Фармакодинамика.

Илопрост, действующее вещество препарата Вентавис, является синтетическим аналогом простациклина, фармакологическое действие которого in vitro заключается в:

ингибировании агрегации, адгезии и реакции высвобождения тромбоцитов;
дилатации артериол и венул;
повышении плотности капилляров и уменьшении повышенной сосудистой проницаемости в системе микроциркуляции, вызванной такими медиаторами, как серотонин или гистамин;
повышении эндогенной фибринолитической активности.

Фармакологические эффекты после ингаляции препаратом Вентавис

Прямая вазодилатация легочных артерий с последующим значительным положительным эффектом в отношении легочного артериального давления, сосудистой легочной резистентности и сердечного выброса, а также смешанного насыщения кислородом венозной крови.

Во время небольшого рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого 12-недельного исследования (исследование STEP) 34 пациента, которые были в стабильном гемодинамическом состоянии до включения в исследование, получали лечение бозентаном в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение не менее 16 недель, нормально переносили ингаляции раством илопроста в концентрации 10 мкг/мл (доза илопроста, что доставляется через трубку ингалятора — до 5 мкг 6–9 раз в сутки). Средняя суточная доза, введенная ингаляционно, составляла 27 мкг, среднее количество ингаляций в сутки составило 5,6. Острые побочные явления у больных, которые получали комбинированную терапию бозентаном и илопростом, соответствовали таковым в масштабном исследовании фазы III у пациентов,которые получали лечение только илопростом. Выводы относительно сопутствующего применения указанных препаратов на основании данного исследования сделать невозможно из-за его небольших объемов и кратковременности.

Отсутствуют данные клинических исследований по сравнению острого гемодинамического ответа у одного и того же пациента после внутривенного введения и ингаляций илопроста. Показатели гемодинамики свидетельствуют о наличии острого ответа и преимущества лечения ингаляционным путем. Вазодилататорный эффект илопроста при введении его ингаляционно является непродолжительным (1 — 2 ч).

Однако прогностическое значение данных относительно острого гемодинамического ответа является ограниченным, поскольку быстрый ответ не во всех случаях связан с длительным благоприятным эффектом ингаляций илопростом.

Эффективность у взрослых пациентов с легочной гипертензией

Было проведено рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое исследование фазы III (исследование RRA02997), в которое было включено 203 взрослых пациента (ингаляции раствора илопроста в концентрации 10 мкг/мл: n=101; плацебо n=102) со стабильной легочной гипертензией. Ингаляции илопроста (или плацебо) добавляли к основной терапии, которая могла включать комбинацию антикоагулянтов, вазодилататоров (например блокаторов кальциевых каналов), диуретиков, кислорода и сердечных гликозидов, однако не включала простагландины I2 (простациклин или его аналоги). У 108 включенных в исследование пациентов диагностировали первичную легочную гипертензию, у 95 — вторичную легочную гипертензию, из которых 56 случаев были связаны с хронической тромбоэмболией, 34 — с болезнями соединительной ткани (в том числе CREST и склеродермией) и 4 — с применением лекарственных средств для подавления аппетита. Тест с 6-минутной ходьбой в начале лечения показал умеренное ограничение физических нагрузок: в группе приема илопроста средний показатель составлял 332 м (среднее значение — 340 м), в то время как в группе приема плацебо средний показатель был равен 315 м (среднее значение — 321 м). В группе приема илопроста средняя суточная доза, введенная ингаляционно (то есть доза илопроста, доставляемая через трубку ингалятора), составляла 30 мкг (от 12,5 до 45 мкг/сутки). Первичная конечная точка, определенная для этого исследования, заключалась в комбинированных критериях ответа на лечение: повышение способности к физическим нагрузкам (тест с 6-минутной ходьбой) на 12-й неделе по сравнению с началом лечения, улучшение по меньшей мере на 1 функциональный класс сердечной недостаточности (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) на 12-й неделе по сравнению с началом лечения и отсутствие усиления явлений легочной гипертензии или смерти в период до 12-й недели. Частота клинического ответа на илопрост составила 16,8% (17/101), а в группе плацебо — 4,9% (5/102) (p=0,007).

