ЭКСФОРЖ (EXFORGE®)

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг + 80 мг блистер, № 14, 28
№ UA/8102/01/01 от 05.02.2019 до 05.02.2024
A По рецепту
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг + 160 мг блистер, № 14, 28
№ UA/8102/01/02 от 05.02.2019 до 05.02.2024
A По рецепту
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг + 160 мг блистер, № 14, 28
№ UA/8102/01/03 от 05.02.2019 до 05.02.2024
A По рецепту

ДИАГНОЗЫ

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Эксфорж содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля АД у пациентов с эссенциальной АГ: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан — классу антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА) ІІ. Комбинация этих ингредиентов имеет аддитивный антигипертензивный эффект, снижая АД в большей степени, чем каждый из компонентов отдельно.

Амлодипин. Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления и к снижению АД. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в местах дигидропиридиновых и негидропиридиновых связей. Процесс сокращения сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависит от прохождения внеклеточного кальция внутрь клетки через специфические ионные каналы.

После введения амлодипина в терапевтической дозе пациентам с эссенциальной АГ препарат вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению АД в положениях лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением ЧСС или уровня катехоламинов в плазме крови при продолжительном применении.

Эффект коррелирует с концентрацией действующего вещества в плазме крови у лиц молодого и пожилого возраста.

У пациентов с АГ и нормальной функцией почек применение амлодипина в терапевтической дозе приводит к снижению ренального сосудистого сопротивления и повышению уровня гломерулярной фильтрации, а также улучшению почечного кровотока без изменений фильтруемой фракции или протеинурии.

Как и в случае с другими блокаторами кальциевых каналов, измерение гемодинамической функции сердца в покое и при нагрузке (или при ходьбе) у пациентов с нормальной функцией желудочков, получающих терапию амлодипином, в целом показало небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на изменение давления (dP/dt) или на конечное диастолическое давление или объем левого желудочка. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении в терапевтических дозах у интактных животных и людей даже при сочетанном введении с блокаторами β-адренорецепторов.

Амлодипин не меняет функцию синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или человека. В клинических исследованиях, в которых амлодипин применяли в комбинации с блокаторами β-адренорецепторов у пациентов с АГ или стенокардией, изменений показателей ЭКГ не отмечено.

Наблюдали положительный клинический эффект амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ИБС, подтвержденной ангиографически.

Применение у пациентов с АГ. Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и смертности под названием Исследование антигипертензивной и гиполипидемической терапии предупреждения сердечного приступа (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial — ALLHAT) проведено с целью сравнения новых методов терапии: применение амлодипина в дозе 2,5–10 мг/сут (блокатора кальциевых каналов) или применение лизиноприла в дозе 10–40 мг/сут (ингибитора АПФ) как первой линии терапии по сравнению с применением тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5–25 мг/сут при легкой и умеренной АГ.

В общем 33 357 пациентов с АГ в возрасте ≥55 лет были рандомизированы с последующим наблюдением участников в среднем в течение 4,9 года. У пациентов было в наличии хотя бы по одному дополнительному фактору риска развития ИБС, включая инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе (>6 мес до включения в исследование) или документальное подтверждение другого заболевания сердечно-сосудистой системы с признаками атеросклероза (всего 51,5%), сахарный диабет ІІ типа (36,1%), концентрация ХС ЛПВП <35 мг/дл или <0,906 ммоль/л (11,6%), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью ЭКГ или эхоКГ (20,9%), курение сигарет на момент включения в исследование (21,9%).

Первичной конечной точкой было сочетание случаев ИБС со смертельным исходом или инфаркта миокарда без смертельного исхода. Значимых различий в первичной конечной точке при сравнении терапии амлодипином и хлорталидоном не наблюдалось: отношение рисков (ОР) составило 0,98, 95% ДИ (0,90–1,07); р=0,65. Среди вторичных конечных точек количество случаев развития сердечной недостаточности (компонент композитной конечной точки воздействия на сердечно-сосудистую систему) было значимо больше в группе применения амлодипина в сравнении с группой применения хлорталидона (10,2% по сравнению с 7,7%, ОР=1,38; 95% ДИ (1,25–1,52); р<0,001). Однако не отмечено значимых различий по смертности по всем причинам между группами применения амлодипина и хлорталидона, ОР=0,96; 95% ДИ (0,89–1,02); р=0,20.

