Кроме того, риск дополнительно повышается у пациентов, принимающих сопутствующие препараты, способствующие развитию нефролитиаза.

Нарушение функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≤70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью ввиду того, что плазменный и почечный клиренс топирамата снижены у таких пациентов. Пациентам с известным нарушением функции почек может потребоваться больше времени для достижения состояния равновесных концентраций после приема каждой дозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Нарушение функции печени. Пациентам с нарушениями функции печени Топиромакс следует назначать с осторожностью из-за возможности снижения клиренса топирамата.

Острая миопия и вторичная глаукома. При применении топирамата сообщалось о случаях синдрома острой миопии, ассоциированной со вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают резкое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. Офтальмологический осмотр может выявить миопию, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемию (покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление. Также может наблюдаться мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарным выпотом, что вызывает смещение хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомы. Как правило, симптомы возникали в течение 1-го месяца лечения топираматом. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, что редко наблюдается у пациентов в возрасте до 40 лет, вторичная глаукома, связанная с применением топирамата, отмечена как у детей, так и у взрослых. Лечение предусматривает как можно более быструю отмену топирамата и принятие соответствующих мер для снижения внутриглазного давления.

Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии соответствующего лечения может привести к серьезным осложнениям, включая постоянную потерю зрения.

Следует определить, можно ли назначать топирамат пациентам с нарушениями зрения в анамнезе.

Дефекты поля зрения. У пациентов, получавших лечение топираматом, отмечены дефекты поля зрения, не зависящие от повышенного внутриглазного давления. Сообщалось, что во время клинических исследований большинство таких случаев были обратимого характера и исчезали после прекращения лечения. При появлении визуальных дефектов в любое время в течение терапии следует рассмотреть необходимость отмены препарата.

Метаболический ацидоз. При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (то есть снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови ниже нормы при отсутствии респираторного алкалоза). Снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови является следствием угнетения топираматом карбоангидразы в почках. В большинстве случаев снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя данный эффект может проявиться в любое время в течение лечения топираматом. Уровень снижения концентрации, как правило, невысокий или умеренный (в среднем на 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе 100 мг/сут и около 6 мг/кг массы тела в сутки при применении у детей). В некоторых случаях у пациентов отмечали снижение концентрации ниже уровня 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или меры лечения, приводящие к развитию ацидоза (например заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных средств), могут быть дополнительными факторами, усиливающими влияние топирамата на снижение концентрации бикарбонатов.

Хронический метаболический ацидоз повышает риск образования почечных конкрементов и потенциально может привести к возникновению остеопении.

У детей хронический метаболический ацидоз может привести к замедлению роста. Влияние топирамата на осложнения, связанные с костной тканью, систематически не исследовали ни у детей, ни у взрослых пациентов.

В зависимости от основного заболевания при лечении топираматом рекомендуется осуществлять соответствующие исследования, включая определение уровня бикарбонатов в плазме крови. При наличии симптомов или признаков (например дыхание Куссмауля, одышка, анорексия, тошнота, рвота, чрезмерная утомляемость, тахикардия или аритмия), указывающих на метаболический ацидоз, рекомендуется исследование уровня бикарбонатов в плазме крови. При возникновении и прогрессировании метаболического ацидоза рекомендуется снизить дозу или прекратить применение топирамата (путем снижения дозы).

Пациентам с факторами риска развития метаболического ацидоза топирамат следует назначать с осторожностью.

Нарушение когнитивных функций. Когнитивные нарушения при эпилепсии обусловлены многими факторами и могут быть связаны с основной причиной заболевания, непосредственно эпилепсией или противоэпилептическим лечением. В источниках литературы есть сообщения о случаях ухудшения когнитивных функций у взрослых, получавших лечение топираматом, что требовали снижения дозы или отмены лечения. Однако существующие данные исследований влияния топирамата на когнитивные функции у детей недостаточны, связь требует дальнейшего изучения.

Особенности диеты. Если у пациента при применении Топиромакса уменьшается масса тела, может быть рекомендована поддерживающая диета или усиленное питание.

