Тасигна капсулы твердые 200 мг блистер, №28 Лекарственный препарат

1 капсула содержит 165,45 мг нилотиниба гидрохлорида моногидрата, что соответствует 150 мг нилотиниба безводной основы, или 220,6 мг нилотиниба гидрохлорида, что соответствует 200 мг нилотиниба основания;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, полоксамер 188, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е 172), для капсул по 150 мг — железа оксид черный (Е172).

Нилотиниб - 200 мг

фармакодинамика. Нилотиниб — мощный и селективный ингибитор активности тирозинкиназы Abl онкопротеина Bcr-Abl, действующего в клеточных линиях и в первичных положительных по филадельфийской хромосоме лейкемических клетках. Препарат прочно связывается в центре связывания АТФ, формируя, таким образом, мощный ингибитор свободного типа Bcr-Abl, и сохраняет активность против 32 из 33 резистентных к иматинибу мутирующих форм Bcr-Abl. Вследствие такой биохимической активности нилотиниб избирательно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в клеточных линиях и в первичных положительных по филадельфийской хромосоме лейкемических клетках, полученных у пациентов с хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ). На модели ХМЛ у мышей после перорального введения только нилотиниба отмечали уменьшение опухолевой массы и увеличение продолжительности жизни.
Тасигна слабо влияет или не влияет на большинство других исследованных протеинкиназ, включая серинпротеинкиназу (Src), за исключением тромбоцитарного фактора роста (PDGF), рецептора тирозинкиназной активности (Kit CSF-1R, DDR) и эфринрецепторных киназ, которые препарат ингибирует при концентрациях, достигаемых после приема внутрь в терапевтических дозах, рекомендуемых для лечения ХМЛ (таблица).
Таблица Киназный профиль нилотиниба (фосфорилирование IC₅₀ нМ)

Фармакокинетика. Абсорбция. После применения нилотиниба С_max достигается в течение 3 ч; абсорбция составляет около 30%. При применении вместе с пищей С_max и AUC нилотиниба по сравнению с применением натощак увеличивается на 112 и 82% соответственно. При применении препарата Тасигна через 30 мин или 2 ч после еды биодоступность нилотиниба увеличивается на 29 и 15% соответственно. Абсорбция нилотиниба (относительная биодоступность) может снижаться примерно на 48 и 22% у пациентов, перенесших соответственно тотальную гастрэктомию или частичную резекцию желудка.
Распределение. Соотношение кровь/плазма для нилотиниба составляет 0,71. Связывание с белками плазмы крови, исходя из данных, полученных в экспериментах in vitro, составляет около 98%.
Биотрансформация. Основными путями метаболизма являются окисление и гидроксилирование. Основной циркулирующий в плазме крови компонент представлен нилотинибом. Ни один из метаболитов не играет существенной роли в фармакологической активности нилотиниба. Нилотиниб главным образом метаболизируется CYP 3A4, и возможно частично — CYP 2C8.
Выведение. После разового применения здоровыми добровольцами нилотиниба, меченного радиоактивным изотопом, более 90% дозы выводится в течение 7 дней, преимущественно с калом (94% дозы). 69% дозы выводится в неизмененном виде.
Линейность/нелинейность. Экспозиция нилотиниба в равновесном состоянии является дозозависимой в меньшей степени, чем системная концентрация, которая зависит от дозы, превышающей 400 мг 1 раз в сутки. Суточная плазменная экспозиция нилотиниба при применении в дозе 400 мг 2 раза в сутки в равновесном состоянии была на 35% выше, чем при применении 800 мг 1 раз в сутки. Системная экспозиция (AUC) нилотиниба в равновесном состоянии при дозе 400 мг 2 раза в сутки была приблизительно на 13,4% выше, чем при применении 300 мг 2 раза в сутки. Средняя остаточная и С_max нилотиниба в течение 12 мес были на 15,7 и 14,8% соответственно выше после применения 400 мг 2 раза в сутки по сравнению с применением 300 мг 2 раза в сутки. Значимого увеличения экспозиции нилотиниба при повышении дозы с 400 до 600 мг 2 раза в сутки не отмечалось.