Валсартан. Валсартан является активным, мощным и специфическим АРА ІІ, предназначенным для применения внутрь. Он действует выборочно на рецепторы подтипа AT1, малораспространенные и ответственные за эффекты ангиотензина ІІ. Повышенный уровень ангиотензина II вследствие блокады AT1-рецепторов валсартаном может стимулировать свободные AT2-рецепторы, что уравновешивает эффект AT1-рецепторов. Валсартан не проявляет какой-либо частичной активности агониста по отношению к AT1-рецепторам и имеет намного большее (приблизительно в 20 000 раз) сродство к AT1-рецепторам, чем к AT2-рецепторам.

Валсартан не угнетает АПФ, известный также под названием кининазы ІІ, который превращает ангиотензин І в ангиотензин ІІ и разрушает брадикинин. Исходя из отсутствия влияния на АПФ и потенцирования активности брадикинина или субстанции Р, применение АРА II обычно не сопровождается кашлем. В клинических исследованиях, в которых валсартан сравнивали с ингибитором АПФ, частота случаев возникновения сухого кашля была значительно ниже (р<0,05) у пациентов, получающих валсартан, чем у больных, принимающих ингибитор АПФ (2,6% по сравнению с 7,9% соответственно). У пациентов, у которых ранее проводили терапию ингибитором АПФ, как побочное действие развивался сухой кашель. При лечении валсартаном это побочное действие отмечено в 19,5% случаев, при лечении тиазидным диуретиком — в 19%, в то время как в группе больных, получавших ингибитор АПФ, кашель выявляли в 68,5% случаев (р<0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы.

Применение препарата у пациентов с АГ приводит к снижению АД, не влияя при этом на частоту пульса.

У большинства пациентов после применения внутрь разовой дозы валсартана начало антигипертензивного эффекта отмечают в пределах 2 ч, а максимальное снижение АД достигается через 4–6 ч. Антигипертензивный эффект сохраняется >24 ч после приема разовой дозы. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается на протяжении 2–4 нед и удерживается на достигнутом уровне в течение продолжительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к возобновлению АГ или другим побочным клиническим явлениям.

Установлено, что валсартан значительно снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II–IV класса по NYHA). Более значимый эффект достигнут у лиц, не принимавших ингибиторы АПФ или блокаторы β-адренорецепторов. Также установлено, что валсартан снижал сердечно-сосудистую смертность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.

Другие исследования: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях — Глобальном исследовании, продолжающемся по установлению конечных точек при применении телмисартана в виде монотерапии и в комбинации с рамиприлом (ONTARGET — ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial)) и (VA NEPHRON-D — Исследовании нефропатии при сахарном диабете, — спонсируемых Министерством по делам ветеранов (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), изучали применение комбинации ингибитора АПФ и АРА.

Исследование ONTARGET проводили с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярными заболеваниями, или диабетом II типа с подтвержденным поражением органов-мишеней в анамнезе. Исследование VA NEPHRON-D проводили с участием пациентов с диабетом II типа и диабетической нефропатией. В данных исследованиях при сравнении с монотерапией не выявлено значимых положительных отличий по воздействию на почки и/или сердечно-сосудистую систему и смертность, тогда как был установлен повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или артериальной гипотензии. С учетом сходства фармакокинетических свойств данные результаты также релевантны для других ингибиторов АПФ и АРА. Таким образом, не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Исследование с установлением конечных точек сердечно-сосудистых заболеваний и болезни почек при применении с алискиреном у больных сахарным диабетом II типа (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)) — исследование, целью которого было выявление пользы добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА у пациентов с сахарным диабетом II типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или сочетанием обоих. Исследование было прекращено на ранней стадии из-за повышенного риска возникновения осложнений терапии. Смерть по причине сердечно-сосудистой патологии и инсульта численно была более частой в группе применения алискирена, чем в группе плацебо, при этом в группе применения алискирена по сравнению с группой плацебо также более часто сообщалось о развитии нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений особого значения (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушение функции почек).

Валсартан/амлодипин. Комбинация амлодипина и валсартана обеспечивает дозозависимое аддитивное снижение АД во всем интервале терапевтических доз. Гипотензивное действие после приема разовой дозы комбинации сохраняется в течение 24 ч.

Более 1400 пациентов с АГ применяли препарат Эксфорж 1 раз в сутки в двух плацебо-контролируемых исследованиях.