Препарат содержит лактозу, поэтому не рекомендован пациентам с недостаточностью лактазы, галактоземией или синдромом нарушения всасывания глюкозы или галактозы.

Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Топирамат имел тератогенную активность у мышей, крыс и кроликов. У крыс топирамат проникает через плацентарный барьер.

Данные реестра беременностей Великобритании и Североамериканского реестра беременностей и противоэпилептических лекарственных средств (NAAED) указывают на повышенный риск врожденных пороков развития (черепно-лицевые дефекты, в частности врожденное расщепление губы/неба, гипоспадия и аномалии различных систем организма) у младенцев при монотерапии топираматом в І триместр беременности. Данные реестра беременностей NAAED указывают на почти в 3 раза более высокую частоту случаев возникновения пороков развития и повышение частоты случаев рождения детей с малой массой тела (<2500 г) при монотерапии топираматом по сравнению с контрольной группой, которая не принимала противоэпилептических препаратов.

Кроме того, данные этих реестров и других исследований указывают на повышение риска тератогенных эффектов при комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами по сравнению с применением топирамата в качестве монотерапии.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать адекватные методы контрацепции и рассмотреть альтернативные методы лечения.

Кормление грудью. Известно, что во время исследований на животных выявлено выделение топирамата в грудное молоко. Экскреция топирамата в грудное молоко не изучалась в контролируемых исследованиях. Ограниченные наблюдения предполагают, что топирамат проникает в грудное молоко в больших количествах. Поскольку большинство лекарственных средств проникает в грудное молоко, необходимо решить вопрос о целесообразности прекращения кормления грудью или отмены препарата, учитывая степень его важности для матери.

Назначение при эпилепсии. В период беременности топирамат следует назначать только после тщательного информирования женщины об известных рисках неконтролируемой эпилепсии для беременности и возможном влиянии лекарственного средства на плод.

Назначение для профилактики мигрени. Топирамат противопоказан для профилактики мигрени у женщин в период беременности и у женщин репродуктивного возраста, если они не применяют эффективные методы контрацепции (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Дети. Монотерапия эпилепсии. Применять у детей в возрасте от 6 лет.

Дополнительная терапия (парциальные приступы с или без вторичной генерализации, первичные генерализованные тонико-клонические припадки или припадки, ассоциированные с синдромом Леннокса — Гасто). Применять у детей в возрасте от 2 лет.

Топирамат не рекомендуется для лечения или профилактики мигрени у детей из-за недостаточности данных относительно безопасности и эффективности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Топиромакс действует на ЦНС и может привести к возникновению сонливости, головокружению и другим подобным симптомам. Он также может вызвать зрительные нарушения и/или помутнение зрения. Указанные побочные эффекты достаточно слабо или умеренно выражены, но могут быть потенциально опасными для больных, управляющих автомобилем, или для тех, кто работает с техникой, особенно в случае, когда больной еще не имеет индивидуального опыта применения препарата.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

влияние препарата Топиромакс на другие противоэпилептические препараты. Одновременный прием препарата Топиромакс и других противоэпилептических препаратов (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не влияет на их постоянные концентрации в плазме крови, за исключением отдельных больных, у которых одновременный прием Топиромакса и фенитоина может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента (CYP 2C19). У каждого больного, принимающего фенитоин, и у которого развиваются клинические признаки или симптомы интоксикации, необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови.

Исследование фармакокинетических взаимодействий у пациентов с эпилепсией показало, что добавление топирамата к ламотриджину не влияет на постоянную концентрацию ламотриджина в плазме крови при дозах топирамата от 100 до 400 мг/сут. Кроме того, не выявлено изменений в постоянной концентрации топирамата в плазме крови в течение или после отмены лечения ламотриджином (средняя доза — 327 мг/сут).

Топирамат ингибирует фермент CYP 2C19 и может интерферировать с другими веществами, которые метаболизируются этим ферментом (например с диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).