Доклинические данные по безопасности. Нилотиниб изучали в исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, репродуктивной токсичности и фототоксичности. Нилотиниб не влиял на ЦНС или на функцию дыхания. In vitro исследования кардиологической безопасности показали удлинение интервала Q–T и увеличение продолжительности потенциала действия на модели изолированного сердца кролика под влиянием нилотиниба. Не отмечено влияния на показатели ЭКГ у собак или обезьян при введении препарата в течение 39 нед, либо в ходе специальных телеметрических исследований на собаках.
Исследования токсичности повторной дозы на собаках продолжительностью до 4 нед и на яванских макаках продолжительностью до 9 мес показали, что печень является основным целевым органом для токсичности нилотиниба. Изменения включали повышение активности АлАТ и ЩФ, а также патогистологические изменения (главным образом гиперплазия/гипертрофия синусоидальных клеток или куперовских клеток, гиперплазия желчного протока и парапортальный фиброз). В большинстве случаев изменения биохимических показателей были обратимыми в течение 4-недельного периода восстановления, а обратимость патогистологических изменений оказалась лишь частичной. Экспозиция при самых низких дозах, при которых отмечено влияние на печень, была ниже, чем таковая у человека при дозе 800 мг/сут. У мышей и крыс, которым вводили препарат в течение 26 нед, отмечены только незначительные изменения в печени. У крыс, собак и обезьян в большинстве случаев выявляли обратимое повышение уровня ХС.
Исследования генотоксичности с использованием бактериальных in vitro систем и систем млекопитающих in vitro и in vivo с применением и без метаболической активации не продемонстрировали доказательств мутагенного потенциала нилотиниба.
Нилотиниб не был тератогенным, но проявлял эмбрио- и фетотоксичность при дозах, также являющихся токсичными для матери. Повышенную частоту случаев потери зародыша в постимплантационный период отмечали в исследованиях фертильности при введении препарата самцам и самкам, а также в исследовании эмбриотоксичности при введении препарата самкам. В исследованиях эмбриотоксичности выявляли эмбриолетальность и влияние на плод у крыс (преимущественно уменьшение массы плода, изменения внутренних органов и скелета) и повышенную резорбцию плода и отклонения со стороны скелета у кроликов. Экспозиция нилотиниба у самок при уровнях, не вызывающих побочных реакций, была преимущественно ниже или равной экспозиции у человека при дозе 800 мг/сут.
В исследовании в пре- и постнатальный период пероральное введение нилотиниба в дозе 60 мг/кг массы тела самкам крыс с 6-го дня гестации по 21-й или 22-й день после родов вызвало побочные эффекты у матери (снижение потребления пищи и уменьшение прибавки массы тела) и удлинение периода гестации. Доза 60 мг/кг, принимаемая матерью, приводила к уменьшению массы тела у потомства и некоторым изменениям показателей физического развития (средний день развертывания наружного уха, прорезывание зубов и раскрытие глаз наступали раньше). Уровень дозирования, не вызывавший побочных реакций у матери, а также реакций у потомства, соответствовал материнской дозе 20 мг/кг массы тела.
В исследовании на неполовозрелых животных нилотиниб вводили с помощью перорального зонда неполовозрелым крысам, начиная с первой недели после рождения и до созревания (70 дней после рождения) в дозах 2,6 и 20 мг/кг/сут. Эффекты были ограниченными при дозах до 20 мг/кг/сут и характеризовались снижением показателей массы тела и потребления корма с нормализацией после прекращения введения препарата. У крыс уровень дозы, при котором не выявлено побочных эффектов, составил 6 мг/кг/сут. Всего профиль токсичности у неполовозрелых крыс сопоставим с профилем, отмеченным у взрослых крыс.
Доказано, что нилотиниб поглощает свет в диапазонах UV-B и UV-A, а также распределяется в коже, проявляя фототоксический потенциал in vitro. При этом подобных эффектов in vivo не отмечено. Таким образом, есть основания считать, что риск фотосенсибилизации у пациентов, применяющих нилотиниб, является очень низким.
Исследования канцерогенности нилотиниба не проводились.