Эксфорж изучали в двух плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с неосложненной эссенциальной АГ легкой или умеренной степени тяжести (среднее диастолическое АД в сидячем положении ≥95 и <110 мм рт. ст.).

Исключали пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых нарушений: сердечной недостаточностью, сахарным диабетом I типа и слабо контролируемым сахарным диабетом II типа, с наличием в анамнезе инфаркта миокарда или инсульта в течение 1 года.

В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация АД (диастолическое АД <90 мм рт. ст. в конце исследования) у пациентов, АД у которых надлежащим образом не контролировалось с помощью монотерапии валсартаном в дозе 160 мг. АД нормализовалось у 75% пациентов, применяющих 10/160 мг амлодипина/валсартана, у 62% пациентов, применяющих 5/160 мг амлодипина/валсартана, по сравнению с 53% пациентов, применяющих только 160 мг валсартана. Сочетанное применение 5 или 10 мг амлодипина обусловливало дополнительное снижение систолического/диастолического АД на 6/4,8 и 3,9/2,9 мм рт. ст. соответственно по сравнению с пациентами, применяющими только 160 мг валсартана.

В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация АД (диастолическое АД <90 мм рт. ст. в конце испытания) у пациентов, АД у которых не контролировалось надлежащим образом с помощью монотерапии амлодипином в дозе 10 мг. АД нормализовалось у 78% пациентов, применяющих 10/160 мг амлодипина/валсартана, по сравнению с 67% пациентов, которые продолжали применять только 10 мг амлодипина. Сочетанное применение 160 мг валсартана обусловливало дополнительное снижение систолического/диастолического АД на 2,9/2,1 мм рт. ст. по сравнению с пациентами, применявшими только 10 мг амлодипина.

Эксфорж изучали в активно контролируемом исследовании у 130 пациентов с эссенциальной АГ и диастолическим АД в положении сидя в пределах ≥110 и <120 мм рт. ст. В этом исследовании (исходное АД — 171/113 мм рт. ст.) схема дозирования Эксфоржа от 5/160 до 10/160 мг позволяла снижать постоянное АД на 36/29 мм рт. ст. по сравнению с 32/28 мм рт. ст. при применении схемы дозирования лизиноприла/гидрохлоротиазида 10/12,5–20/12,5 мг.

В двух длительных исследованиях доказано, что эффект Эксфоржа сохранялся >1 года. Внезапная отмена препарата не приводила к быстрому повышению АД.

У пациентов, у которых АД адекватно контролируется приемом амлодипина, при появлении неприемлемых отеков комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль АД при уменьшении отеков.

Возраст, пол, расовая принадлежность и индекс массы тела (≥30 кг/м2, <30 кг/м2) не влияли на клинический ответ при применении Эксфоржа.

Исследование Эксфоржа с участием пациентов других популяций, кроме больных АГ, не проводили. Известны исследования валсартана с участием пациентов с сердечной недостаточностью и в постинфарктный период. Проведены исследования амлодипина с участием лиц с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденной ИБС.

Фармакокинетика. Линейность. Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.

Амлодипин. Всасывание. После приема внутрь в терапевтической дозе Cmax амлодипина в плазме крови достигается на протяжении 6–12 ч. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет 64–80%. Пища существенно влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение. Объем распределения составляет около 21 л/кг массы тела. В исследованиях амлодипина in vitro доказано, что у пациентов с эссенциальной АГ около 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (около 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Выведение. Выведение амлодипина из плазмы крови — двухфазное с Т½ около 30–50 ч. Равновесный уровень в плазме крови достигается после постоянного введения на протяжении 7–8 дней. 10% исходного амлодипина и 60% его метаболитов выводятся с мочой.

Валсартан. Всасывание. После приема внутрь Cmax валсартана в плазме крови достигается в течение 2–4 ч. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата составляет 23%. Пища снижает экспозицию, как показывает AUC валсартана, приблизительно на 40%, а Сmax в плазме крови — на 50%, хотя через 8 ч после применения концентрация валсартана в плазме крови одинакова для группы пациентов, принимавших препарат натощак, и группы больных, принимавших препарат после еды. Уменьшение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Равновесный объем распределения валсартана после в/в введения составляет около 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивно. Валсартан прочно связывается с белками плазмы крови (94–97%), главным образом с плазменными альбуминами.

