0
UA | RU

Мезакар® (Mezacar)

Состав и форма выпуска

Мезакар®
ВеществоКоличество
Карбамазепин200 мг
№ UA/9832/01/01 от 21.03.2019
По рецепту
ВеществоКоличество
Карбамазепин100 мг/5 мл
№ UA/9832/03/01 от 12.04.2017
По рецепту
Мезакар® SR
ВеществоКоличество
Карбамазепин400 мг
№ UA/9832/02/01 от 28.05.2019
По рецепту
Классификация
Лекарственные средства
Активное вещество

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Карбамазепин, действующее вещество препарата Мезакар, в качестве противосудорожного средства эффективен при парциальных приступах (простых и комплексных) с вторичной генерализацией и без нее; генерализованных тонико-клонических судорожных приступах, а также при комбинации приступов указанных типов.

Механизм действия карбамазепина выяснен лишь частично. Карбамазепин стабилизирует мембраны чрезмерно возбужденных нервных волокон, ингибирует возникновение повторных нейрональных разрядов и снижает синаптическое проведение возбуждающих импульсов. Вполне возможно, что главным механизмом действия препарата является предупреждение повторного образования натрийзависимых потенциалов, которое зависит от длительности применения и вольтажа.

Тогда как уменьшение высвобождения глутамата и стабилизацию мембран нейронов можно объяснить противосудорожным действием препарата, антиманиакальный эффект карбамазепина может быть обусловлен угнетением метаболизма дофамина и норадреналина.

При применении карбамазепина в качестве монотерапии у пациентов с эпилепсией (особенно у детей и подростков) отмечено психотропное действие, которое частично проявлялось положительным влиянием на симптомы тревожности и депрессии, а также снижением раздражительности и агрессивности. Было показано, что влияние карбамазепина на когнитивную функцию и психомоторные показатели зависело от дозы и было или сомнительным, или отрицательным. Также отмечено положительное влияние карбамазепина на показатели, характеризующие внимание, способность к обучению и запоминанию.

Как нейротропное средство карбамазепин эффективен при некоторых неврологических заболеваниях. Так, например, он предотвращает болевые приступы при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва. Кроме того, препарат следует применять для уменьшения выраженности нейрогенной боли при различных состояниях, в том числе при сухотке спинного мозга, посттравматических парестезиях и постгерпетической невралгии. При синдроме алкогольной абстиненции препарат повышает порог судорожной готовности (который при данном состоянии снижен) и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как возбудимость, тремор, нарушение походки. У больных несахарным диабетом центрального генеза препарат уменьшает диурез и ощущение жажды.

Подтверждено, что как психотропное средство препарат эффективен при аффективных нарушениях, а именно: для лечения пациентов с острыми маниакальными состояниями, для поддерживающего лечения при биполярных аффективных (маниакально-депрессивных) расстройствах (как монотерапия, так и в комбинации с нейролептическими средствами, антидепрессантами или препаратами лития).

Фармакокинетика

Всасывание. После приема в форме таблеток карбамазепин всасывается почти полностью, хотя и несколько медленно. После разового приема обычной таблетки Сmax достигается через 12 ч, а в форме жидкости — через 2 ч. Не отмечается клинически значимых различий в степени всасывания активного вещества после применения различных лекарственных форм препарата для приема внутрь. После однократного приема внутрь таблетки препарата, содержащего 400 мг карбамазепина, среднее значение Сmax неизмененного активного вещества достигает около 4,5 мкг/мл.

Биодоступность различных лекарственных форм карбамазепина для перорального приема, как было показано, находится в пределах 85–100%.

Прием пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина.

Равновесные концентрации препарата в плазме крови достигаются в пределах 1–2 нед, что зависит от индивидуальных особенностей метаболизма (аутоиндукция ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукция другими лекарственными средствами, которые применяют одновременно), а также от состояния больного, дозы препарата и длительности лечения.

Выявлены существенные межиндивидуальные различия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: у большинства больных эти значения колеблются в пределах 4–12 мкг/мл (17–50 мкмоль/л). Концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) составляют почти 30% по сравнению с концентрациями карбамазепина.

В дозах до 300 мг карбамазепина около 75% принятой дозы достигает системного кровотока в течение 6 ч. Соответственно, максимальная рекомендуемая суточная доза для этой лекарственной формы составляет 250 мг 4 раза в сутки.

Биодоступность различных лекарственных форм карбамазепина может отличаться; такое свойство позволяет избежать изменения лекарственной формы, что может привести к снижению эффекта при применении лекарственного средства или риска появления эпилептических приступов на фоне приема препарата или появления чрезмерных побочных эффектов.

Распределение. При полной абсорбции карбамазепина объем распределения составляет 0,8–1,9 л/кг. Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70–80%. Концентрация неизмененного карбамазепина в СМЖ и слюне пропорциональна доле несвязанного с белками активного вещества (20–30%). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25–60% его уровня в плазме крови.

Метаболизм. Карбамазепин метаболизируется в печени преимущественно эпоксидным путем, в результате чего образуются основные метаболиты — 10,11-трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой. На первом этапе происходит окисление до карбамазепин-10,11-эпоксида, в основном при помощи изофермента цитохрома P450 3A4. Считается, что человеческая микросомальная эпоксид-гидролаза отвечает за образование фармакологически активного карбамазепина-10,11-эпоксида, который почти полностью трансформируется в производное 10,11-трансдиол и его глюкурониды. Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, является цитохром Р450 3А4. В результате этих метаболических реакций образуется также и «малый» метаболит 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридан. После однократного перорального применения карбамазепина около 30% активного вещества определяется в моче в виде конечных продуктов эпоксидного метаболизма. Другие важные пути биотрансформации карбамазепина приводят к образованию различных моногидроксилатных производных, а также N-глюкуронида карбамазепина, который образуется при участии уридилдифосфата-глюкуронозилтрансферазы (UGT2B7).

Выведение. После однократного приема внутрь Т½ неизмененного карбамазепина составляет в среднем 36 ч, а после повторного приема препарата — в среднем 16–24 ч (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени) в зависимости от продолжительности лечения. У пациентов, которые одновременно принимают другие препараты, индуцирующие ту же ферментную систему печени (например фенитоин, фенобарбитал), Т½ карбамазепина составляет в среднем 9–10 ч.

Средний Т½ метаболита 10,11-эпоксида из плазмы крови составляет около 6 ч после разового перорального приема эпоксида.

После разового перорального приема карбамазепина в дозе 400 мг 72% принятой дозы выводится с мочой, а 28% — с калом. Почти 2% от принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде и около 1% — в виде фармакологически активного метаболита 10,11-эпоксида.

Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов

Дети. Детям, учитывая более быструю элиминацию карбамазепина, для поддержания терапевтических концентраций препарата может потребоваться его применение в более высоких дозах из расчета на килограмм массы тела по сравнению со взрослыми.

Пациенты пожилого возраста. Нет данных, которые свидетельствовали бы о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов пожилого возраста (по сравнению со взрослыми лицами молодого возраста).

Пациенты с нарушенной функцией почек или печени. Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени пока нет.

Показания Мезакар

таблетки

  • эпилепсия:
  • сложные или простые парциальные судорожные припадки (с потерей или без потери сознания) со вторичной генерализацией или без нее;
  • генерализованные тонико-клонические судорожные припадки;
  • смешанные формы судорожных припадков.

Мезакар можно применять как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии:

  • острые маниакальные состояния; поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах с целью профилактики обострений или уменьшения выраженности клинических проявлений обострения;
  • синдром алкогольной абстиненции;
  • идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная);
  • идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.

Применение Мезакар

Мезакар, таблетки. Мезакар назначают перорально; обычно суточную дозу препарата следует распределять на 2–3 приема. Препарат можно принимать во время, после еды или в промежутках между приемами пищи вместе с небольшим количеством жидкости, например со стаканом.

Перед началом лечения пациенты, которые потенциально являются носителями HLA-A*3101 аллеля по происхождению, по возможности должны пройти обследование на наличие аллеля, поскольку в этом случае может быть спровоцировано развитие тяжелых побочных реакций со стороны кожи.

Эпилепсия. Лечение начинать с применения низкой суточной дозы с постепенным ее повышением, необходимо корригировать дозу с учетом потребностей каждого пациента.