таблетки 150 мг. Лечение впервые диагностированной хронической фазы ХМЛ (Ph+ ХМЛ) у взрослых пациентов с филадельфийской хромосомой.
Таблетки 200 мг. Лечение впервые диагностированной хронической фазы (ХФ) ХМЛ (Ph+ ХМЛ) у взрослых пациентов с филадельфийской хромосомой.
Лечение ХФ и фазы акселерации (ФА) ХМЛ (Ph+ ХМЛ) у взрослых пациентов с филадельфийской хромосомой в случае резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая терапию иматинибом.

терапию должен назначать врач, имеющий опыт лечения пациентов с ХМЛ. Препарат Тасигна следует применять 2 раза в сутки, с интервалом примерно 12 ч; препарат не следует принимать во время еды. Капсулы проглатывают целыми, запивая водой. Нельзя есть по крайней мере за 2 ч до приема дозы и по меньшей мере в течение 1 ч после приема препарата.
Если прием препарата пропущен, то принимать дополнительную дозу не следует, а необходимо принять следующую дозу в соответствии с назначением.
Для пациентов, которые не могут проглотить капсулу, содержимое каждой капсулы можно высыпать в одну чайную ложку яблочного пюре и сразу принять. Не следует использовать более одной ложки яблочного пюре или иного продукта.
Если есть клинические показания, Тасигна может назначаться в комбинации с препаратами гемопоэтического фактора роста, такими как эритропоэтин или G-CSF, а также с гидроксимочевиной или анагрелидом.
Дозирование у пациентов с впервые диагностированной Ph+ ХМЛ-ХФ. Рекомендуемая доза Тасигны составляет 300 мг 2 раза в сутки. Лечение продолжают до тех пор, пока есть ответ на терапию.
Дозирование у пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости предыдущей терапии. Рекомендуемая доза Тасигны составляет 400 мг 2 раза в сутки. Лечение продолжают до тех пор, пока есть ответ на терапию.
Рекомендации по наблюдению и коррекции дозы. Перед началом терапии с применением Тасигны рекомендуется сделать ЭКГ, которую следует повторить через 7 дней и при наличии клинических показаний. До начала применения препарата Тасигна необходима коррекция гипокалиемии и гипомагниемии, а уровни калия и магния в крови следует периодически контролировать в течение курса терапии, особенно у пациентов с риском возникновения нарушений электролитного баланса.
Может возникнуть необходимость во временном прекращении применения препарата Тасигна и/или в снижении дозы препарата при проявлениях гематологической токсичности (нейтропения и тромбоцитопения).
Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении.