Биотрансформация. Валсартан в значительной степени не трансформируется, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме крови в низких концентрациях (<10% AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически неактивен.

Выведение. Для валсартана характерна полиэкспоненциальная кинетика виведения (Т½α — <1 ч и Т½β — приблизительно 9 ч). Валсартан выводится в основном в неизмененном виде с калом (около 83% дозы) и мочой (около 13% дозы). После в/в введения клиренс валсартана в плазме крови составляет приблизительно 2 л/ч, а его ренальный клиренс — около 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса). Т½ валсартана — 6 ч.

Валсартан/амлодипин. После перорального применения Эксфоржа Cmax в плазме крови валсартана и амлодипина достигается в течение 3 и 6–8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания Эксфоржа эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при назначении отдельно.

Особые популяции

Дети. Данные о фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет). Время достижения Cmax амлодипина в плазме крови примерно одинаково у пациентов младшего и пожилого возраста. У лиц пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к увеличению AUC и T½. Средняя системная AUC валсартана у лиц пожилого возраста на 70% выше, чем у пациентов младшего возраста, поэтому необходимо соблюдать осторожность при повышении дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью. Нарушение функции почек существенно не влияет на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось в отношении соединения, почечный клиренс которого составляет лишь 30% общего плазменного клиренса, корреляции между состоянием функции почек и системной экспозицией валсартана не отмечали.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40–60%. У лиц со слабой и умеренной печеночной недостаточностью экспозиция (определенная по значениям AUC) валсартана в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (отобраны по возрасту, полу и массе тела). Пациентам с заболеваниями печени следует соблюдать осторожность при применении препарата.

ПОКАЗАНИЯ

эссенциальная АГ у пациентов, АД которых не регулируется монотерапией амлодипином или валсартаном.

ПРИМЕНЕНИЕ

пациенты, у которых АД неадекватно регулируется одним из монопрепаратов (амлодипин или валсартан), могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Эксфорж. Рекомендуемая доза — 1 таблетка в сутки. Таблетки Эксфорж можно принимать независимо от приема пищи. Рекомендуется принимать препарат, запивая его небольшим количеством воды.

Пациентов, принимающих валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на Эксфорж, который содержит те же дозы компонентов.

Перед переходом на комбинацию фиксированных доз рекомендуется индивидуальный подбор дозы с компонентами (амплодипина и валсартана). В случае клинической необходимости можно рассмотреть возможность непосредственной замены монотерапии на комбинацию фиксированными дозами.

Максимальная суточная доза — 1 таблетка препарата Эксфорж 5/80 мг, или 1 таблетка препарата Эксфорж 5/160 мг, или 1 таблетка препарата Эксфорж 10/160 мг (максимально допустимые дозы компонентов препарата — 10 мг по содержанию амлодипина, 320 мг — по содержанию валсартана).

Дозировка в отдельных группах пациентов

Нарушение функции почек. Препарат Эксфорж противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.

Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени тяжести корригирования дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести рекомендуется контролировать уровень калия и креатинина в крови.

Одновременное применение Эксфоржа с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мг/мин/1,73 м2).

Сахарный диабет. Одновременное применение Эксфоржа с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом.

Нарушение функции печени. Препарат Эксфорж противопоказан лицам с тяжелыми нарушениями функции печени.

С осторожностью следует применять Эксфорж у пациентов с нарушениями функции печени или обструктивными заболеваниями желчных путей. У лиц с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени тяжести без холестаза максимальная рекомендуемая доза составляет 80 мг валсартана. Рекомендации по дозированию амлодипина пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени не разработаны.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Для пациентов пожилого возраста рекомендованы обычные дозовые схемы.

Следует соблюдать осторожность при повышении дозы препарата у пациентов пожилого возраста.

Педиатрические популяции. Безопасность и эффективность применения препарата Эксфорж у детей (в возрасте до 18 лет) не исследовали. Данных нет.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к активной субстанции, производным дигидропиридина или любому из вспомогательных веществ препарата.

Тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени или холестаз.

Тяжелые нарушения функции почек (СКФ <30 мг/мин/1,73 м2); также препарат противопоказан пациентам, находящимся на диализе.

Одновременное применение АРА, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (СКФ <60 мг/мин/1,73 м2). Период беременности или женщинам, планирующим беременность (см. раздел Применение в период беременности и кормления грудью).