Для подбора оптимальной дозы препарата может оказаться полезным определение уровня карбамазепина в плазме крови. Особенно в случае комбинированной терапии терапевтические дозы следует рассчитывать на основе определения уровня карбамазепина в плазме крови и эффективности.

Опыт применения показал, что терапевтические концентрации карбамазепина находятся в диапазоне 4–12 мкг/мл.

Взрослые: рекомендуемая начальная доза препарата составляет по 100–200 мг 1–2 раза в сутки. Затем дозу медленно повышают до достижения оптимального эффекта; часто суточная доза составляет 400 2 или 3 раза в сутки (что соответствует 800–1200 мг). Некоторым пациентам может потребоваться доза Мезакара, достигающая 1600 или даже 2000 мг/сут, хотя этих доз следует избегать из-за более высокой частоты нежелательных явлений.

Пациенты пожилого возраста: лицам пожилого возраста из-за возможного лекарственного взаимодействия соответствующую дозу препарата Мезакар следует подбирать с осторожностью. Рекомендуемая начальная доза — 100 мг 2 раза в сутки.

Дети: лечение можно начинать с применения 100 мг/сут; дозу повышать постепенно — каждую неделю на 100 мг. Обычная суточная доза препарата составляет 10–20 мг/кг массы тела (принятая за несколько приемов).

Возраст ребенка, лет Суточная доза, мг
5–10 400–600 (в 2–3 приема)
10–15 600–1000 (в 2–5 приемов)

У детей в возрасте старше 15 лет дозирование, как у взрослых.

Для всех возрастов рекомендуются следующие максимальные суточные дозы:

до 6 лет: 35 мг/кг/сут;

6–15 лет: 1000 мг/сут;

>15 лет: 1200 мг/сут.

Если возможно, карбамазепин следует назначать в качестве монотерапии, но в случае применения с другими лекарственными средствами рекомендуется режим такого же постепенного повышения дозы препарата.

При назначении карбамазепина в дополнение к текущей противоэпилептической терапии дозу препарата следует постепенно повышать, не изменяя дозы применяемого(-ых) противоэпилептического(-их) препарата(-ов) или в случае необходимости корригируя ее.

Острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах. Диапазон доз — около 400–1600 мг/сут; обычно — 400–600 мг/сут, разделенных на 2–3 приема. При остром маниакальном состоянии рекомендуется достаточно быстрое повышение дозы, тогда как с целью обеспечения оптимальной толерантности в рамках поддерживающей терапии при биполярных расстройствах рекомендовано постепенное повышение низкими дозами.

Синдром алкогольной абстиненции. Средняя доза — 200 мг 3–4 раза в сутки. В тяжелых случаях в течение первых нескольких дней дозу можно повысить (например до 400 мг 3 раза в сутки (1200 мг/сут). При тяжелых проявлениях алкогольной абстиненции лечение начинать комбинацией карбамазепина с седативно-снотворными препаратами (например с клометиазолом, хлордиазепоксидом), придерживаясь вышеприведенных указаний относительно дозирования. После завершения острой фазы лечение карбамазепином можно продолжать в качестве монотерапии.

Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная)

Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва. Начальная доза препарата Мезакар составляет 200–400 мг/сут (100 мг 2 раза в сутки для пациентов пожилого возраста). Ее следует медленно повышать до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы по 200 мг 3–4 раза в сутки). Для большинства пациентов дозы 200 мг 3 или 4 раза в сутки достаточно для поддержания безболезненного состояния. В некоторых случаях может потребоваться суточная доза Мезакара 1600 мг. После исчезновения болевых ощущений дозу необходимо постепенно снижать до минимальной поддерживающей.

Максимальная рекомендованная доза — 1200 мг/сут. Далее дозу медленно снижают и терапию постепенно прекращают.

Дети. Детям с учетом более быстрой элиминации карбамазепина может потребоваться применение более высоких доз препарата (в расчете на килограмм массы тела) по сравнению со взрослыми. Таблетки Мезакар можно принимать у детей в возрасте старше 5 лет.

Мезакар, суспензия оральная. Препарат можно принимать во время или после приема пищи или независимо от приема пищи с небольшим количеством жидкости.

Мезакар, суспензию оральную принимают внутрь. Перед применением взболтать.

Обычно суточную доза распределяют на 2–3 приема.

Поскольку Cmax карбамазепина во время приема препарата в форме суспензии выше по сравнению с аналогичной дозой препарата в таблетированной форме, рекомендуется начинать прием суспензии с низких доз и постепенно их повышать (во избежание побочных реакций со стороны ЦНС, таких как головокружение и сонливость).

При замене таблетированной формы препарата на суспензию следует применять ту же дозу, но ее следует разделить на меньшие разовые дозы и соответственно увеличить количество приемов.

Для лиц определенных этнических групп (китайцы, тайцы) перед началом лечения желательно проводить скрининг на HLA-B*1502, поскольку наличие данного аллеля является прогностическим маркером возможного риска возникновения синдрома Стивенса — Джонсона (ССД) тяжелой степени, связанного с карбамазепином.

Эпилепсия. Доза карбамазепина должна быть подобрана индивидуально для каждого пациента с целью достижения адекватного контроля над судорожными припадками. Определение концентрации карбамазепина в плазме крови может помочь в выборе оптимальной дозы. При лечении эпилепсии дозирование карбамазепина обычно требует достижения общей концентрации карбамазепина в плазме крови 4–12 мкг/мл (17–50 мкмоль/л).

Взрослые. Для всех лекарственных форм карбамазепина рекомендуется схема постепенного повышения дозы, которая должна быть скорректирована с учетом потребностей каждого конкретного пациента. Для взрослых начальная доза составляет 100–200 мг 1–2 раза в сутки. Затем дозу медленно повышают до достижения оптимального эффекта; обычно он достигается при дозе 800–1200 мг/сут, разделенной на 2 или более приемов. Некоторым больным может потребоваться повышение дозы препарата до 1600–2000 мг/сут.

Пациенты пожилого возраста. В связи с усилением взаимодействия с другими лекарственными средствами пациентам пожилого возраста дозы карбамазепина необходимо подбирать с осторожностью.

Дети. Для всех лекарственных форм карбамазепина рекомендуется схема постепенного повышения дозы, которая должна быть скорректирована с учетом потребностей каждого конкретного пациента. Обычно суточная доза составляет 10–20 мг/кг массы тела, которую следует распределять на несколько приемов. Для всех возрастов рекомендуются следующие суточные дозы (табл. 1).

Таблица 1.

Возраст, лет Суточная доза, мг Суточная доза, мл
До 1 100–250 5–10
1–5 200–400 10–20
5–10 400–600 20–30
10–15 600–1000 30–50
Старше 15 800–1200 40–60

Для разных возрастов рекомендуются нижеуказанные максимальные суточные дозы (табл. 2).

Таблица 2.

Возраст, лет Максимальная суточная доза, мг
До 6 35 мг/кг
6–15 1000
Старше 15 1200

По возможности противоэпилептические средства необходимо назначать отдельно (в монотерапии), но при применении в составе политерапии рекомендуется тот же самый режим повышения дозы. При назначении суспензии оральной Мезакар дополнительно к текущей противоэпилептической терапии дозу препарата постепенно повышают, не изменяя дозы текущего(-их) применяемого(-ых) противоэпилептического(-ых) препарата (-ов) или, при необходимости, корригируя ее (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Невралгия тройничного нерва. Начальная доза карбамазепина составляет 200–400 мг/сут. Ее следует медленно повышать до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы 600–800 мг/сут, разделенной на 3–4 приема). В некоторых случаях может потребоваться применение дозы 1600 мг/сут. После того, как выраженность боли уменьшится, дозу следует постепенно снижать до минимально возможного поддерживающего уровня. Максимальная рекомендуемая доза составляет 1200 мг. Когда боль исчезнет, следует попробовать постепенно прекратить терапию карбамазепином, пока не произойдет следующий приступ.

Пациенты пожилого возраста. В связи с усилением взаимодействия с другими лекарственными средствами пациентам пожилого возраста дозу карбамазепина необходимо подбирать с осторожностью. Рекомендованная начальная доза для пациентов пожилого возраста составляет 200 мг/сут, разделенная на 2 приема. Ее следует медленно повышать до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы 600–800 мг/сут, разделенной на 3–4 приема). После того как выраженность боли уменьшится, дозу следует постепенно снижать до самого минимально поддерживающего уровня. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 1200 мг. Когда боль исчезнет, следует попробовать постепенно прекратить терапию карбамазепином до тех пор, пока не произойдет следующий приступ.