*АКН — абсолютное количество нейтрофилов.
В случае развития клинически значимой, умеренной или тяжелой негематологической токсичности препарат следует отменить с возможным восстановлением приема в дозе 400 мг 1 раз в сутки после исчезновения токсических явлений. Если целесообразно с клинической точки зрения, следует попробовать снова повысить дозу до 300 мг (впервые диагностированная Рh+ ХМЛ-ХФ) или до 400 мг (Ph+ ХМЛ-ХФ или ХМЛ-ФА с резистентностью или непереносимостью лечения) 2 раза в сутки.
Повышенный уровень сывороточной липазы. При повышении уровня липазы до 3–4-й степени следует снизить дозу до 400 мг 1 раз в сутки или прекратить применение препарата. Уровень сывороточной липазы следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям.
Повышенный уровень билирубина и печеночных трансаминаз. При повышении уровня билирубина или печеночных трансаминаз до 3–4-й степени следует снизить дозу до 400 мг 1 раз в сутки или прекратить применение препарата. Уровень билирубина и печеночных трансаминаз следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям.
Пациенты пожилого возраста. Возраст примерно 12% участников клинических исследований III фазы, которые проводятся с участием пациентов с впервые выявленной ХМЛ-ХФ, и около 30% участников клинических исследований фазы II, которые проводились с участием пациентов с ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА при наличии резистентности к иматинибу или его непереносимости, составлял ≥65 лет. Существенных различий в отношении эффективности и безопасности у пациентов в возрасте ≥65 лет по сравнению со взрослыми пациентами в возрасте 18–65 лет не выявлено.
Пациенты с нарушением функции почек. Клинических исследований с участием пациентов с нарушением функции почек не проводили. Из клинических исследований исключали пациентов с концентрацией креатинина в плазме крови, которая более чем в 1,5 раза превышала верхнюю границу нормы.
Поскольку нилотиниб и его метаболиты не выделяются почками, нет оснований ожидать снижения общего клиренса у пациентов с нарушением функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику нилотиниба незначительно. Считается, что необходимость в коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени отсутствует, однако лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью.
Заболевания сердца. Из клинических исследований исключали пациентов с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с серьезными заболеваниями сердца. Были сообщения о повышении уровня ХС в сыворотке крови при лечении препаратом. Поэтому перед началом лечения необходимо определять уровень ХС и проводить мониторинг через 3 и 6 мес после начала лечения и, по меньшей мере, ежегодно при длительном лечении.
Были сообщения о повышении концентрации глюкозы в крови при лечении препаратом. Поэтому перед началом, а также во время лечения необходимо проводить мониторинг концентрации глюкозы в крови.

повышенная чувствительность к нилотинибу и другим компонентам препарата.

приведенные ниже данные получены по результатам рандомизированного исследования (фаза III) с участием пациентов с впервые выявленной Ph+ ХМЛ-ХФ и открытого многоцентрового исследования (фаза II) с участием пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости иматиниба в ХФ.
Средняя продолжительность экспозиции составила 60,5 мес (диапазон 0,1–70,8 мес).
Впервые диагностированная Ph+ ХМЛ-ХФ. Наиболее частыми (≥10%) негематологическими побочными реакциями на препарат (ПРП) были сыпь, зуд, головная боль, тошнота, утомляемость, алопеция, миалгия и боль в верхних отделах живота. Большинство из этих ПРП были легкими или умеренными (степень 1 или 2). Запор, диарея, сухость кожи, астения, мышечные спазмы, артралгия, боль в животе, рвота, периферические отеки, диспепсия и боль в конечностях отмечались менее часто (≤10% и ≥5%) и были легкими или умеренными, контролируемыми, в большинстве случаев не требовали снижения дозы.
Гематологические токсические проявления, возникающие во время лечения, включают миелосупрессию: тромбоцитопению (18%), нейтропению (15%) и анемию (8%). Плевральный и перикардиальный выпот независимо от причин выявляли у 1 и <1% пациентов соответственно, применявших Тасигну в дозе 300 мг 2 раза в сутки. Сообщения о желудочно-кишечных кровотечениях, независимо от причины, получены относительно 3% пациентов.
Изменение от начального уровня средней продолжительности усредненного по времени интервала Q–TcF в стадии равновесия при использовании нилотиниба в рекомендуемой дозе 300 мг 2 раза в сутки составляло 6 мс. В группах применения нилотиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки и по 400 мг 1 раз в сутки средняя продолжительность усредненного по времени интервала Q–TcF в равновесном состоянии составляла соответственно 6 и 3 мс. Ни у одного из пациентов всех групп лечения абсолютная продолжительность Q–TcF не превышала 500 мс, также не отмечено явлений двунаправленной желудочковой тахикардии. Удлинение Q–TcF от начального уровня, превышающее 60 мс, зафиксировано у <1% пациентов (у одного пациента — из группы лечения 300 мг 2 раза в сутки и у двух — из группы лечения 400 мг 2 раза в сутки).
Ни в одной из групп не выявлено пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) <45% при лечении или пациентов с абсолютным снижением ФВ ЛЖ на 15% или более.
Не получено сообщений о случаях внезапной смерти. Гематологические ПРП включают проявления миелосупрессии: тромбоцитопению (18%), нейтропению (15%) и анемию (7%).
Ph+ ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости иматиниба. Приведенные ниже данные получены по результатам открытого многоцентрового исследования фазы II с участием пациентов с ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости иматиниба.
Наиболее частыми (>10% в объединенной популяции пациентов с ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА) негематологическими ПРП были сыпь, зуд, тошнота, утомляемость, головная боль, рвота, миалгия, запор и диарея. Большинство этих ПРП были легкими или умеренной тяжести. Алопеция, мышечные спазмы, снижение аппетита, артралгия, боль в животе, боль в костях, периферические отеки, астения, боль в верхних отделах живота, сухость кожи, эритема, боль в конечностях отмечались менее часто (≤10% и >5%) и были легкими и умеренными (степень 1 или 2). Прекращение лечения вследствие ПРП отмечено у 16% пациентов с ХФ и 10% пациентов с ФА.
Гематологические токсические проявления, возникающие во время лечения, включают миелосупрессию: тромбоцитопению (31%), нейтропению (17%) и анемию (14%). Менее чем у 1% пациентов, применявших нилотиниб, развивались плевральный и перикардиальный выпот, а также задержка жидкости. Застойная сердечная недостаточность выявлена менее чем у 1% пациентов. Сообщения о желудочно-кишечных кровотечениях и кровоизлияниях в ЦНС получены относительно 1 и <1% пациентов соответственно.
Интервал Q–TcF, превышающий 500 мс, зафиксирован у <1% пациентов. Случаев двунаправленной желудочковой тахикардии (временной или стойкой) не выявлено.
Прекращение лечения вследствие развития побочных явлений, независимо от их причины, отмечено у 16% пациентов с ХФ и у 10% пациентов с ФА.
Прекращение лечения вследствие нежелательных реакций на препарат отмечено у 10% пациентов.
Побочные реакции на препарат, сообщения о которых были наиболее частыми в течение клинических исследований. Негематологические побочные реакции на препарат (исключая отклонения от нормы лабораторных показателей), сообщения о которых получены, по крайней мере, относительно 5% пациентов во время клинических исследований Тасигны, представлены ниже. Они упорядочены по частоте, начиная с наиболее частых, с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы частота нежелательных эффектов представлена в порядке уменьшения серьезности.
Дополнительные данные, полученные в ходе клинических исследований
Негематологические побочные реакции (≥5% всех пациентов)