Влияние других противоэпилептических препаратов на Топиромакс. Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме крови. Добавление (или отмена) фенитоина или карбамазепина к лечению препаратом Топиромакс может потребовать изменения доз последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого терапевтического эффекта.

Добавление (или отмена) вальпроевой кислоты не вызывает терапевтически значимых изменений концентрации топирамата в плазме и, соответственно, не требует изменения доз препарата Топиромакс.

Влияние фенобарбитала и примидона на концентрацию топирамата не изучали.

Другие лекарственные взаимодействия. Дигоксин. При назначении (или отмене) препарата Топиромакс пациентам, которые принимают дигоксин, особое внимание необходимо уделять тщательному мониторингу концентрации дигоксина в плазме крови.

Средства, угнетающие ЦНС. Последствия одновременного применения топирамата с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучались. Не рекомендуется принимать Топиромакс одновременно с алкоголем и препаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС.

Препараты зверобоя (Hypericum perforatum). При одновременном применении топирамата и препаратов зверобоя существует вероятность возникновения риска снижения плазменных концентраций топирамата и, соответственно, снижения эффективности. Но клинические исследования этого потенциального взаимодействия не проводились.

Пероральные контрацептивы. При применении комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих норэтиндрон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мг), топирамат в дозах 50–800 мг/сут существенно не влиял на эффективность норэтиндрона и в дозах 50–200 мг/сут — на эффективность этинилэстрадиола. Дозы топирамата 200–800 мг/сут (у больных эпилепсией) приводили к дозозависимому снижению концентрации этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола отмечали при дозировке топирамата 200; 400 и 800 мг/сут (18; 21 и 30% соответственно), при одновременном применении вальпроевой кислоты. Клиническая значимость приведенных изменений неизвестна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений необходимо учитывать у пациенток, принимающих пероральные контрацептивы вместе с препаратом Топиромакс. Пациентов, принимающих пероральные контрацептивы, необходимо просить сообщать о любых изменениях в менструальном цикле. Даже при отсутствии прорывных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена.

Препараты лития. Рекомендуется проводить мониторинг уровня лития при одновременном применении с топираматом.

Рисперидон. При одновременном применении с топираматом в возрастающих дозах 100; 250 и 400 мг/сут отмечали уменьшение AUC рисперидона, назначенного в дозах 1–6 мг/сут, до 16 и 33% для дозировок 250 и 400 мг топиромата в сутки соответственно. Однако различия в AUC для общих активных метаболитов при применении только рисперидона или в комбинации с топираматом не были статистически значимыми. Зарегистрированы минимальные изменения в фармакокинетике активных метаболитов (рисперидон + 9-гидроксиперидон), и никаких изменений не отмечено относительно 9-гидроксирисперидона. Также выявлены клинически значимые изменения в фармакокинетике активных метаболитов как рисперидона, так и топирамата. После добавления топирамата (250–400 мг/сут) к терапии рисперидоном (1–6 мг/сут) отмечали повышение частоты возникновения побочных реакций по сравнению с периодом лечения до включения топирамата (90 и 54% соответственно). Наиболее частыми побочными реакциями после включения топирамата в терапию рисперидоном были: сонливость, парестезии и тошнота.

Гидрохлоротиазид. При одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит повышение Сmax топирамата на 27% и AUC топирамата — на 29%. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекции дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не поддавались значительным изменениям при сопутствующей терапии топираматом. Исследования показали снижение уровня калия в плазме крови при применении топирамата или гидрохлоротиазида, которое было существенным при применении топирамата и гидрохлоротиазида в комбинации.

При одновременном назначении пациентам препарата Топиромакс и таких препаратов, как метформин, пиоглитазон, необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов для надлежащего контроля диабетического статуса.