Профилактика маниакально-депрессивных психозов у пациентов, у которых не отмечен терапевтический ответ на лечение литием. Начальная доза составляет 400 мг/сут, разделенная на несколько приемов. Ее следует медленно повышать до таковой, которая позволяет контролировать симптомы заболевания, или до достижения суточной дозы 1600 мг, разделенной на несколько приемов. Обычно суточная доза составляет 400–600 мг, разделенная на несколько приемов.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек/печени. Отсутствуют данные о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушением функции почек или печени.

Дети. Суспензию оральную Мезакар можно применять у детей с рождения.

Мезакар SR. Мезакар SR назначают перорально; обычно суточную дозу препарата распределяют на 2 приема. Принимать препарат можно во время, после еды или в промежутках между приемами пищи, запивая небольшим количеством жидкости. Длительность лечения зависит от показания и индивидуальной реакции больного на препарат.

Перед началом лечения пациентам, которые относятся к китайской этнической группе Хан, и больным тайского происхождения необходимо по мере возможности пройти обследование на наличие HLA-В*1502, поскольку этот аллель может спровоцировать развитие тяжелого ССД, ассоциированного с применением карбамазепина.

Эпилепсия. Лечение начинают с применения низкой суточной дозы, которую в дальнейшем медленно повышают (корректируют, учитывая потребность каждого конкретного пациента) до достижения оптимального эффекта.

В случаях, когда это возможно, Мезакар SR следует назначать в виде монотерапии, но в случае применения в комбинации с другими лекарственными средствами рекомендуется режим идентичного постепенного повышения дозы препарата. Если Мезакар SR добавляют к уже проводимой противоэпилептической терапии, дозу следует повышать постепенно, при этом дозы применяемых препаратов, не меняют или в случае необходимости — корректируют.

Для подбора оптимальной дозы препарата может быть полезным определение уровня активного вещества в плазме крови. Терапевтическая концентрация в плазме крови должна составлять 4–12 мкг/мл (17–50 мкмоль/л).

У некоторых пациентов при применении таблеток пролонгированного действия может возникнуть необходимость в повышении дозы препарата.

Взрослые. Рекомендуемая начальная доза — 100–200 мг 1–2 раза в сутки, затем дозу постепенно повышают до достижения оптимального эффекта; обычно суточная доза составляет 800–1200 мг, разделенных на 2 приема. Некоторым пациентам может потребоваться доза Мезакар SR, которая достигает 1600 или даже 2000 мг/сут.

Пациенты пожилого возраста. Учитывая лекарственные взаимодействия и различную фармакокинетику противоэпилептических препаратов, пациентам пожилого возраста дозы препарата Мезакар SR следует подбирать с осторожностью.

Дети в возрасте старше 5 лет. Обычно лечение следует проводить препаратом в дозе 10–20 мг/кг массы тела в сутки (в несколько приемов).

Дети в возрасте 5–10 лет — 400–600 мг/сут.

Дети в возрасте 10–15 лет — 600–1000 мг/сут.

Детям в возрасте старше 15 лет рекомендуется доза, как у взрослых.

Для всех возрастов рекомендуются следующие максимальные суточные дозы:

в возрасте до 6 лет — 35 мг/кг;

в возрасте 6–15 лет — 1000 мг;

в возрасте >15 лет — 1200 мг.

Острые маниакальные состояния и поддерживающее лечение аффективных (биполярных) расстройств. Диапазон доз составляет 400–1600 мг/сут на 2 приема.

При лечении острых маниакальных состояний дозу препарата Мезакар SR следует повышать достаточно быстро до 800 мг/сут. В случае поддерживающей терапии при биполярных расстройствах для обеспечения оптимальной переносимости рекомендуется постепенное повышение низкими дозами.

Алкогольный абстинентный синдром. Средняя доза составляет 600 мг/сутки на 2 приема. В тяжелых случаях в течение первых дней дозу можно повысить (например до 1200 мг/сут на 2 приема).

При тяжелых проявлениях алкогольной абстиненции лечение начинают комбинацией карбамазепина с седативно-снотворными препаратами (например с клометиазолом, хлордиазепоксидом), соблюдая вышеприведенные указания по дозировке. После завершения острой фазы лечения карбамазепином можно продолжать в виде монотерапии.

Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная).

Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва. Начальная доза Мезакар SR составляет 200–400 мг/сут (100 мг 2 раза в сутки для пациентов пожилого возраста). Ее следует медленно повышать до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы 400–800 мг, поделенной на 1–2 приема). В некоторых случаях может быть необходима суточная доза 1600 мг. Максимальная рекомендованная доза карбамазепина — 1200 мг/сут. После исчезновения болевых ощущений дозу следует постепенно снижать до минимальной поддерживающей.

Дети. Для детей, учитывая более быструю элиминацию карбамазепина, может потребоваться применение более высоких доз препарата (в расчете на килограмм массы тела) по сравнению со взрослыми. Таблетки Мезакар SR можно применять у детей в возрасте старше 5 лет.

Противопоказания

  • повышенная чувствительность к карбамазепину или подобным в химическом отношении лекарственным препаратам (например трициклическим антидепрессантам), или любому другому компоненту препарата;
  • AV-блокада;
  • угнетение функции костного мозга в анамнезе;
  • печеночная порфирия (например острая интермиттирующая порфирия, смешанная порфирия, поздняя порфирия кожи) в анамнезе;
  • одновременное применение с ингибиторами МАО.

Побочные эффекты

в начале лечения препаратом Мезакар или при применении его в слишком высокой начальной дозе, или при лечении пациентов пожилого возраста возникают определенные типы нежелательных реакций, например со стороны ЦНС (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, диплопия), со стороны ЖКТ (тошнота, рвота) или аллергические кожные реакции.

Дозозависимые побочные реакции обычно проходят в течение нескольких дней как спонтанно, так и после временного снижения дозы препарата. Развитие побочных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки препарата или значительных изменений концентраций активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется мониторировать уровень активного вещества в плазме крови и распределить суточную дозу препарата на более низкие (например на 3–4) отдельные дозы.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения; тромбоцитопения, эозинофилия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, дефицит фолиевой кислоты, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, эритроцитарная аплазия, анемия, мегалобластная анемия, острая интермиттирующая порфирия, смешанная порфирия, поздняя порфирия кожи, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия, недостаточность костного мозга.

Со стороны иммунной системы: мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией; признаки, напоминающие лимфому, артралгия, лейкопения, эозинофилия, гепатоспленомегалия, изменения показателей функции печени и синдром исчезновения желчных протоков (деструкция и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков, выявляемые в разных комбинациях). Возможны нарушения со стороны других органов (например печени, легких, почек, поджелудочной железы, миокарда, толстой кишки), асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией, анафилактические реакции, медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), ангионевротический отек, гипогаммаглобулинемия.

Со стороны эндокринной системы: отеки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы крови вследствие эффекта, подобного действию антидиуретического гормона, что иногда приводит к гипергидратации, которая сопровождается летаргией, рвотой, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами, судорогами, дезориентацией, нарушением зрения или энцефалопатией (синдром нарушения функции антидиуретического гормона (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion — SIADH); повышение уровня пролактина в крови, сопровождающееся или не сопровождающееся такими проявлениями, как галакторея, гинекомастия.

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: недостаточность фолатов, снижение аппетита, острая порфирия (острая интермиттирующая и смешанная порфирия), неострая порфирия (поздняя порфирия кожи).

Психические расстройства: галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, потеря аппетита, беспокойство, агрессивность, ажитация, спутанность сознания, активация психоза.

Со стороны нервной системы: головокружение, атаксия, сонливость, седативный эффект, ухудшение памяти, головная боль, диплопия, нарушения аккомодации зрения (например затуманивание зрения); аномальные непроизвольные движения (например тремор, дистония, тик), нистагм; орофациальная дискинезия, нарушения движения глаз, нарушения речи (например дизартрия или невнятная речь), хореоатетоз, периферическая невропатия, парестезии, парез; нарушения вкусовых ощущений, злокачественный нейролептический синдром, асептический менингит с миоклонией и периферической эозинофилией, дисгевзия.