Тяжелая артериальная гипотензия.

Шок (включая кардиогенный шок).

Обструкция выводного тракта левого желудочка (например гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени).

Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

безопасность Эксфоржа оценена в ходе 5 контролируемых клинических исследований. Побочные реакции, которые наблюдались наиболее часто или были значительными или тяжелыми: назофарингит, грипп, гиперчувствительность, головная боль, обморок, ортостатическая гипотензия, отеки, отеки мягких тканей, отеки лица, периферические отеки, повышенная утомляемость, покраснение лица, астения и приливы.

Нижеприведенные побочные реакции классифицированы по органам, системам и частоте возникновения, причем наиболее распространенные указаны первыми. При оценке частоты возникновения побочных реакций использованы такие критерии: очень часто (≥1/10); часто (>1/100, ≤1/10); нечасто (>1/1000, ≤1/100); редко (>1/10 000, ≤1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Для каждой частоты в группе побочные реакции расположены в порядке уменьшения значимости.

Инфекции
Часто Назофарингит, грипп
Со стороны иммунной системы
Редко Гиперчувствительность
Нарушения питания и метаболизма
Часто Гипокалиемия
Нечасто Анорексия, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипонатриемия
Нарушения со стороны органа зрения
Редко Нарушение зрения
Нечасто Ослабление зрения
Нарушения со стороны психики
Редко Возбуждение
Нарушения со стороны нервной системы
Часто Головная боль
Нечасто Нарушение координации, головокружение, сонливость, постуральноe головокружение, парестезия
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия
Нечасто Головокружение
Редко Шум в ушах
Нарушения со стороны сердца
Нечасто Тахикардия, ощущение сердцебиения
Редко Обморок
Нарушения со стороны сосудов
Нечасто Ортостатическая гипотензия
Редко Артериальная гипотензия
Нарушения со стороны дыхательной системы
Нечасто Кашель, боль в горле и гортани
Гастроинтестинальные нарушения
Нечасто Абдоминальный дискомфорт и боль в верхних отделах живота, запор, диарея, тошнота, сухость во рту
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто Сыпь, эритема
Редко Усиленное потоотделение, крапивница, экзантема, зуд
Нарушения со стороны костно-мышечной системы
Нечасто Отечность суставов, боль в спине, артралгия
Редко Мышечные судороги, ощущение тяжести
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы
Редко Учащенное мочеиспускание, полиурия
Нарушения со стороны репродуктивной системы
Редко Нарушение эректильной функции
Общие нарушения
Часто Отеки, отек мягких тканей, отек лица, периферический отек, повышенная утомляемость, покраснение лица, приливы, астения, гиперемия

Дополнительная информация по комбинации. Периферический отек, известный побочный эффект амлодипина у пациентов, получавших комбинацию амплодипин + валсартан, в целом отмечали с меньшей частотой, чем на фоне применения амлодипина отдельно. В ходе проведения двойных слепых контролируемых клинических исследований средняя частота периферического отека, равномерно взвешенная во всем интервале доз, составляла 5,1% для комбинации амлодипин + валсартан.

Дополнительная информация по компонентам препарата. Нежелательные реакции, ранее отмечавшиеся при применении одного из компонентов препарата (амлодипина или валсартана), могут возникать и при применении препарата Эксфорж, даже если они не были отмечены в ходе проведения клинических исследований или в постмаркетинговый период.

Амлодипин. Часто — сонливость, головокружение, ощущение сердцебиения, абдоминальная боль, тошнота, припухлость щиколоток; нечасто — бессонница, изменения настроения (включая беспокойство), депрессия, тремор, дисгевзия, обморок, гипестезия, нарушения зрения (включая диплопию), шум в ушах, артериальная гипотензия, одышка, ринит, рвота, диспепсия, алопеция, пурпура, изменение окраски кожи, гипергидроз, зуд, экзантема, миалгия, мышечные судороги, боль, мочевые нарушения, повышение частоты мочеиспускания, импотенция, гинекомастия, боль в грудной клетке, общее недомогание, увеличение или уменьшение массы тела; редко — спутанность сознания; очень редко — лейкопения, тромбоцитопения, аллергические реакции, гипергликемия, АГ, периферическая невропатия, инфаркт миокарда, аритмия (включая брадикардию, вентрикулярную тахикардию и фибрилляцию предсердий), васкулит, панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, гепатит, желтуха, повышение уровня ферментов печени*, ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона, отек Квинке, фотосенсибилизация.