В группе приема илопроста среднее значение пройденного расстояния во время 6-минутной ходьбы к концу 12-й недели увеличилось на 22 м (-3,3 м в группе приема плацебо, данных о летальности нет) по сравнению с началом лечения.

В группе илопроста функциональный класс сердечной недостаточности (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) улучшился у 26% пациентов (в группе плацебо — 15%) (p=0,032), остался без изменений у 67,7% пациентов (в группе плацебо — 76%) и ухудшился у 6,3% пациентов (в группе плацебо — 9%). Инвазивные гемодинамические параметры оценивали в начале лечения и через 12 нед терапии.

Анализ подгрупп показал отсутствие эффекта от лечения по сравнению с плацебо-группой во время 6-минутной ходьбы у пациентов с вторичной легочной гипертензией.

Среднее увеличение на 44,7 м (во время теста на 6-минутную ходьбу по сравнению с базовыми 329 м в начале лечения) наблюдали у 49 пациентов с первичной легочной гипертензией, получавших лечение илопростом ингаляционным путем в течение 12 недель (отсутствуют расчетные данные по смерти или потерянных значений.). У 46 пациентов плацебо-группы указанный показатель был отрицательным: уменьшение ходьбы на 7,4 м (по сравнению с начальной величиной в 324 м).

Педиатрические пациенты

Исследования применения препарата Вентавис детям с легочной гипертензией не проводили.

Доклинические данные

Общая токсичность

При исследовании острой токсичности однократные внутривенные и пероральные дозы илопроста, вдвое превышающие терапевтическую, приводили к тяжелым симптомам интоксикации или смерти (при внутривенном введении). Учитывая высокий фармакологический потенциал илопроста и абсолютные дозы, необходимые для терапевтических целей, результаты, полученные во время исследований острой токсичности, не указывают на риск развития нежелательных явлений для человека. Как и ожидалось для простациклина, илопрост оказывает гемодинамическое влияние (расширение сосудов, покраснение кожи, гипотензию, угнетение функции тромбоцитов, респираторный дистресс) и приводит к развитию общих признаков интоксикации, таких как апатия, нарушение походки и постуральные реакции.

Непрерывные внутривенные и подкожные инфузии илопроста в течение периода до 26 недель в дозах, превышающих терапевтические в 14 -47 раз у животных не вызывали токсического воздействия. Наблюдали только ожидаемые фармакологические эффекты, такие как артериальная гипотензия, покраснение кожи, одышка, повышение моторики кишечника.

По результатам исследований ингаляционной токсичности у крыс в период до 26 нед самая высокая доза 48,7 мкг/кг/сутки была определена как «уровень воздействия, при котором не наблюдается побочный эффект» (NOAEL). После проведения ингаляций системная экспозиция у животных превышала соответствующую терапевтическую экспозицию у человека примерно в 10 раз (Сmax, кумулятивное AUC).

Генотоксический потенциал, онкогенность

Исследования генотоксического действия in vitro (бактериальные, клетки млекопитающих, лимфоциты человека) и in vivo (микроядерный тест) не выявили доказательств мутагенного потенциала. Исследования на животных также не выявили онкогенного влияния илопроста.

Репродуктивная токсичность

Во время исследования эмбриотоксичности и фетотоксичности у крыс длительное внутривенное введение илопроста приводило к развитию пороков фаланг передних лап у нескольких зародышей независимо от введенной дозы. Эти изменения не считают проявлением тератогенного потенциала; вероятнее, они связаны с индуцированным илопростом замедлением роста в конце стадии органогенеза через гемодинамические изменения в фетоплацентарной системе. У потомства не наблюдалось нарушений постнатального развития и репродуктивной функции, что свидетельствует о том, что замедленное развитие животных было компенсировано во время постнатального развития.

В сравнительных исследованиях эмбриотоксичности у кроликов и обезьян не наблюдалось таких пороков или других структурных аномалий даже после применения доз, которые во много раз превышали дозу для человека.