Со стороны органа зрения: нарушение аккомодации (например затуманивание зрения), помутнение хрусталика, конъюнктивит, повышение внутриглазного давления.

Со стороны органа слуха и лабиринта уха: расстройства слуха, например звон в ушах, повышение слуховой чувствительности, снижение слуховой чувствительности, нарушение восприятия высоты звука.

Со стороны сердца и сосудов: нарушение внутрисердечной проводимости; АГ или артериальная гипотензия; брадикардия, аритмии, AV-блокада с синкопе, циркуляторный коллапс, застойная сердечная недостаточность, обострение ИБС, тромбофлебит, тромбоэмболия (например эмболия сосудов легких), васкулит

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: реакции гиперчувствительности со стороны легких, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, сухость во рту, диарея или запор, боль в животе, глоссит, стоматит, панкреатит, колит.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ; вызванное индукцией печеночных ферментов, которое обычно не имеет клинической значимости), повышение уровня ЩФ в крови, повышение уровня трансаминаз, гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типов, синдром исчезновения желчных путей, желтуха, гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: аллергический дерматит, крапивница (иногда в тяжелой форме), эксфолиативный дерматит, эритродермия, системная красная волчанка, волчаночноподобный синдром, зуд, синдром ССД, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), фоточувствительность, мультиформная и узловатая эритема, нарушения пигментации кожи, пурпура, акне, повышенное потоотделение, усиленное выпадение волос, гирсутизм, острый генерализованный экзентематозный пустулез (аcute generalised exanthematous pustulosis — AGEP), лихеноидный кератоз, онихомадез.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, системы соединительной и костной ткани: мышечная слабость, артралгии, мышечная боль, спазмы мышц, нарушения костного метаболизма (снижение уровня кальция и 25-гидроксиколекальциферола в плазме крови, что может привести к остеомаляции или остеопорозу), переломы, снижение минеральной плотности костной ткани.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (например альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение уровня мочевины в плазме крови/азотемия), учащенное мочеиспускание, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы: половая дисфункция, импотенция, эректильная дисфункция, нарушения сперматогенеза (с уменьшением количества и/или подвижности сперматозоидов).

Общие нарушения: общая слабость.

Отклонение от нормы результатов лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня ГГТ (вызванное индукцией печеночных ферментов, которое обычно не имеет клинического значения), ЩФ в крови, трансаминаз, внутриглазного давления, ХС в крови (в том числе повышение уровня ЛПВП и ТГ), ТГ в крови, изменение показателей функции щитовидной железы: снижение уровня L-тироксина (свободного тироксина (FT4), тироксина (T4), трийодтиронина (T3)) и повышение уровня ТТГ, которое, как правило, не сопровождается клиническими проявлениями; повышение уровня пролактина в крови, гипогаммаглобулинемия.

Инфекции и инвазии: реактивация вируса герпеса человека IV типа.

Особые указания

общие предостережения. Мезакар следует назначать только под контролем, лишь после оценки соотношения польза/риск и при условии тщательного мониторинга состояния пациентов с сердечными, печеночными или почечными нарушениями, побочными гематологическими реакциями на другие препараты в анамнезе и с прерванными курсами терапии препаратом Мезакар.

Рекомендуется проведение общего анализа мочи и определение уровня азота мочевины в крови в начале и с установленной периодичностью во время терапии.

Карбамазепин проявляет легкую антихолинергическую активность, поэтому пациентов с повышенным внутриглазным давлением следует предупредить об этом и проконсультировать по поводу возможных факторов риска.

Следует помнить о возможной активации скрытых психозов, а что касается пациентов пожилого возраста — о возможной активации спутанности сознания и тревожного возбуждения.

Препарат обычно неэффективен при абсансах (малых эпилептических припадках) и миоклонических припадках. Отдельные случаи свидетельствуют о том, что увеличение выраженности приступов возможно у пациентов с атипичными абсансами.

Гематологические эффекты. С применением карбамазепина связывают развитие агранулоцитоза и апластической анемии; однако из-за чрезвычайно низкой частоты случаев развития этих состояний трудно оценить значимый риск при применении препарата Мезакар. Общий риск для людей, которые не получали терапии, составляет 4,7/1 000 000 лиц в год относительно развития агранулоцитоза и 2/1 000 000 лиц в год — апластической анемии.

Пациентов следует проинформировать о ранних признаках токсичности и симптомах возможных гематологических нарушений, а также о симптомах дерматологических и печеночных реакций. Пациента следует предупредить, что в случае появления таких реакций, как жар, ангина, кожные высыпания, язвы в полости рта, синяки, которые легко возникают, точечные кровоизлияния или геморрагическая пурпура, следует немедленно обратиться к врачу.

Если количество лейкоцитов или тромбоцитов значительно уменьшается во время терапии, состояние пациента подлежит тщательному мониторингу и требуется проведение постоянного общего анализа крови пациента. Лечение препаратом Мезакар необходимо прекратить, если у пациента развивается лейкопения, которая является серьезной, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, например лихорадкой или болью в горле. Применение препарата Мезакар следует прекратить при появлении признаков угнетения функции костного мозга.

Периодически или часто отмечается временное или устойчивое уменьшение количества тромбоцитов или лейкоцитов в связи с приемом карбамазепина. Однако для большинства этих случаев подтверждена их временность и они не свидетельствуют о развитии апластической анемии или агранулоцитоза. До начала терапии и периодически во время ее проведения следует проводить анализ крови, включая определение количества тромбоцитов (а также, возможно, количества ретикулоцитов, уровня гемоглобина и уровня железа в плазме крови).

Серьезные дерматологические реакции. Серьезные дерматологические реакции, включающие ТЭН или синдром Лайелла, ССД, при применении карбамазепина возникают очень редко. Пациентам с серьезными дерматологическими реакциями может потребоваться госпитализация, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и обусловить летальный исход. Большинство случаев развития ССД/ТЭН отмечают в течение первых нескольких месяцев лечения карбамазепином. По оценкам, эти дерматологические реакции возникают у 1–6 из 10 000 новых пациентов в странах с населением преимущественно европеоидной расы. Однако в некоторых азиатских странах риск может повышаться примерно в 10 раз. При развитии признаков и симптомов, свидетельствующих о тяжелых дерматологических реакциях (например ССД, синдром Лайелла/ТЭН), прием препарата Мезакар следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.

Фармакогеномика. Появляется все больше данных о влиянии различных аллелей HLA на склонность пациента к возникновению побочных реакций, связанных с иммунной системой.

Связь с HLA-В*1502. Ретроспективные исследования при участии пациентов китайского происхождения этнической группы Хан продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями ССД/ТЭН, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов аллеля HLA-В* 1502 человеческого лейкоцитарного антигена (HLA). Распространенность этого аллеля HLA-B*1502 варьирует в диапазоне 2–12% у пациентов китайского происхождения этнической группы Хан и около 8% — в Таиланде. Большая частота сообщений о развитии ССД (скорее редко, чем очень редко) характерна для некоторых стран Азии (например остров Тайвань, Малайзия и Филиппины), где среди населения превалирует аллель HLA-В*1502. Количество носителей этого аллеля среди населения Азии составляет более чем 15% (на Филиппинах и в некоторых популяциях Малайзии). В Корее и Индии распространенность данного аллеля среди населения составляет 2 и 6% соответственно. Распространенность аллеля HLA-В*1502 является незначительной среди лиц европеоидной, негроидной расы, а также среди населения Северной и Латинской Америки (<1%)

Распространенность аллеля представляет собой долю хромосом в определенных популяциях, которые имеют соответствующий аллель. Таким образом, доля пациентов с копией аллеля по крайней мере в одной из двух его хромосом (то есть частота носительства), почти в 2 раза превышает распространенность аллеля. Поэтому процент пациентов, которые могут быть подвержены риску, почти в 2 раза превышает распространенность аллеля.