Нижеприведенные побочные реакции возникали с частотой <5% у пациентов, получавших нилотиниб в рекомендуемых дозах в ходе клинических исследований. ПРП, указанные в подгруппе «Обследование», включают очень частые реакции (≥1/10), не указанные выше. Эти побочные реакции представлены по их клинической значимости и в порядке убывания серьезности в рамках каждой категории.
Инфекции и инвазии: часто — фолликулит, инфекции верхних дыхательных путей (включая фарингит, назофарингит, ринит); нечасто — пневмония, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, бронхит, герпетическая вирусная инфекция, кандидоз (в том числе кандидоз полости рта); частота неизвестна — сепсис, подкожный абсцесс, анальный абсцесс, фурункул, дерматофития стоп.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: часто — папиллома кожи; частота неизвестна — папиллома полости рта, парапротеинемия.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения, эозинофилия, фебрильная нейтропения, лимфопения, панцитопения; нечасто — тромбоцитопения, лейкоцитоз.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — гиперчувствительность.
Со стороны эндокринной системы: редко — гипертиреоз, гипотиреоз; частота неизвестна — вторичный гиперпаратиреоз, тиреоидит.
Со стороны метаболизма и питания: очень часто — нарушения аппетита, гипофосфатемия (в том числе снижение уровня фосфора в крови); часто — электролитный дисбаланс (в том числе гипомагниемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гиперкальциемия, гиперфосфатемия), сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия; нечасто — дегидратация, усиление аппетита, подагра, дислипидемия; частота неизвестна — гиперурикемия, гипогликемия.
Со стороны психики: часто — депрессия, бессонница, тревожность; частота неизвестна — дезориентация, спутанность сознания, амнезия, дисфория.
Со стороны нервной системы: часто — ишемический инсульт, инфаркт мозга, снижение настроения, головокружение, гипестезия, периферическая нейропатия, парестезии; нечасто — нарушение мозгового кровообращения, стеноз бизилярной артерии, внутричерепное кровоизлияние, мигрень, потеря сознания (включая синкопе), тремор, нарушение внимания, гипестезия; частота неизвестна — отек мозга, неврит зрительного нерва, летаргия, дизестезия, синдром беспокойных ног.
Со стороны органа зрения: часто — кровоизлияние в глаз, периорбитальный отек, зуд в глазах, конъюнктивит, сухость глаз (в том числе ксерофтальмия); нечасто — ухудшение зрения, нечеткость зрения, снижение остроты зрения, конъюнктивальное кровоизлияние, отек век, фотопсия, раздражение глаз, гиперемия (склеры, конъюнктивы, глаза); частота неизвестна — отек диска зрительного нерва, диплопия, фотофобия, отек глаза, блефарит, боль в глазах, хориоретинопатия, аллергический конъюнктивит, заболевания поверхности глаза, гиперемия склеры.
Со стороны органа слуха и лабиринта: часто — вертиго; частота неизвестна — ухудшение слуха, боль в ушах, звон в ушах.
Со стороны сердца: часто — стенокардия, аритмия (включая AV-блокаду, блокада левой ножки пучка Гиса, трепетание сердца, желудочковые экстрасистолы, тахикардия, фибрилляция предсердий, синусовая брадикардия), пальпитация, удлинение интервала Q–T по данным ЭКГ, инфаркт миокарда; нечасто — сердечная недостаточность, перикардиальный выпот, заболевания коронарных артерий, цианоз, шум в сердце; частота неизвестна — нарушение функции желудочков, перикардит, снижение фракции выброса.
Со стороны сосудистой системы: часто — АГ, приливы крови; нечасто — перемежающаяся хромота, гипертонический криз, окклюзионная болезнь периферических артерий, гематома, артериосклероз, стеноз периферических артерий; частота неизвестна — геморрагический шок, артериальная гипотензия, тромбоз.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто — одышка, одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, кашель, дисфония; нечасто — отек легких, плевральный выпот, интерстициальное заболевание легких, плевральная боль, плеврит, фаринголарингеальная боль, раздражение горла; частота неизвестна — легочная гипертензия, свистящее дыхание, орофарингеальная боль.
Со стороны пищеварительной системы: часто — нарушение аппетита, панкреатит, дискомфорт в животе, вздутие живота, дисгевзия, метеоризм; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение, мелена, изъязвление слизистой оболочки полости рта, гастроэзофагеальный рефлюкс, стоматит, боль в пищеводе, сухость во рту, чувствительность зубов; частота неизвестна — перфорация язвы желудка и кишечника, ретроперитонеальное кровотечение, рвота кровью, язва желудка, язвенный эзофагит, частичная кишечная непроходимость, гастрит, энтероколит, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, ректальное кровотечение, гингивит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — гипербилирубинемия (в том числе повышение уровня билирубина); часто — нарушение функции печени; нечасто — гепатотоксичность, токсический гепатит, желтуха; частота неизвестна — холестаз, гепатомегалия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — крапивница, эритема, гипергидроз, ушибы, акне, дерматит (в том числе аллергический, эксфолиативный и угревой), сухость кожи, ночное потоотделение, экзема; нечасто — эксфолиативная, медикаментозная сыпь, болезненность кожи, экхимоз, отек лица; частота неизвестна — полиморфная эритема, узловатая эритема, язва кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, петехии, фотосенсибилизация, пузыри на поверхности кожи, дермальная киста, гиперплазия сальных желез, атрофия кожи, изменение окраски кожи, шелушение кожи, гиперпигментация кожи, гипертрофия кожи, гиперкератоз, псориаз.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — скелетно-мышечная боль в грудной клетке, скелетно-мышечная боль, боль в спине, боль в шее, боль в боку, мышечная слабость; нечасто — мышечно-скелетная скованность, отечность суставов; частота неизвестна — артрит.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — поллакиурия; нечасто — дизурия, позывы к мочеиспусканию, никтурия; частота неизвестна — почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи, хроматурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — боль в молочных железах, гинекомастия, эректильная дисфункция; частота неизвестна — уплотнение в молочной железе, меноррагия, отечность сосков.
Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения: часто — пирексия, боль в грудной клетке (в том числе экстракардиальная боль), боль, дискомфорт в грудной клетке, общее недомогание; нечасто — отек лица, гравитационный отек, гриппоподобное заболевание, озноб, ощущение изменения температуры тела (в том числе ощущение жара, холода); частота неизвестна — локализованный отек.
Обследование: очень часто — повышение уровня АлАТ, АсАТ, липазы, повышение уровня липопротеинов ХС (в том числе очень низкой и высокой плотности), повышение уровня ХС, ТГ в крови; часто — снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазы в крови, уменьшение количества тромбоцитов, повышение уровня ЩФ, γ-глутамилтрансферазы, КФК в крови, уменьшение массы тела, увеличение массы тела; нечасто — снижение количества нейтрофилов, повышение уровня ЛДГ в крови, повышение уровня инсулина в крови, снижение уровня глюкозы в крови, повышение уровня мочевины в крови; частота неизвестна — повышение уровня тропонина, несвязанного билирубина в крови, снижение уровня инсулина в крови, снижение уровня C-пептида инсулина, повышение содержания гормонов паращитовидной железы в крови, повышение уровня калия в крови, снижение количества лейкоцитов.
Отклонения от нормы лабораторных показателей. Клинически значимые или выраженные отклонения от нормы лабораторных показателей общего и биохимического анализа крови указаны в таблице ниже.