У крыс наблюдали проникновение низких концентраций илопроста и/или метаболитов в грудное молоко (менее 1% дозы илопроста, введенного внутривенно). Не наблюдали нарушений постнатального развития или репродуктивной функции у животных, получивших препарат во время лактации.

Местное раздражающее действие, контактная сенсибилизация и антигенность

Во время ингаляционных исследований у животных применение илопроста в концентрации 20 мкг/мл в течение периода до 26 недель не вызвало местного раздражения верхних и нижних дыхательных путей. Исследования кожной сенсибилизации и антигенности не показали сенсибилизирующего потенциала.

Фармакокинетика.

Всасывание

При применении илопроста в концентрации 10 мкг/мл путем ингаляции пациентам с легочной гипертензией при продолжительности ингаляции 4,6–10,6 мин доза илопроста в трубке ингалятора составляла 5 мкг, при этом в конце ингаляции наблюдались пиковые сывороточные уровни 100 — 200 пкг/мл. Эти уровни снижаются с периодом полувыведения, составляющим примерно 5–25 мин. В течение 30 мин — 1 ч после окончания ингаляции илопрост не обнаруживается в центральной камере (предел количественного определения — 25 пкг/мл).

Распределение

При применении путем ингаляции исследований по распределению не проводилось. После внутривенной инфузии очевидный равновесный объем распределения составлял 0,6–0,8 л/кг у здоровых добровольцев. Общее связывание илопроста с белками плазмы независимо от концентрации в диапазоне 30–3000 пкг/мл и составляет примерно 60%, 75% которых — связывание с альбумином.

Метаболизм

Исследования метаболизма илопроста при назначении в виде ингаляционной формы (Вентавис) не проводились. После внутривенного введения илопрост метаболизируется в основном путем b-окисления боковой карбоксильной цепи. В неизмененном состоянии вещество из организма не выводится. Главный метаболит — тетранор-илопрост, который обнаруживается в моче в свободной и конъюгированной форме. Тетранор-илопрост фармакологически неактивен, что доказано во время опытов на животных. Результаты исследований in vitro показывают, что метаболизм, зависимый от фермента CYP 450, играет лишь незначительную роль в биотрансформации илопроста. Дальнейшие исследования in vitro указывают на то, что после внутривенного введения и ингаляции метаболизм илопроста в легких похож.

Выведение из организма

При применении путем ингаляции исследований по выведению из организма не проводилось. У лиц с нормальной функцией печени и почек выведение илопроста из организма после внутривенной инфузии в большинстве случаев имеет двухфазный характер с периодами полувыведения, составляющими 3–5 мин и 15–30 мин соответственно. Общий клиренс илопроста составляет примерно 20 мл/кг/мин, что указывает на наличие внепеченочного пути метаболизма илопроста. С участием здоровых добровольцев было проведено исследование массовых частиц метаболитов с применением 3Н-илопроста. После внутривенной инфузии было определено в целом 81% радиоактивности, в моче и фекалиях было обнаружено 68% и 12% соответственно. Метаболиты выводятся из плазмы и с мочой в 2 фазы, время полувыведения из плазмы крови составляет в первой фазе примерно 2 ч и 5 ч, а с мочой — соответственно 2 и 18 ч.

Отдельные группы пациентов.

Почечная недостаточность

Результаты исследования с участием пациентов с конечной стадией почечной недостаточности, которым проводили периодический диализ, указывают на то, что при внутривенных инфузиях илопроста у таких больных клиренс препарата значительно ниже (средний клиренс составляет 5 ± 2 мл/мин/кг), чем тот, что наблюдался у пациентов с почечной недостаточностью, которым не проводили периодический диализ (средний клиренс составляет 18 ± 2 мл/мин/кг).

Нарушение функции печени

Поскольку илопрост в значительной степени метаболизируется печенью, на уровень препарата в плазме влияют изменения функции печени. Результаты исследования были получены с участием 8 пациентов с циррозом печени. Пациентам препарат вводили внутривенно. Определенный средний клиренс илопроста составлял 10 мл/мин/кг.

Возраст и пол

Фармакокинетика илопроста не зависит от возраста и пола больного.

Вентавис (Ventavis)