У пациентов, которые рассматриваются как генетически относящиеся к группам риска, перед началом лечения карбамазепином следует проводить тестирование на наличие аллеля HLA-В*1502. Если анализ пациента на наличие аллеля HLA-В*1502 дает положительный результат, то лечение препаратом Мезакар начинать не следует, кроме случаев, когда отсутствуют другие варианты терапии. При оценке риска следует помнить, что аллель HLA-B*1502 также является фактором риска для других противоэпилептических препаратов. У пациентов, которые прошли обследование и получили отрицательный результат по HLA-В*1502, отмечают низкий риск развития ССД, хотя очень редко такие реакции могут еще возникать.

Установлено, что выявление пациентов с наличием аллеля HLA-B*1502 и отказ от применения карбамазепина у таких больных этнической группы Хан снижает частоту случаев, обусловленных карбамазепином.

В настоящее время ввиду отсутствия данных точно неизвестно, у всех ли лиц южно-восточного азиатского происхождения существуют риски.

Аллель HLA-В*1502 может быть фактором риска развития ССД/ТЭН у пациентов-китайцев, получающих другие противоэпилептические средства, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН. Таким образом, следует избегать применения других препаратов, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН, у пациентов с аллелем HLA-В*1502, если можно применять альтернативную терапию. Обычно не рекомендуется проводить генетический скрининг пациентов тех национальностей, у представителей которых низкий коэффициент аллеля HLA-В*1502. Обычно не рекомендуется проводить скрининг больных, уже получающих карбамазепин, поскольку риск возникновения ССД/ТЭН значительно ограничен первыми несколькими месяцами, независимо от наличия в генах пациента аллеля HLA-В*1502.

Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующее клиническое наблюдение, поскольку у многих носителей HLA-B*1502 не возникает ССД/ТЭН, тогда как у других пациентов без генетических факторов риска ССД/ТЭН может развиваться по другим причинам. Ситуация является аналогичной для носителей аллеля HLA-A*3101, получающих лечение карбамазепином. У этих пациентов не обязательно возникают ССД/ТЭН, DRESS, AGEP или макулопапулезная сыпь. Однако у пациентов без аллеля HLA-A*3101 серьезные побочные реакции со стороны кожи могут возникать по другим причинам. До сих пор не проводили исследований относительно того, насколько другие факторы (такие как дозы, соблюдение режима, сочетанно применяемые препараты и сопутствующие заболевания) приводят к развитию указанных серьезных дерматологических реакций.

У пациентов европеоидной расы связь между аллелем HLA-В*1502 и возникновением ССД отсутствует.

Связь с HLA-А*3101. Лейкоцитарный антиген человека может быть фактором риска развития кожных побочных реакций, таких как ССД, ТЭН, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзентематозный пустулез (AGEP), макулопапулезная сыпь. Если анализ выявляет наличие аллеля HLA-А*3101, то от применения препарата Мезакар следует воздержаться.

Данные ретроспективного анализа у пациентов-японцев и жителей Северной Европы продемонстрировали связь между тяжелыми поражениями кожи (ССД/ТЭН, DRESS, AGEP и макулопапулезная сыпь) у носителей аллеля HLA-A*3101 гена человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) и применением карбамазепина.

Распространенность этого аллеля может отличаться у разных этнических групп: около 2–5% — у населения Европы, около 10% — у пациентов-японцев. Распространенность аллеля составляет <5% у населения Австралии, Азии, Африки и Северной Америки. Для населения Западной Европы распространенность аллеля HLA-A*3101 оценивается примерно в 6,7% в зависимости от географического региона. Исключения составляют 5–12%. Распространенность более 15% установлена у некоторых этнических групп Южной Америки (Аргентина и Бразилия), коренных жителей Северной Америки (племена Навахо и Сиокс, в Мексике — Санора Сери), Южной Индии (Тамил Наду).

Распространенность аллеля, указанная в этом документе, представляет собой процент хромосом у определенных популяций с наличием соответствующего аллеля. Таким образом, процент пациентов с наличием копии аллеля по меньшей мере в одной из двух его хромосом (то есть частота носительства), почти вдвое превышает распространенность аллеля. Поэтому процент пациентов, которые могут быть подвержены риску, почти вдвое превышает распространенность аллеля.

Перед началом лечения препаратом Мезакар у возможных носителей аллеля HLA-A*3101 (например пациентов-японцев, представителей европеоидной расы, коренных жителей Северной Америки, лиц латиноамериканской популяции, народов юга Индии и арабской национальности) рекомендуется проводить скрининг в отношении данного аллеля (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Применять карбамазепин у носителей данного аллеля следует только в том случае, если польза от терапии превышает возможный риск. Скрининг аллеля HLA-A*3101 вообще не требуется у пациентов, которые уже получали карбамазепин в течение длительного периода, поскольку ССД/ТЭН, AGEP, DRESS и макулопапулезная сыпь обычно наблюдаются только в течение первых нескольких месяцев терапии.

Ограничение генетического скрининга. Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующее клиническое наблюдение и лечение пациентов. Роль в возникновении этих тяжелых кожных побочных реакций играют другие возможные факторы, такие как доза противоэпилептического средства, соблюдение режима терапии, сопутствующее лечение.

Другие дерматологические реакции. Возможно развитие быстротекущих и не угрожающих здоровью легких дерматологических реакций, например изолированной макулярной или макулопапулезной экзантемы. Обычно они проходят через несколько дней или недель как при постоянном режиме дозирования, так и после снижения дозы. Поскольку ранние признаки более серьезных дерматологических реакций может быть очень сложно отличить от легких быстротекущих реакций, пациент должен находиться под наблюдением, чтобы немедленно прекратить применение препарата в случае необходимости.

Наличие у пациента аллеля HLA-А*3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций со стороны кожи на карбамазепин, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулезная сыпь). Однако не установлено, что наличие HLA-В*1502 может свидетельствовать о риске возникновения вышеупомянутых реакций.

Гиперчувствительность. Карбамазепин может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности, включая медикаментозную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), множественные реакции гиперчувствительности замедленного типа с лихорадкой, высыпанием, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, измененными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (включая разрушение и исчезновение желчных протоков), которые могут проявляться в различных комбинациях. Также возможно влияние на другие органы (легкие, почки, поджелудочную железу, миокард, толстую кишку).

Наличие у пациента аллеля HLA-А*3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций на карбамазепин со стороны кожи, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулезная сыпь).

Пациентов с реакциями гиперчувствительности на карбамазепин следует проинформировать о том, что примерно у 25–30% таких больных также могут отмечать реакции гиперчувствительности на окскарбамазепин.

При применении карбамазепина и ароматических противоэпилептических препаратов (например фенитоина, примидона и фенобарбитала), возможно развитие перекрестной гиперчувствительности. В целом при появлении признаков и симптомов, указывающих на гиперчувствительность, применение препарата Мезакар следует немедленно прекратить.

Приступы. Поскольку карбамазепин может вызывать или усиливать абсансы, Мезакар следует применять с осторожностью у пациентов со смешанными приступами, которые включают абсансы (типичные или нетипичные). При таких обстоятельствах препарат может провоцировать приступы. В случае провоцирования приступов применение препарата Мезакар следует немедленно прекратить.

Повышение частоты приступов возможно при переходе от пероральных форм препарата к суппозиториям.

Функция печени. При терапии карбамазепином необходимо проводить оценку функции печени на начальном этапе и периодически оценивать эту функцию в течение терапии, особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и у лиц пожилого возраста. При обострении нарушений функции печени или при активной фазе заболевания печени необходимо немедленно прекратить прием препарата.

Некоторые показатели лабораторных анализов, с помощью которых оценивают функциональное состояние печени, у пациентов, принимающих карбамазепин, могут выходить за пределы нормы, в частности ГГТ. Это, вероятно, происходит из-за индукции печеночных ферментов. Индукция ферментов может также приводить к умеренному повышению уровня ЩФ. Такое повышение функциональной активности печеночного метаболизма не является показанием для отмены карбамазепина.

Тяжелые реакции со стороны печени вследствие применения карбамазепина выявляют очень редко. В случае возникновения признаков и симптомов печеночной дисфункции или активного заболевания печени необходимо срочно обследовать пациента, а лечение препаратом Мезакар приостановить до получения результатов обследования.

Функция почек. Рекомендуется проводить оценку функции почек и определение уровня азота мочевины в крови в начале и периодически в течение курса терапии карбамазепином.