Внезапная смерть. В ходе клинических исследований и/или программ применения незарегистрированного препарата в связи с исключительными обстоятельствами отмечали нечастые случаи (от 0,1 до 1%) внезапной смерти пациентов с ХМЛ-ХФ или ФА при наличии резистентности к иматинибу или его непереносимости, в анамнезе которых зафиксированы заболевания сердца или существенные факторы риска развития сердечных заболеваний.
Постмаркетинговый опыт. Следующие побочные реакции выявлены на основании спонтанных сообщений, данных литературы, программ расширенной оценки и клинических исследований, которые не входили в общие регистрационные испытания. Поскольку об этих реакциях сообщалось для популяций неопределенного размера, не всегда возможно реально установить их частоту или причинно-следственную связь с нилотинибом. Редкие реакции: сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли у пациентов, которые применяли Тасигну.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях. После регистрации медицинского продукта важны сообщения о предполагаемых побочных реакциях. Это позволяет продлить мониторинг соотношения польза/риск медицинского продукта. Специалистов здравоохранения просят сообщать о любых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

миелосупрессия. Лечение с применением Тасигны часто сопровождается тромбоцитопенией, нейтропенией и анемией (3–4-я степень согласно общим критериям токсичности Национального института рака [NCI CTC]). Частота таких случаев выше у пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости иматиниба, в частности у пациентов с ХМЛ-ФА. Развернутый анализ крови следует проводить каждые 2 нед в течение первых 2 мес и затем ежемесячно или по клиническим показаниям. В большинстве случаев миелосупрессия является обратимой и регулируется временным прекращением применения препарата Тасигна или снижением дозы.
Удлинение интервала Q–T. Полученные при исследованиях in vitro данные свидетельствуют о том, что нилотиниб может продлить фазу реполяризации желудочков сердца (интервал Q–T на ЭКГ) в зависимости от концентрации. В исследовании III фазы с участием пациентов с впервые диагностированной Ph+ ХМЛ-ХФ изменение от начального уровня среднего значения усредненного по времени интервала Q–TcF в стадии равновесия, которое отмечали в группе нилотиниба по 300 мг 2 раза в сутки, составило 6 мс. При рекомендуемой дозе 300 мг 2 раза в сутки у пациентов не зафиксировано абсолютного значения Q–TsF, превышающего 480 мс, а также явлений двунаправленной желудочковой тахикардии.
В исследовании II фазы у пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости иматиниба в ХФ и ФА, при применении нилотиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки изменение от исходного уровня среднего значения усредненного по времени интервала Q–TcF в равновесном состоянии составляло соответственно 5 и 8 мс. Значение Q–TcF, превышающее 500 мс, зафиксировано у 4 пациентов (<1% пациентов).
В исследовании с участием здоровых добровольцев при экспозиции, сопоставимой с экспозицией у пациентов, усредненное по времени среднее значение изменения Q–TcF от начального уровня, за исключением плацебо, составило 7 мс (ДИ ±4 мс). Ни у одного участника длительность Q–TcF не превышала 450 мс. Кроме того, при проведении исследования не зафиксировано случаев клинически значимой аритмии. В частности, не выявлено эпизодов двунаправленной желудочковой тахикардии (временной или устойчивой).
Возможно значительное удлинение интервала Q–T в случаях, когда препарат Тасигна применяют неправильно — одновременно с пищей и/или с сильными ингибиторами CYP 3A4 и/или с лекарственными препаратами с известной способностью пролонгировать интервал Q–T. Таким образом, следует избегать применения препарата вместе с пищей и одновременного применения с сильными ингибиторами CYP 3A4 и/или с лекарственными средствами с известной способностью пролонгировать Q–T. Наличие гипокалиемии и гипомагниемии может дополнительно усиливать этот эффект.
Тасигну следует применять с осторожностью у пациентов с пролонгированным Q–T или с высоким риском удлинения Q–T, а именно: с синдромом пролонгации Q–T; с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию; принимающим антиаритмические лекарственные средства или другие вещества, вызывающие удлинение интервала Q–T.
Рекомендуется проводить тщательный контроль за воздействием на интервал Q–Tc, также целесообразно проведение базовой ЭКГ до начала лечения Тасигной и в дальнейшем повторять ее по клиническим показаниям. Гипокалиемия или гипомагниемия требуют коррекции до назначения препарата Тасигна и периодического контроля в течение лечения.
Внезапная смерть. В ходе клинических исследований получено сообщение о редких случаях (0,1–1%) внезапной смерти пациентов с ХМЛ-ХФ или ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости иматиниба, применявших Тасигну и имевших в анамнезе заболевания сердца или существенные факторы риска развития сердечных заболеваний. Часто отмечались сопутствующие заболевания, в том числе злокачественные новообразования, требующие одновременного медикаментозного лечения. Нарушения реполяризации желудочков также могли быть способствующими факторами. Основываясь на постмаркетинговых данных экспозиции препарата в пациенто-годах, установленный показатель частоты спонтанных сообщений «внезапная смерть» составляет 0,02% на пациенто-год. Не получено сообщений о случаях внезапной смерти в ходе исследования III фазы при впервые диагностированной Ph+ ХМЛ-ХФ.
Задержка жидкости. Тяжелые формы задержки жидкости, такие как плевральный выпот, отек легких и перикардиальный выпот отмечали нечасто (от 0,1 до 1%) в исследовании III фазы пациентов с впервые диагностированным ХМЛ. Подобные явления описаны в постмаркетинговых отчетах. Следует тщательно исследовать непредвиденное быстрое увеличение массы тела. При появлении признаков значительной задержки жидкости во время лечения нилотинибом необходимо оценить причину этого явления и назначить пациенту соответствующую терапию.
Сердечно-сосудистые явления. Сердечно-сосудистые явления зарегистрированы в рандомизированном исследовании нилотиниба фазы III у пациентов с впервые диагностированной ХМЛ и зафиксированы в постмаркетинговых отчетах. При средней продолжительности терапии 60,5 мес в клинических исследованиях случаи сердечно-сосудистых явлений 3-й/4-й степени включали окклюзионные заболевания периферических артерий (1,4 и 1,1% при применении 300 и 400 мг 2 раза в сутки соответственно), ИБС (2,2 и 6,1% при применении 300 и 400 мг 2 раза в сутки соответственно) и ишемические сосудистые явления (1,1 и 2,2% при применении 300 и 400 мг 2 раза в сутки соответственно). Если возникают острые признаки или симптомы сердечно-сосудистых явлений, пациентам следует немедленно обратиться к врачу. Состояние сердечно-сосудистой системы пациентов должно быть оценено и факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы следует наблюдать и контролировать во время терапии препаратом Тасигна в соответствии со стандартами лечения.
Лабораторные тесты и мониторинг. В исследовании фазы III у пациентов с впервые диагностированной ХМЛ у 1,1% пациентов, получавших 400 мг нилотиниб 2 раза в сутки, установлено повышение уровня ХС 3–4-й степени; однако в группе пациентов, получавших 300 мг нилотиниб 2 раза в сутки, повышение уровня ХС 3–4-й степени не отмечено. Рекомендуется определять профиль липидов до начала терапии препаратом и проводить мониторинг через 3 и 6 мес после начала лечения и, по меньшей мере, ежегодно при длительном лечении. При возникновении необходимости лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (липидоснижающими средствами) перед началом лечения следует ознакомиться с особенностями взаимодействия данных средств, поскольку определенные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы метаболизируются тем же путем, что и СYР 3А4.
Глюкоза в крови. В исследовании фазы III у пациентов с впервые диагностированной ХМЛ у 5,8% пациентов, получавших 400 мг нилотиниба 2 раза в сутки, и в группе пациентов (6,5%), получавших 300 мг нилотиниба 2 раза в сутки, установлено повышение уровня глюкозы 3–4-й степени. Рекомендуется проводить оценку уровня глюкозы до начала терапии препаратом, во время лечения и по соответствующим клиническим показаниям. В случае необходимости следует применять стандартные схемы лечения.
Взаимодействие с лекарственными средствами. Следует избегать назначения Тасигны вместе с сильными ингибиторами CYP 3A4 и препаратами, которые могут удлинять интервал Q–T, такими как антиаритмические средства (включая кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир, но не ограничиваясь ими). Если требуется лечение с применением одного из этих средств, рекомендуется, по возможности, прервать терапию Тасигной. Если временное прерывание применения Тасигны невозможно, показано тщательное наблюдение за состоянием пациента для выявления удлинения интервала Q–T.
Одновременное применение Тасигны с препаратами, мощными индукторами CYP 3A4 (например фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой), может привести к клинически значимому снижению экспозиции нилотиниба. Таким образом, для одновременного применения у пациентов, применяющих Тасигну, следует выбирать альтернативные терапевтические средства с менее выраженной способностью индуцировать CYP 3A4.
Влияние пищи. Пища повышает биодоступность нилотиниба. Препарат Тасигна нельзя принимать одновременно с пищей. Препарат следует применять через 2 ч после еды. Не следует принимать пищу по крайней мере в течение 1 ч после приема дозы. Употребления грейпфрутового сока и других пищевых продуктов с известной способностью ингибировать CYP 3A4 следует избегать в любое время.
Пациенты, которые не могут проглотить капсулу, могут высыпать содержимое капсулы в одну чайную ложку яблочного пюре и сразу принять. Не следует использовать более одной ложки яблочного пюре или другой продукт.
Нарушение функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику нилотиниба незначительно. Применение однократной дозы нилотиниба привело к увеличению AUC соответственно на 35; 35 и 19% у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с контрольной группой пациентов с нормальной функцией печени. Прогнозируемая в равновесном состоянии С_max нилотиниба показала повышение на 29; 18 и 22% соответственно. Из клинических исследований исключали пациентов с уровнем АлАТ и/или АсАТ, который более чем в 2,5 раза (или более чем в 5 раз при наличии заболевания) превышает верхнюю границу нормы, и/или с уровнем общего билирубина, более чем в 1,5 раза превышающим верхнюю границу нормы.
Метаболизм нилотиниба происходит преимущественно в печени, вследствие этого пациенты с нарушением функции печени могут иметь повышенную экспозицию нилотиниба. Итак, рекомендуется с осторожностью применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью.
Сывороточная липаза. Отмечали повышение уровня сывороточной липазы. Рекомендуется с осторожностью применять препарат у пациентов с панкреатитом в анамнезе. В случаях, когда повышение уровня липазы сопровождается абдоминальными симптомами, следует прекратить применение препарата и провести соответствующие диагностические мероприятия для исключения панкреатита.
Тотальная гастрэктомия. Биодоступность нилотиниба может быть снижена у пациентов, перенесших тотальную гастрэктомию. Следует рассмотреть вопрос о более частых наблюдениях за состоянием таких пациентов.
Синдром лизиса опухоли. В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется проведение коррекции клинически значимого обезвоживания и лечения высокого уровня мочевой кислоты в начале лечения препаратом Тасигна.
Лактоза. Поскольку капсулы содержат лактозу, препарат не рекомендуется пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, тяжелый дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Нет соответствующих данных относительно применения Тасигны у беременных. Исследования на животных показали отсутствие тератогенности, однако выявлена эмбрио- и фетотоксичность. Не следует применять Тасигну в период беременности, за исключением случаев необходимости. Если препарат все же применяют в период беременности, пациентка должна быть проинформирована о возможном риске для плода.
Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные противозачаточные средства при применении Тасигны для предотвращения беременности.
Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли нилотиниб в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что препарат экскретируется в молоко. Женщинам не следует кормить грудью в период лечения нилотинибом, поскольку нельзя исключить существование риска для ребенка.
Фертильность. Не выявлено влияния на число/подвижность сперматозоидов и на фертильность самцов и самок крыс при использовании самой высокой исследуемой дозы, примерно в 5 раз превышающей рекомендуемую для человека.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 18 лет не установлены.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Исследования влияния нилотиниба на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводились. Пациентам, чувствующим головокружение, утомляемость, ухудшение зрения или другие побочные реакции, влияющие на способность безопасно управлять транспортными средствами или механизмами, следует воздержаться от этих видов деятельности на время, пока такие явления сохраняются.