*Обычно связаны с холестазом.

Отмечали отдельные случаи экстрапирамидного синдрома.

Валсартан. Нижеприведенные дополнительные побочные явления отмечали в ходе клинических исследований при монотерапии валсартаном независимо от причинно-следственной связи с препаратом, который изучается.

Неустановленной частоты: снижение уровня гемоглобина и гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, повышение уровня калия в плазме крови, повышение показателей печеночных проб, в том числе концентрации билирубина в плазме крови, почечная недостаточность и нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в плазме крови, ангионевротический отек, миалгия, васкулит, реакции гиперчувствительности, в том числе сывороточная болезнь.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

безопасность и эффективность амлодипина при гипертензивном кризе не установлены.

Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или ОЦК. У пациентов с неосложненной АГ (0,4%) выявляли чрезмерную гипотензию при лечении Эксфоржем в рамках плацебо-контролируемых исследований. У больных с активированной ренин-ангиотензиновой системой (со сниженным содержанием натрия в крови и/или ОЦК и получающих диуретики в высоких дозах) на фоне приема блокаторов ангиотензин-рецепторов может возникать симптоматическая гипотензия. Следует провести коррекцию этого состояния до применения препарата Эксфорж и осуществлять тщательное медицинское наблюдение пациента в начале терапии.

При возникновении артериальной гипотензии при применении препарата Эксфорж больному следует придать горизонтальное положение, при необходимости провести в/в инфузию физиологического р-ра. После стабилизации АД можно продолжить лечение.

Гиперкалиемия. Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калийсодержащими добавками, калийсберегающими диуретиками, солезаменителями, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.), а также проводить регулярный контроль уровня калия крови.

Стеноз почечной артерии. Эксфорж следует применять с осторожностью для лечения АГ у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, поскольку уровни мочевины и креатинина в плазме крови могут повышаться.

Трансплантация почки. Опыт безопасного применения Эксфоржа у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует.

Нарушение функции печени. Валсартан выводится в основном в неизмененном виде с желчью. Т½ амлодипина удлиняется и показатель AUC выше у пациентов с нарушением функции печени; рекомендации по дозированию не установлены. Особая осторожность необходима при применении Эксфоржа у лиц с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести или обструктивными заболеваниями желчного пузыря. Максимальная рекомендуемая доза для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана.

Нарушение функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени тяжести (СКФ >30 мл/мин/1,73 м2) коррекции дозы не требуется. При умеренных нарушениях функции почек рекомендуется контролировать уровень калия и креатинина в крови.

Одновременное применение АРА, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ <60 мг/мин/1,73 м2).

Первичный гиперальдостеронизм. Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует принимать АРА II валсартан, поскольку их ренин-ангиотензиновая система нарушена в связи с основным заболеванием.

Ангионевротический отек. Отек Квинке, в том числе отек гортани и голосовой щели, которые могут привести к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка, отмечали у пациентов, применявших валсартан. Некоторые из них имели в анамнезе отек Квинке при приеме других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ. Применение Эксфоржа следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке и не рекомендовано повторное применение.

Сердечная недостаточность/после перенесенного инфаркта миокарда. Вследствие угнетения РААС у чувствительных пациентов возможны нарушения функции почек. У лиц с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функция почек может зависеть от активности РААС, применение ингибиторов АПФ и АРА вызывало развитие олигурии и/или прогрессирующей азотемии, а также (в редких случаях) ОПН и/или смерть. Подобные результаты отмечали при применении валсартана. Пациентам с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда следует оценивать функцию почек.

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения класса III и IV по классификации NYHA при применении амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью частота случаев развития отека легких была выше по сравнению с плацебо, однако не выявлено значимой разницы в появлении или ухудшении сердечной недостаточности. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых заболеваний и летальных случаев.

Стеноз аорты и митрального клапана. Как и при лечении другими вазодилататорами, с особой осторожностью следует применять препарат у пациентов с диагностированным выраженным стенозом аорты или митрального клапана.

Двойная блокада РААС. Существуют данные, что сочетанное применение ингибиторов АПФ, АРА или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая ОПН). Поэтому не рекомендуется проводить двойную блокаду РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА или алискирена. Если двойная блокада является абсолютно необходимой, ее требуется проводить исключительно под наблюдением специалиста с осуществлением частого тщательного мониторинга функции почек, концентрации электролитов и АД. Не следует сочетанно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией.

Применение препарата Эксфорж не изучали у пациентов с другими заболеваниями, кроме АГ.

Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Лекарственное средство противопоказано применять беременным или женщинам, планирующим беременность. Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, применение препарата следует немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных. Данные эпидемиологических исследований риска тератогенности после экспозиции ингибиторов АПФ в I триместр беременности были убедительными; однако небольшой рост риска исключать нельзя. Хотя данные контролируемых эпидемиологических исследований АРА II отсутствуют, подобный риск может возникать при применении препаратов этого класса.

Экспозиция АРА II во II и III триместр, как известно, оказывает токсическое действие на плод человека (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

В случае если АРА II применяли начиная со II триместра беременности, рекомендуется УЗИ почек и костей черепа плода.

Младенцы, матери которых принимали АРА II, должны находиться под тщательным наблюдением на случай развития артериальной гипотензии.

Период кормления грудью. Поскольку информация о применении препарата Эксфорж в период кормления грудью отсутствует, препарат не рекомендуется применять в этот период; желательно выбирать альтернативные препараты с изученным профилем безопасности, особенно в случае кормления грудью новорожденных или недоношенных детей.

Фертильность. Клинических исследований влияния на фертильность не проводили.

Валсартан. Валсартан не вызывал нежелательных реакций со стороны репродуктивной системы у самцов и самок крыс при пероральном применении в дозе до 200 мг/кг массы тела в сутки. Данная доза в 6 раз превышает максимальную рекомендованную дозу для человека в пересчете на мг/м2 (в расчетах использовали дозу 320 мг/сут для перорального приема пациентом массой 60 кг).

Амлодипин. У некоторых больных, проходивших лечение блокаторами кальциевых каналов, сообщалось о случаях обратимых биохимических изменений в головках сперматозоидов. Клинических данных по поводу влияния амлодипина на фертильность недостаточно. В одном из исследований на крысах выявлены нежелательные реакции со стороны фертильности самцов.

Дети. Исследований по применению этого препарата у детей в возрасте до 18 лет не проводили. Поэтому до получения более полного объема информации препарат Эксфорж не рекомендуется применять для лечения у детей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. У пациентов, применяющих Эксфорж, могут возникать головокружение или ощущение слабости после приема препарата, поэтому они должны учитывать это при управлении транспортными средствами и работе с потенциально опасными механизмами.

Амлодипин может слабо или умеренно влиять на способность управлять транспортными средствами или работу с другими механизмами. Если пациенты при применении амлодипина испытывают головокружение, головную боль, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

межлекарственные взаимодействия

Исследований межлекарственных взаимодействий препарата Эксфорж с другими лекарственными средствами не проводили.

Лекарственные средства, при одновременном применении которых требуется внимание

Другие гипотензивные препараты. Часто применяемые гипотензивные препараты (например блокаторы α-адренорецепторов, диуретики) и другие лекарственные средства, которые могут спровоцировать появление гипотензивных нежелательных явлений (например трициклические антидепрессанты, блокаторы α-адренорецепторов, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усиливать гипотензивное действие комбинации.

Взаимодействия, связанные с амлодипином

Одновременное применение не рекомендуется.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок. Не рекомендуется применение амлодипина с грейпфрутовым соком или с грейпфрутом, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть повышена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта препарата.

Лекарственные средства, при одновременном применении которых требуется внимание

Ингибиторы CYP 3A4. Одновременное применение амлодипина с более или менее мощными ингибиторами СУР 3А4 (ингибиторами протеазы, азоловыми противогрибковыми средствами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к усилению системного влияния амлодипина. Клинические проявления таких фармакокинетических изменений могут быть усиленными у пациентов пожилого возраста. Могут потребоваться клинический мониторинг и коррекция доз.

Индукторы CYP 3A4 (противосудорожные препараты (например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Нет исследований по эффективности индукторов CYP 3A4 относительно амлодипина. Одновременное применение индукторов CYP 3A4 (например рифампицина, Hypericum perforatum) может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Рекомендуется с осторожностью применять амлодипин с индукторами CYP 3A4.

Симвастатин. Многократное применение доз 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина обусловливает повышение экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением одного симвастатина. Рекомендовано снижать суточную дозу симвастатина до 20 мг для пациентов, принимающих амлодипин.