Глибенкламид. У больных сахарным диабетом II типа при одновременном применении глибенкламида (5 мг/сут) и топирамата (150 мг/сут) отмечают уменьшение AUC24 глибенкламида на 25%. Системное воздействие активных метаболитов 4-транс-гидроксиглибенкламида и 3-цис-гидроксиглибенкламида также снижается на 13 и 15% соответственно. При сопутствующей терапии глибенкламидом не выявляли влияния на постоянные показатели фармакокинетических параметров топирамата. При одновременном назначении пациентам топирамата и глибенкламида необходимо уделять особое внимание тщательному исследованию диабетического статуса этих пациентов.

Другие препараты. Одновременное применение препарата Топиромакс и других препаратов, вызывающих возникновение нефролитиаза, может повышать риск образования конкрементов в почках. Во время лечения препаратом Топиромакс следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызывать физиологические изменения, которые приводят к нефролитиазу.

Вальпроевая кислота. Одновременное применение топирамата с вальпроевой кислотой вызывало гипераммониемию с или без энцефалопатии у пациентов, которые хорошо переносили монотерапию указанными препаратами. В большинстве случаев симптомы исчезали после прекращения приема одного из препаратов. Указанное побочное действие не связано с фармакокинетическим взаимодействием. Связь развития гипераммониемии с монотерапией топираматом или с одновременным применением других противоэпилептических препаратов не установлена.

Сообщалось о случаях гипотермии, определенной как непроизвольное снижение температуры тела до <35 °С, ассоциированной с одновременным применением вальпроевой кислоты и топирамата как с гипераммониемией, так и без нее. Эта побочная реакция у пациентов, применяющих топирамат и вальпроевую кислоту одновременно, может возникнуть как в начале лечения топираматом, так и после повышения суточной дозы.

Другие исследования лекарственного взаимодействия. При одновременном назначении амитриптилина концентрация его не изменяется, однако на 20% увеличиваются Сmax и AUC для метаболита нортриптилина. Концентрацию топирамата при этом не исследовали.

Дигидроэрготамин (перорально и п/к). Отсутствуют изменения Сmax и AUC дигидроэрготамина и топирамата.

При применении галоперидола Сmax и AUC не изменялись, при этом на 31% увеличивалась AUC для метаболита, но не исследовалась концентрация топирамата.

При назначении топирамата в дозе 50 мг и пропранолола 40 и 80 мг Сmax и AUC пропранолола не изменялись; на 17% повышалась Сmax для 4-ОН-пропранолола; на 9 и 16% повышалась Сmax и на 9 и 17% увеличивалась AUC топирамата.

Суматриптан (перорально и п/к). Отсутствуют изменения Сmax и AUC суматриптана, концентрацию топирамата при этом не исследовали.

Пизотифен. Отсутствуют изменения Сmax и AUC пизотифена и топирамата.

При назначении дилтиазема на 20% уменьшалась AUC для дилтиазема и на 18% снижалась концентрация дезацетилтиазема. Отсутствуют изменения Сmax и AUC N-диметилдилтиазема; при этом на 20% увеличивается AUC топирамата.

Применение венлафаксина — отсутствуют изменения Сmax и AUC венлафаксина и топирамата.

Флунаризин. При назначении дозы топирамата 50 мг на 16% увеличивается AUC флунаризина, при этом отсутствуют изменения Сmax и AUC топирамата. AUC флунаризина увеличивается на 14% у пациентов, получающих только флунаризин. Повышение влияния, возможно, связано с его накоплением в период достижения стабильного состояния.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

симптомы: судороги, сонливость, нарушение речи и зрения, диплопия, нарушение мышления, нарушение координации, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, головокружение, возбуждение или депрессия. В большинстве случаев клинические проявления были нетяжелыми, но были зарегистрированы летальные случаи вследствие передозировки при применении в комбинации нескольких лекарственных средств, включая топирамат.

Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Лечение. При острой передозировке, если незадолго до этого больной принимал пищу, следует сразу промыть желудок, принять активированный уголь. При необходимости проводить симптоматическую терапию. Эффективен для выведения топирамата из организма гемодиализ. Пациентам рекомендуется адекватное увеличение объема употребляемой жидкости.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

ACIN-PIM-122016-005

Дата добавления: 16.07.2014 г.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой