фармакодинамика. Синерпен состоит из 2 компонентов: имипенема — первого представителя нового класса β-лактамных антибиотиков — тиенамицинов, и циластатина натрия — специфического ингибитора фермента, блокирующего метаболизм имипенема в почках и существенным образом повышающего концентрацию неизмененного имипенема в мочевыводящих путях. Количественное соотношение имипенема и циластатина натрия в Синерпене — 1:1.
Класс тиенамициновых антибиотиков, к которому относится имипенем, характеризуется более широким спектром мощного бактерицидного действия, чем тот, который обеспечивается любым из изученных антибиотиков.
Синерпен показан для лечения смешанных инфекций, вызванных чувствительными к нему штаммами аэробных и анаэробных бактерий. Синерпен показал свою эффективность при лечении многих инфекций, вызванных аэробными и анаэробными грамположительными и грамотрицательными бактериями, устойчивыми к цефалоспоринам, в том числе и к цефазолину, цефоперазону, цефалотину, цефокситину, цефотаксиму, моксалактаму, цефамандолу, цефтазидиму и цефтриаксону. Большое количество инфекций, обусловленных устойчивыми к аминогликозидам (гентамицин, амикацин, тобрамицин) и/или пенициллинам (ампициллин, карбенициллин, пенициллин-G, тикарциллин, пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин) возбудителями, также поддается лечению препаратом Синерпен.
Синерпен не показан для лечения менингита.
Синерпен является мощным ингибитором синтеза клеточной стенки бактерии и вместе с новейшими цефалоспоринами и пенициллинами имеет широкий спектр действия в отношении грамотрицательных видов, но его отличительной чертой является высокая активность в отношении грамположительных видов, ранее наблюдавшейся лишь у β-лактамных антибиотиков узкого спектра. Спектр активности препарата Синерпен охватывает Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis и Bacteroides fragilis, разнообразную по составу и проблемную в клиническом плане группу возбудителей, устойчивых, как правило, к другим антибиотикам.
Синерпен эффективен против большого количества микроорганизмов, таких как виды Serratia и Enterobacter, которые являются от природы устойчивыми к большинству β-лактамных антибиотиков.
Антибактериальный спектр препарата Синерпен более широкий по сравнению с известными антибиотиками и охватывает все клинически значимые патогенные микроорганизмы. Имипенем, как правило, эффективен in vitro в отношении следующих микроорганизмов:
грамотрицательные аэробные бактерии: виды Achromobacter; виды Acinetobacter (ранее Mima-Herellea); Aeromonas hydrophila; виды Alcaligenes; Bordetella bronchicanis; Bordetella bronchiseptica; Bordetella pertussis; Brucella melitensis; Burkholderia pseudomallei (ранее Pseudomonas pseudomallei); Burkholderia stutzeri (ранее Pseudomonas stutzeri); виды Campylobacter; виды Capnocytophaga; виды Citrobacter; Citrobacter koseri (ранее Citrobacter diversus); Citrobacter freundii; Eikenella corrodens; виды Enterobacter; Enterobacter aerogenes; Enterobacter agglomerans; Enterobacter cloacae; Escherichia coli; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; Haemophilus influenzae (включая β-лактамазопродуцирующие штаммы); Haemophilus parainfluenzae; Hafnia alvei; виды Klebsiella; Klebsiella oxytoca; Klebsiella ozaenae; Klebsiella pneumonia; виды Moraxella; Morganella morganii (ранее Proteus morganii); Neisseria gonorrhoeae (включая пенициллиназопродуцирующие штаммы); Neisseria meningitidis; виды Pasteurella; Pasteurella multocida; Plesiomonas shigelloides; виды Proteus; Proteus mirabilis; Proteus vulgaris; виды Providencia; Providencia alcalifaciens; Providencia rettgeri (ранее Proteus rettgeri); Providencia stuartii; виды Pseudomonas*; Pseudomonas fluorescens; Pseudomonas putida; Pseudomonas aeruginosa; виды Salmonella; Salmonella typhi; виды Serratia; Serratia proteamaculans (ранее Serratia liquefaciens); Serratia marcescens; виды Shigella; виды Yersinia (ранее Pasteurella); Yersinia enterocolitica; Yersinia pseudotuberculosis.
*Stenotrophomonas maltophilia (ранее Xanthomonas maltophilia, ранее Pseudomonas maltophilia) и штаммы Burkholderia cepacia (ранее Pseudomonas cepacia) в целом нечувствительны к препарату Синерпен.
Грамположительные аэробные бактерии: виды Bacillus; Enterococcus faecalis; Erysipelothrix rhusiopathiae; Listeria monocytogenes; виды Nocardia; виды Pediococcus; Staphylococcus aureus (включая пенициллиназопродуцирующие штаммы); Staphylococcus epidermidis (включая пенициллиназопродуцирующие штаммы); Staphylococcus saprophyticus; Streptococcus agalactiae; Streptococcus группы С; Streptococcus группы G; Streptococcus pneumonia; Streptococcus pyogenes; Viridans Streptococci (включая α- и γ-гемолитические штаммы).
Enterococcus faecium и некоторые устойчивые к метициллину стафилококки нечувствительны к препарату Синерпен.
Грамотрицательные анаэробные бактерии: виды Bacteroides; Bacteroides distasonis; Bacteroides fragilis; Bacteroides ovalus; Bacteroides thelaiotaomicron; Bacteroides uniformis; Bacteroides vulgatus; Bilophila wadsworthia; виды Fusobacterium; Fusobacterium necrophorum; Fusobacterium nucleatum; Porphyromonas asaccharolytica (ранее Bacteroides asaccharolyticus); Prevotella bivia (ранее Bacteroides bivius); Prevotella disiens (ранее Bacteroides disiens); Prevotella intermedia (ранее Bacteroides intermedius); Prevotella melaninogenica (ранее Bacteroides melaninogenicus); Veilonella spp.
Грамположительные анаэробные бактерии: виды Actinomyces; виды Bifidobacterium; виды Clostridium; Clostridium perfringens; виды Eubacterium; виды Lactoballus; виды Mobiluncus; Microaerophilic streptococcus; виды Peptococcus; виды Peptostreptococcus; виды Propionibacterium (включая P. acnes).
Другие: Mycobacterium fortuitum; Mycobacterium smegmatis.
Исследования in vitro свидетельствуют, что имипенем действует синергически с аминогликозидами в отношении некоторых изолятов Pseudomonas aeruginosa.
Фармакокинетика. У здоровых добровольцев в/в инфузия препарата Синерпен в дозе 500 мг в течение 20 мин приводила к пиковым уровням имипенема в плазме крови от 21 до 58 мкг/мл.
T_½ имипенема из плазмы крови составлял 1 ч. Около 70% примененного антибиотика определяется в интактном виде в моче в течение 10 ч, последующего выведения препарата с мочой не отмечено. При применении препарата Синерпен по схеме каждые 6 ч не выявлено накопления имипенема в плазме крови или моче у пациентов с нормальной функцией почек. Сочетанное применение препарата Синерпен и пробенецида приводило к минимальному повышению уровня в плазме крови и T_½ имипенема из плазмы крови. При применении отдельно имипенем метаболизируется в почках дегидропептидазой І. Индивидуальное восстановление в моче было в диапазоне 5–40%, в среднем в нескольких исследованиях — 15–20%. Связывание имипенема с протеинами плазмы крови человека составляет около 20%.
Циластатин — специфический ингибитор фермента дегидропептидазы-І, он эффективно подавляет метаболизм имипенема, поэтому одновременное применение имипенема и циластатина позволяет достичь терапевтических антибактериальных уровней имипенема в моче и плазме крови. Пиковые уровни циластатина в плазме крови после 20-минутной инфузии препарата Синерпен в дозе 500 мг находились в диапазоне 21–55 мкг/мл. T_½ циластатина из плазмы крови составляет около 1 ч. Примерно 70–80% дозы циластатина в течение 10 ч после применения препарата Синерпен выводится в неизмененном виде с мочой. После этого циластатин не определялся в моче. Около 10% определяется в виде метаболита N-ацетил, который оказывает угнетающее действие в отношении дегидропептидазы, по сравнению с активным веществом препарата.
Совместное применение препарата Синерпен и пробенецида приводило к двукратному повышению уровня в плазме крови и Т_½ циластатина, но не оказало влияния на восстановление циластатина с мочой.
Связывание циластатина с белками плазмы крови человека составляет около 40%.
Почечная недостаточность. После однократной дозы препарата Синерпен 250 мг/250 мг AUC для имипенема увеличилась соответственно в 1,1; 1,9 и 2,7 раза у пациентов с незначительной (клиренс креатинина — 50–80 мл/мин/1,73 м²), умеренной (клиренс креатинина — 30–<50 мл/мин/1,73 м²) и тяжелой (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м²) почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин/1,73 м²), а AUC для циластатина увеличилась соответственно в 1,6; 2 и 6,2 раза у пациентов с незначительной, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. После однократной в/в дозы препарата Синерпен 250 мг/250 мг, примененной через 24 ч после гемодиализа, AUC для имипенема и циластатина была больше соответственно в 3,7 и 16,4 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Выведение с мочой, почечный клиренс и клиренс имипенема и циластатина уменьшаются вместе со снижением функции почек после в/в введения препарата Синерпен. Коррекция дозы необходима для пациентов с нарушением функции почек.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика имипенема у пациентов с печеночной недостаточностью не устанавливалась. Из-за ограниченного объема печеночного метаболизма имипенема ожидается, что печеночная недостаточность не влияет на его фармакокинетику. Поэтому коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью не рекомендуется.
Дети. Средний клиренс и объем распределения для имипенема были примерно на 45% выше у детей (в возрасте от 3 мес до 14 лет) по сравнению со взрослыми. AUC для имипенема после применения дозы имипенема/циластатина 15/15 мг/кг массы тела у детей была примерно на 30% выше, чем экспозиция у взрослых, получавших дозу 500 мг/500 мг. При более высокой дозе экспозиция после применения 25/25 мг/кг имипенема/циластатина у детей была на 9% выше по сравнению с экспозицией у взрослых, получавших дозу в 1000 мг/1000 мг.
Пациенты пожилого возраста. У здоровых добровольцев пожилого возраста (в возрасте 65–75 лет с нормальной функцией почек для их возраста) фармакокинетика однократной дозы препарата Синерпен в 500 мг/500 мг, которая вводилась в течение 20 мин, согласовывалась с ожидаемыми результатами у пациентов с незначительной почечной недостаточностью, для которых любые изменения дозы считаются ненужными. Средние величины полувыведения имипенема и циластатина из плазмы крови составляли соответственно 91±7 и 69±15 мин. Многократное дозирование не оказывало влияния на фармакокинетику имипенема или циластатина и не выявлено какого-либо накопления имипенема/циластатина.

Диагнозы, при которых применяют Синерпен