Гипонатриемия. Известны случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепина. У пациентов с уже существующим нарушением функции почек, которое связано со сниженным уровнем натрия, или у пациентов с сопутствующим лечением лекарственными средствами, снижающими уровень натрия (такими как диуретики, лекарственные средства, которые ассоциируются с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед лечением следует измерить уровень натрия в крови. Далее следует измерять каждые 2 нед, затем — с интервалом в 1 мес в течение первых 3 мес лечения или согласно клинической необходимости. Это касается в первую очередь пациентов пожилого возраста. Следует в данном случае ограничивать употребление воды.

Гипотиреоидизм. Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы, в связи с этим необходимо повышение дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы у пациентов с гипотиреоидизмом. Соответственно, рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы для определения дозы препаратов заместительной гормональной терапии.

Антихолинергические эффекты. Карбамазепин проявляет умеренную антихолинергическую активность. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны находиться под наблюдением во время терапии.

Психические эффекты. Следует помнить о вероятности активизации латентного психоза, а у пациентов пожилого возраста — спутанности сознания или возбуждения.

Суицидальные мысли и поведение. Есть данные о возможности появления суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противоэпилептические препараты. Метаанализ данных, полученных в ходе плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов, также показал незначительное повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска неизвестен, а доступные данные не исключают повышения риска суицидальных мыслей и поведения для карбамазепина.

Поэтому пациентов необходимо проверить на наличие суицидальных мыслей и поведения и, если требуется, назначить соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления признаков суицидальных мыслей и поведения.

Эндокринные эффекты. Из-за индукции ферментов печени карбамазепин может стать причиной снижения терапевтического эффекта препаратов эстрогенов и или прогестерона. Это может привести к снижению эффективной контрацепции, рецидиву симптомов или прорывным кровотечениям или кровянистым выделениям. Пациентки, принимающие Мезакар, для которых гормональная контрацепция является необходимой, должны получать препарат, содержащий не менее 50 мкг эстрогена, или для таких пациенток следует рассмотреть возможность использования альтернативных негормональных методов контрацепции.

Мониторинг уровня препарата в плазме крови. Несмотря на то что корреляция между дозой и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью недостоверна, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть целесообразным в следующих случаях: при внезапном повышении частоты приступов, проверке комплаенса пациента, в период беременности, при лечении детей и подростков; при подозрении на нарушение абсорбции, подозреваемой токсичности и при применении более одного препарата.

Снижение дозы и отмена препарата. Внезапная отмена карбамазепина может спровоцировать приступы, поэтому препарат следует отменять постепенно в течение 6 мес. При необходимости внезапной отмены терапии препаратом у пациентов с эпилепсией переход на новый противоэпилептический препарат следует осуществлять на фоне терапии соответствующим лекарственным препаратом (например диазепам в/в, ректально или фенитоин в/в).

Падения. Лечение карбамазепином может быть связано с развитием атаксии, головокружения, сонливости, артериальной гипотензии, спутанности сознания или вялости (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), что может привести к падению и, соответственно, к переломам или другим травмам. Для пациентов с заболеваниями, состояниями или при приеме лекарственных средств, усиливающих эти состояния, следует регулярно проводить полную оценку рисков развития падений при длительном лечении карбамазепином.

Фотосенсибилизация. Во время лечения карбамазепином пациенты должны защищаться от воздействия сильных солнечных лучей из-за риска фотосенсибилизации.

Применение в период беременности и кормления грудью. Существуют точные данные о риске для плода у человека. Поэтому карбамазепин не следует применять в период беременности, если это не является абсолютно необходимым.

У животных пероральное применение карбамазепина вызывало развитие пороков.

У детей, у чьих матерей диагностирована эпилепсия, наблюдается склонность к нарушениям внутриутробного развития, в том числе врожденных пороков развития. Сообщалось про вероятность того, что карбамазепин, как и большинство противоэпилептических средств, повышает частоту указанных нарушений, однако убедительные доказательства в контролируемых исследованиях монотерапии карбамазепином отсутствуют. Вместе с тем поступали сообщения об ассоциированных с применением карбамазепина нарушениях внутриутробного развития и врожденных пороках развития, в том числе о расщеплении позвоночника и других врожденных аномалиях, например пороках челюстно-лицевого аппарата, пороках развития кардиоваскулярной системы, гипоспадии и аномалиях развития различных систем организма. Следует иметь в виду, что нарушение развития, включая пороки, наблюдаются в 2–3 раза чаще у детей пациенток с эпилепсией, чем у здоровых лиц.

Степень, с которой эти эффекты могут быть связаны с карбамазепином или основным заболеванием, полностью не установлена.

По данным Североамериканского регистра беременных, частота серьезных пороков развития, относящихся к структурным аномалиям, требующим хирургической, медикаментозной или косметической коррекции, диагностированных в течение 12 нед после рождения, составила 3,0% (95% доверительный интервал (ДИ) 2,1–4,2%) среди беременных, принимавших в I триместр карбамазепин в качестве монотерапии, и 1,1% (95% ДИ 0,35–2,5%) среди беременных, которые не принимали каких-либо противоэпилептических препаратов (отношение рисков 2,7; 95% ДИ 1,1–7,0%).

Следует учитывать эти данные. Применение препарата Мезакар у беременных, больных эпилепсией, требует особого внимания.

Если женщина, которая принимает препарат Мезакар, забеременела, планирует беременность или во время беременности возникает необходимость в применении карбамазепина, следует тщательно взвесить потенциальную пользу применения препарата и возможный риск (особенно в I триместр беременности).

Женщинам репродуктивного возраста по возможности Мезакар следует назначать в виде монотерапии.

Рекомендуется назначать минимальные эффективные дозы и осуществлять мониторинг уровня карбамазепина в плазме крови.

Пациенток следует проинформировать о возможности повышения риска развития врожденных пороков и обеспечить им возможность проведения антенатального скрининга.

Характер лечения карбамазепином и необходимость его применения следует всегда тщательно планировать и оценивать у пациенток с эпилепсией, желающих забеременеть. В период беременности не следует прерывать эффективную противоэпилептическую терапию, поскольку обострение заболевания будет угрожать здоровью как матери, так и ребенка.

В частности, в период с 20-го по 40-й день беременности доза карбамазепина должна быть минимальной. Аномалии развития, вероятно, обусловлены пиковыми уровнями карбамазепина в плазме крови. Соответственно, в течение этого периода общую суточную дозу препарата следует вводить несколькими разделенными дозами в течение суток. Рекомендуется мониторинг уровня карбамазепина в плазме крови. Концентрация в плазме крови может поддерживаться на нижней границе терапевтического диапазона (4–12 мкг/мл) при условии обеспечения контроля судорог. Существуют данные, что риск пороков развития при применении карбамазепина зависит от его дозы, то есть при дозе <400 мг/сут частота пороков развития была ниже, чем при применении высоких доз карбамазепина.

В течение беременности и после родов пациентки должны оставаться под наблюдением (мониторинг уровня карбамазепина в плазме крови и ЭЭГ). Концентрация карбамазепина в плазме крови должна поддерживаться на нижней границе терапевтического диапазона (3–7 мкг/мл).

Риск возникновения пороков развития повышается при комбинированной терапии, поэтому следует избегать комбинации карбамазепина с другими противоэпилептическими средствами или другими препаратами для дополнительного снижения риска. Показана монотерапия карбамазепином. Существуют данные о том, что риск возникновения пороков развития при применении карбамазепина в составе политерапии может отличаться, в зависимости от других препаратов, принимаемых одновременно, и может быть выше при приеме комбинаций, включающих вальпроат.

Учитывая свойство карбамазепина индуцировать ферменты, до и во время беременности рекомендуется прием фолиевой кислоты (профилактика пороков развития нервной трубки). В течение последних недель беременности матери (а после родов — также ребенку) следует вводить витамин К во избежание геморрагических осложнений.

Известны несколько случаев судорог и/или угнетения дыхания у новорожденных, матери которых принимали карбамазепин или другой противосудорожный препарат незадолго до или во время родов. Регулярный прием карбамазепина матерью также может провоцировать симптомы отмены (рвота, диарея и/или расстройства пищеварения) у новорожденных.

Наблюдение и профилактика. Известно, что в период беременности возможно развитие недостаточности фолиевой кислоты. Противоэпилептические препараты могут повышать уровень недостаточности фолиевой кислоты, поэтому рекомендуется дополнительное назначение фолиевой кислоты до и в во время беременности.