Тасигну можно применять по клиническим показаниям в сочетании с гематопоэтическими факторами роста, такими как эритропоэтин или колониестимулирующий фактор гранулоцитов (G-CFS). При клинической необходимости его можно применять с гидроксимочевиной или анагрелидом.
Нилотиниб метаболизируется в печени, а также является субстратом для эффлюксного насоса многих препаратов, Р-гликопротеина (Pgp). Итак, на абсорбцию и последующее выведение системно абсорбированного нилотиниба могут влиять препараты, ингибирующие CYP 3A4 и/или Pgp.
Препараты, которые могут повышать концентрацию нилотиниба в плазме крови. Одновременное назначение нилотиниба с иматинибом (субстрат и модератор Pgp и CYP 3A4 оказывало слабое ингибирующее действие на CYP 3A4 и/или Pgp). При одновременном применении обоих препаратов AUC иматиниба увеличивалась на 18–39%, а AUC нилотиниба — на 18–40%.
Биодоступность нилотиниба у здоровых лиц повышалась в 3 раза при одновременном применении с сильным ингибитором CYP 3A4 кетоконазолом. Таким образом, следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP 3A4 (включая кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин, но не ограничиваясь только ими). Следует рассмотреть возможность применения альтернативного сопутствующего лечения с минимальным ингибирующим действием на CYP 3A4 или с отсутствием такого действия.
Препараты, способные снижать концентрацию нилотиниба в плазме крови. Рифампицин, мощный индуктор CYP 3А4, уменьшает на 64% C_max и на 80% AUC нилотиниба. Рифампицин и нилотиниб не следует применять одновременно.
Индукторы активности CYP 3A4 могут повышать метаболизм нилотиниба, снижая таким образом его плазменные концентрации. Одновременное применение индукторов CYP 3A4 (например фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой) может уменьшить экспозицию нилотиниба. В случаях, когда пациентам показаны индукторы CYP 3A4, следует рассмотреть возможность применения альтернативных средств с менее выраженной способностью индуцировать ферменты. У здоровых лиц при применении индуктора CYP 3A4 рифампицина в дозе 600 мг/сут в течение 12 дней системная экспозиция (AUC) нилотиниба была снижена примерно на 80%.
Нилотинибу свойственна pH-зависимая растворимость с более низкой растворимостью при повышенном pH. У здоровых лиц при применении эзомепразола по 40 мг/сут в течение 5 дней желудочный pH был значительно повышенным, но абсорбция нилотиниба лишь умеренно снизилась (снижение на 27% C_max и на 34% — AUC_0-∞). В случае необходимости Тасигну можно применять одновременно с эзомепразолом или с другими ингибиторами протонной помпы.
В ходе проведения исследований у здоровых добровольцев не выявлено значительных изменений фармакокинетики нилотиниба, если дозу 400 мг препарата Тасигна однократно принимали через 10 ч после фамотидина или за 2 ч до него. Таким образом, когда необходимо одновременное применение блокатора Н₂-рецепторов, последний можно принимать примерно за 10 ч до применения Тасигна или через 2 ч после этого.
В ходе подобных исследований при применении антацидных средств (алюминия гидроксид/магния гидроксид/симетикон) за 2 ч до или после применения дозы 400 мг однократно не выявлено значительных изменений фармакокинетики нилотиниба. Таким образом, когда необходимо одновременное применение антацидов, последние можно принимать примерно за 2 ч до применения Тасигна или через 2 ч после этого.
Препараты, на системную концентрацию которых может влиять нилотиниб. Нилотиниб определен как конкурентный ингибитор CYP 3A4, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2D6 и UGT 1A1 in vitro с наиболее низким значением Ki для CYP 2C9 (Ki=0,13 микром). В ходе исследования взаимодействия лекарственных средств с однократным введением с участием здоровых добровольцев применение 25 мг варфарина, чувствительного субстрата CYP 2C9, и 800 мг нилотиниба не вызвало каких-либо изменений фармакокинетики или фармакодинамики варфарина при измерении протромбинового времени и международного нормализованного отношения (МНО). Данные в равновесном состоянии отсутствуют. Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что клинически значимое лекарственное взаимодействие между нилотинибом и варфарином является менее вероятным при дозах варфарина до 25 мг. В связи с отсутствием данных в равновесном состоянии рекомендуется проводить контроль фармакодинамических показателей варфарина (МНО или протромбинового времени) после начала лечения нилотинибом (по крайней мере в течение первых 2 недь).
У пациентов с ХМЛ нилотиниб, который применялся в дозе 400 мг 2 раза в сутки в течение 12 дней, повышал экспозицию мидазолама (субстрата CYP 3A4), применявшегося перорально. Нилотиниб является умеренным ингибитором CYP 3A4. Как результат, экспозиция других препаратов, метаболизирующихся CYP 3A4 (например определенные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы), может быть повышена при сочетанном применении с нилотинибом. При сочетанном применении с нилотинибом препаратов, являющихся субстратами CYP 3A4 и имеющих низкий терапевтический индекс (например алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, сиролимус, такролимус), могут быть необходимы надлежащий мониторинг и коррекция дозы.
Антиаритмические препараты и другие лекарственные средства, которые могут пролонгировать интервал Q–T. Следует избегать одновременного применения антиаритмических препаратов (включая амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол), а также других лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала Q–T (включая хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил и пимозид).
Взаимодействия с пищей. В случае применения одновременно с пищей абсорбция и биодоступность нилотиниба повышается, приводя к более высокой концентрации в плазме крови. В любое время следует избегать употребления грейпфрутового сока и других продуктов с известной способностью ингибировать CYP 3A4.

получены отдельные сообщения о случаях намеренной передозировки нилотиниба, когда неуточненное количество капсул Тасигна принимали в сочетании с алкоголем и другими лекарственными препаратами. Реакции, которые отмечали в этих случаях, включали нейтропению, рвоту и сонливость. Об изменениях на ЭКГ или проявлениях гепатотоксичности не сообщалось. О результате случаев сообщено как о выздоровлении.
В случае передозировки необходимо обследовать пациента и назначить соответствующее поддерживающее лечение.

в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C.