Новорожденные. С целью профилактики нарушений свертывания крови у новорожденных рекомендуется назначать витамин К1 матерям в течение последних недель беременности и новорожденным.

Известно несколько случаев судорог и/или угнетения дыхания, рвоты, диареи и/или плохого аппетита у новорожденных, которые связывают с приемом карбамазепина и других противосудорожных препаратов.

Кормление грудью. В исследованиях на крысах наблюдались побочные эффекты у потомства самок, которым вводили карбамазепин. Карбамазепин проникает в грудное молоко (25–60% от концентрации в плазме крови). Преимущества грудного вскармливания с отдаленной вероятностью развития побочных эффектов у младенца следует тщательно взвешивать. Польза грудного вскармливания, как правило, превышает риск развития побочных эффектов. Кормление грудью следует прекратить, если у ребенка плохо увеличивается масса тела, он слишком сонлив или у него возникают аллергические реакции на коже. У детей, получавших карбамазепин антенатально или с грудным молоком, описаны случаи холестатического гепатита, в связи с чем следует проводить наблюдения за такими детьми с целью диагностики побочных эффектов со стороны гепатобилиарной системы. Матери, которые получают карбамазепин, могут кормить грудью при условии, что новорожденный ребенок наблюдается в отношении развития возможных побочных реакций (например чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций).

Фертильность. Очень редко сообщалось о случаях нарушения фертильности у мужчин и/или об отклонении от нормы показателей сперматогенеза. Однако причинно-следственная связь этих нарушений с карбамазепином пока не установлена.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Способность пациента, принимающего карбамазепин, к быстрой реакции (особенно в начале терапии или в период подбора дозы) может снижаться как вследствие судорог, вызванных заболеванием, так и вследствие побочных эффектов, связанных с применением препарата Мезакар, таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, нарушение аккомодации и нарушение зрения. Поэтому пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Взаимодействия

цитохром Р450 3А4 (CYP 3A4) является основным ферментом, который катализирует образование активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов CYP 3A4 может привести к повышению концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может обусловливать развитие побочных реакций. Соответственно, следует откорректировать дозу препарата Мезакар и обеспечить контроль его концентрации в плазме крови. Одновременное применение индукторов CYP 3A4 может усиливать метаболизм карбамазепина, что приводит к потенциальному снижению концентрации карбамазепина в сыворотке крови и терапевтического эффекта. Подобным образом прекращение приема индуктора CYP 3A4 может снижать скорость метаболизма карбамазепина, что приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови. Соответственно, может возникнуть необходимость в коррекции дозы препарата Мезакар.

Карбамазепин является мощным индуктором CYP 3A4 и других ферментных систем фазы I и фазы II в печени, поэтому может снижать концентрацию других препаратов в плазме крови, которые преимущественно метаболизируются CYP 3A4 путем индукции их метаболизма.

Человеческая микросомальная эпоксид-гидролаза представляет собой фермент, ответственный за образование 10,11-трансдиолпроизводных из карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное назначение ингибиторов человеческой микросомальной эпоксид-гидролазы может привести к повышению концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.

Одновременное применение карбамазепина с пероральными антикоагулянтами прямого действия (ривароксабаном, дабигатраном, апиксабаном, эдоксабаном) может привести к снижению концентрации пероральных антикоагулянтов прямого действия в плазме крови и, таким образом, к повышению риска возникновения тромбоза. Следовательно, если одновременное применение является необходимым, за пациентами необходим тщательный контроль на предмет появления признаков и симптомов тромбоза.

Препараты, которые могут повышать уровень карбамазепина в плазме крови. Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может приводить к появлению нежелательных реакций (например головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), дозу препарата Мезакар необходимо соответственно корректировать и/или контролировать его уровни в плазме крови при одновременном применении с такими препаратами.

Анальгетики, противовоспалительные препараты: декстропропоксифен, ибупрофен.

Андрогены: даназол.

Антибиотики: макролидные антибиотики (например эритромицин, тролеандомицин, джозамицин, кларитромицин), ципрофлоксацин.

Антидепрессанты: дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин.

Противоэпилептические: стирипентол, вигабатрин.

Противогрибковые средства: азолы (например итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол). Пациентам, которые получают лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства.

Антигистаминные препараты: лоратадин, терфенадин.

Антипсихотические препараты: оланзапин, локсапин, кветиапин.

Противотуберкулезные препараты: изониазид.

Противовирусные средства: ингибиторы протеазы ВИЧ (например ритонавир).

Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид.

Сердечно-сосудистые препараты: дилтиазем, верапамил.

Препараты для лечения заболеваний ЖКТ: циметидин, омепразол.

Миорелаксанты: оксибутинин, дантролен.

Антиагрегантные препараты: тиклопидин.

Другие ингредиенты: грейпфрутовый сок, никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах).

Препараты, которые могут повышать уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови. Поскольку повышенный уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может привести к развитию побочных реакций (например головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), дозу препарата Мезакар необходимо соответственно корректировать и/или контролировать уровень препарата в плазме крови, если Мезакар принимают одновременно с такими препаратами: локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид и валпромид.

Препараты, которые могут снижать уровень карбамазепина в плазме крови. Может потребоваться коррекция дозы препарата Мезакар при одновременном применении с такими препаратами.

Противоэпилептические препараты: фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин (чтобы избежать интоксикации фенитоином и субтерапевтической концентрации карбамазепина, рекомендуется корректировать концентрацию фенитоина в плазме крови до 13 мкг/мл до начала лечения карбамазепином) и фосфенитоин, примидон и клоназепам (хотя данные по нему противоречивые).

Противоопухолевые препараты: цисплатин или доксорубицин.

Противотуберкулезные препараты: рифампицин.

Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин, аминофиллин.

Дерматологические препараты: изотретиноин.

Взаимодействие с другими веществами, препаратами на основе лекарственных трав, содержащими зверобой (Hypericum perforatum). Мефлохин может оказывать антагонистическое действие касательно противоэпилептического эффекта препарата Мезакар. Соответственно, дозу препарата Мезакар необходимо корректировать.

Изотретиноин, как сообщается, изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепина-10,11-эпоксида; необходимо контролировать концентрацию карбамазепина в плазме крови.

Влияние препарата Мезакар на уровень в плазме крови одновременно назначаемых препаратов. Карбамазепин может снижать уровень некоторых препаратов в плазме крови и уменьшать выраженность или нивелировать их эффекты. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы нижеперечисленных препаратов в соответствии с клиническими требованиями.

Анальгетики, противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол (длительное применение карбамазепина с парацетамолом (ацетаминофеном) может быть связано с развитием гепатотоксичности), феназон (антипирин), трамадол.

Антибиотики: доксициклин, рифабутин.

Антикоагулянты пероральные антикоагулянты (например варфарин, фенпрокумон, дикумарол, аценокумарол, ривароксабан, дабигатран, апиксабан, эдоксабан).

Антидепрессанты: бупропион (карбамазепин может снижать уровень бупропиона в плазме крови и повышать уровень его метаболита гидроксибупропиона, тем самым снижая клиническую эффективность и безопасность бупропиона), циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты (например имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин). Не рекомендуется применение препарата Мезакар в комбинации с ингибиторами MAO. Применение ингибиторов MAO следует прекратить по меньшей мере 2 нед до введения препарата Мезакар (а если позволяет клиническая ситуация — даже раньше).

Противорвотное: апрепитант.

Противоэпилептические препараты: клобазам, клоназепам, этосуксимид, фелбамат, ламотриджин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонисамид. Сообщалось как о повышении уровня фенитоина в плазме крови вследствие действия карбамазепина, так и о его снижении и об единичных случаях повышения уровня мефенитоина в плазме крови. Чтобы избежать интоксикации фенитоином и возникновения субтерапевтических концентраций карбамазепина, рекомендованная концентрация фенитоина в плазме крови не должна превышать 13 мкг/мл до начала терапии карбамазепином. Поступали отдельные сообщения о повышении концентрации мефенитоина в плазме крови на фоне приема карбамазепина, что в редких случаях обусловило спутанность сознания и даже кому.

Противогрибковые препараты: итраконазол, вориконазол, кетоконазол. Пациентам, которые получают лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства.

Антигельминтные препараты: празиквантел, альбендазол.

Противоопухолевые препараты: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус.

Нейролептические препараты: клозапин, галоперидол и бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипразидон, арипипразол, палиперидон.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например индинавир, ритонавир, саквинавир).

Анксиолитики: алпразолам, мидазолам.

Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин.

Контрацептивные препараты: гормональные контрацептивы (следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции). Имеются сообщения о снижении эффективности гормональных контрацептивов и возникновения у женщин кровотечений в период между менструациями в случаях, когда с карбамазепином одновременно применяли оральные контрацептивы. Таким пациенткам следует рекомендовать препарат, содержащий не менее 50 мкг эстрогена, или альтернативные негормональные методы контрацепции.

Сердечно-сосудистые препараты: блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридина), например фелодипин, дигоксин, хинидин, пропранолол, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин.

Кортикостероиды: преднизолон, дексаметазон.

Средства, применяемые для лечения эректильной дисфункции: тадалафил.

Иммунодепрессанты: циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус.

Тиреоидные препараты: левотироксин. Считается, что карбамазепин способствует выведению гормонов щитовидной железы и повышению потребности в них у пациентов с гипотиреозом. Поэтому следует контролировать функцию щитовидной железы у пациентов, получающих заместительную терапию, как в начале, так и в конце лечения карбамазепином.

Взаимодействие с другими препаратами: препараты, содержащие эстрогены и/или прогестероны (следует рассмотреть альтернативные методы контрацепции); бупренофин, гестринон, тиболон, торамифен, миансерин, сертралин.

Комбинации препаратов, которые требуют отдельного рассмотрения. Одновременное применение карбамазепина и леветирацетама может привести к усилению токсичности карбамазепина.

Одновременное применение карбамазепина и изониазида может привести к усилению гепатотоксичности изониазида.

Одновременное применение карбамазепина и препаратов лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептиков (галоперидол, тиоридазин) может привести к увеличению выраженности побочных неврологических эффектов (в случае последней комбинации — даже при условии терапевтических уровней в плазме крови). Поэтому необходимо внимательно следить за клиническими симптомами. Не менее 8 нед должно пройти после окончания предыдущего лечения нейролептиками. Также следует избегать одновременной терапии. Пациентов следует контролировать на предмет следующих нейротоксических симптомов: неустойчивая походка, атаксия, горизонтальный нистагм, выраженные проприоцептивные мышечные рефлексы, мышечные судороги (фасцикуляции).

Согласно литературным данным добавление карбамазепина к текущей терапии нейролептическими средствами может повышать риск развития злокачественного нейролептического синдрома или ССД.

Комбинированная терапия препаратом Мезакар и некоторыми диуретиками (гидрохлоротиазид, фуросемид) может обусловить возникновение симптоматической гипонатриемии.

Карбамазепин может антагонизировать эффекты недеполяризующих миорелаксантов (например панкурония). Может возникнуть необходимость в повышении доз этих препаратов, а пациентам требуется особое наблюдение из-за возможности более быстрого, чем ожидается, завершения нейромышечной блокады.

Карбамазепин, как и другие психотропные препараты, может снижать переносимость алкоголя, поэтому пациентам рекомендуется воздерживаться от употребления спиртных напитков.

Одновременное применение карбамазепина с пероральными антикоагулянтами прямого действия (ривароксабаном, дабигатраном, апиксабаном, эдоксабаном) может привести к снижению концентрации пероральных антикоагулянтов прямого действия в плазме крови и, таким образом, к повышению риска возникновения тромбоза. Следовательно, если одновременное применение необходимо, за пациентами необходим тщательный контроль на предмет появления признаков и симптомов тромбоза.

Противопоказанное взаимодействие. Поскольку карбамазепин структурно близок к трициклическим антидепрессантам, Мезакар не рекомендуется применять одновременно с ингибиторами МАО; перед началом применения препарата необходимо прекратить прием ингибитора МАО (минимум за 2 нед или ранее, если это позволяет состояние пациента).

Влияние на серологические исследования. Карбамазепин может дать ложноположительный результат анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии для определения концентрации перфеназина.

Карбамазепин и 10,11-эпоксид могут дать ложноположительный результат иммунологического анализа по методике поляризованной флуоресценции для определения концентрации трициклических антидепрессантов.

Передозировка

симптомы. Симптомы и жалобы, возникающие при передозировке, обычно отражают поражение ЦНС, сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

ЦНС: угнетение функций ЦНС; дезориентация, угнетенный уровень сознания, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома; затуманивание зрения, невнятная речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (вначале), гипорефлексия (позже); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.

Дыхательная система: угнетение дыхания, отек легких.

Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия, иногда — АГ, нарушения проводимости с расширением комплекса QRS; синкопе, связанное с остановкой сердца, сопровождающееся потерей сознания.

ЖКТ: рвота, задержка пищи в желудке, снижение моторики толстой кишки.

Костно-мышечная система: сообщалось об отдельных случаях рабдомиолиза, связанного с токсическим влиянием карбамазепина.

Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипергидратация, обусловленная эффектом карбамазепина, сходная по действию с антидиуретическим гормоном.

Изменения со стороны лабораторных показателей: гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции КФК.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Вначале лечение должно основываться на клиническом состоянии больного; показана госпитализация. Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки.

Осуществляется эвакуация содержимого желудка, промывание желудка, прием активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Применяется симптоматическое поддерживающее лечение в отделении интенсивной терапии, мониторирование функции сердца, тщательная коррекция электролитных расстройств.

Особые рекомендации. При развитии артериальной гипотензии показано в/в введение допамина или добутамина; при развитии нарушений ритма сердца лечение подбирают индивидуально; при развитии судорог — введение бензодиазепинов (например диазепама) или других противосудорожных средств, например фенобарбитала (с осторожностью из-за повышенного риска развития угнетения дыхания) или паральдегида; при развитии гипонатриемии (водной интоксикации) — ограничение введения жидкости, медленная, осторожная инфузия 0,9% р-ра натрия хлорида. Эти меры могут быть полезными для предотвращения отека мозга.

Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Гемодиализ является эффективным методом при передозировке карбамазепина. Сообщалось о неэффективности форсированного диуреза, гемодиализа и перитонеального диализа.

Необходимо предусмотреть возможность повторного увеличения выраженности симптомов передозировки на 2- и 3-й день после ее начала, что обусловлено замедленным всасыванием препарата.

Условия хранения

при температуре не выше 25 °С.

Дата добавления: 19.10.2021 г.
© Компендиум 2021

Диагнозы, при которых применяют Мезакар

Абстинентное состояние после отмены алкоголя с делирием МКБ F10.4
Абстинентный синдром после отмены алкоголя МКБ F10.3
Гебефреническая шизофрения МКБ F20.1
Генерализованная идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы МКБ G40.3
Деменция при других уточненных болезнях, классифицированных в других рубриках МКБ F02.8
Депрессивный эпизод средней степени МКБ F32.1
Другие органические расстройства личности и поведения, обусловленные болезнью, травмой и дисфункцией головного мозга МКБ F07.8
Другие поражения тройничного нерва МКБ G50.8
Другие смешанные расстройства поведения и эмоций МКБ F92.8
Локализованная (фокальная) (парциальная) идиопатическая эпилепсия с судорожными припадками с фокальным началом МКБ G40.0
Невралгия тройничного нерва МКБ G50.0
Органическое бредовое (шизофреноподобное) расстройство МКБ F06.2
Органическое эмоциональное лабильное [астеническое] расстройство МКБ F06.6
Параноидная шизофрения МКБ F20.0
Постконтузионный синдром МКБ F07.2
Расстройство личности органической этиологии МКБ F07.0
Рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод средней степени МКБ F33.1
Соматоформная дисфункция МКБ F45.3
Умственная отсталость легкой степени, со значительным нарушением поведения, требующее ухода и лечения МКБ F70.1
Умственная отсталость умеренная, со значительным нарушением поведения, требующее ухода и лечения МКБ F71.1
Специализированное мобильное приложение
для поиска информации о лекарственных препаратах
Наведите камеру на QR-код, чтобы скачать
На нашем сайте используются файлы cookies для большего удобства использования и улучшения работы сайта. Продолжая, вы соглашаетесь с использованием cookies.
Developed by Maxim Levchenko