Дантролен (инфузии). У животных отмечены летальные случаи вентрикулярной фибрилляции и кардиоваскулярных коллапсов в связи с гиперкалиемией после применения верапамила и дантролена в/в. Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать сочетанного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, склонным к развитию злокачественной гипертермии и при лечении злокачественной гипертермии.

Лекарственные средства, при одновременном применении которых требуется внимание

Другие. В ходе клинических исследований амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.

Взаимодействия, связанные с валсартаном

Одновременное применение не рекомендуется

Литий. При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ или АРА II, включая валсартан, отмечали обратимое повышение концентраций лития в сыворотке крови и его токсичности. Сочетанное применение валсартана и лития не рекомендуется. Если же применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в плазме крови. Риск повышения токсичности лития может в дальнейшем повышаться при сочетанном применении с препаратом Эксфорж и диуретиками.

Калиевые добавки, калийсберегающие диуретики, солевые заменители, содержащие калий, или другие препараты, которые могут повышать уровень калия. Если лекарственные средства, влияющие на калиевые каналы, применяют в сочетании с валсартаном, следует предусмотреть регулярный контроль содержания калия в плазме крови.

Лекарственные средства, при одновременном применении которых требуется внимание

НПВП, в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота (>3 г/сут) и неселективные НПВП. При сочетанном применении АРА II и НПВП возможно ослабление гипотензивного действия. Также одновременное применение АРА II и НПВП может повышать риск ухудшения функции почек и уровня калия в плазме крови. Поэтому в начале лечения рекомендуется контролировать состояние функции почек, а также обеспечивать надлежащий уровень жидкости в организме пациента.

Ингибиторы переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксного переносчика (ритонавир). Результаты исследований in vitro с тканью печени человека показали, что валсартан является субстратом печеночного переносчика накопления ОАТР1В1 и печеночного эффлюксного переносчика MRP2. Одновременное применение ингибиторов переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксного переносчика (ритонавир) может повышать системную экспозицию валсартана.

Двойная блокада РААС с АРА, ингибиторами АПФ или алискиреном. Результаты клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, АРА или алискиреном приводит к повышению частоты возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая ОПН), по сравнению с терапией одним лекарственным средством, влияющим на РААС. Поэтому одновременное применение АРА, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ <60 мг/мин/1,73 м2).

Другие. При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия с такими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

симптомы. В настоящее время отсутствует опыт передозировки препарата Эксфорж. Основным симптомом передозировки валсартана, вероятно, является выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, рефлекторной тахикардии. Сообщали о значительной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, вплоть до шока и летального исхода.

Лечение. Если препарат принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу же или в течение 2 ч после приема амлодипина.

Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой Эксфоржа, требует активной поддержки состояния сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, подъем нижних конечностей выше горизонтального уровня, контроль ОЦК и мочеиспускания. Для восстановления сосудистого тонуса и АД могут быть приняты сосудосуживающие средства при отсутствии противопоказаний к их применению. При стойком снижении АД, которое является следствием блокады кальциевых каналов, может быть целесообразным в/в введение р-ра кальция глюконата.

Выведение валсартана и амлодипина с помощью гемодиализа маловероятно.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

в оригинальной упаковке в защищенном от влаги месте при температуре не выше 30 °C.

Дата добавления: 28.08.2019 г. Версия для печати

Цены на ЭКСФОРЖ в городах Украины

Винница 148.07 грн./уп.

ЭКСФОРЖ табл. п/плен. оболочкой 5 мг + 160 мг блистер № 14, Novartis Pharma ..... 136.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Винница, ул. Пирогова, 17, тел.: +380432562322

Днепр 159.29 грн./уп.

ЭКСФОРЖ табл. п/плен. оболочкой 5 мг + 160 мг блистер № 14, Novartis Pharma ..... 139.05 грн./уп.
«1 СОЦИАЛЬНА АПТЕКА» Днепропетровск, ул. Пастера Луи, 6А

Запорожье 153.72 грн./уп.

ЭКСФОРЖ табл. п/плен. оболочкой 5 мг + 160 мг блистер № 14, Novartis Pharma ..... 152.45 грн./уп.
«МЕД-СЕРВИС» Запорожье, ул. Толока Профессора, 22, тел.: +380612248897

Ивано-Франковск 147.94 грн./уп.

ЭКСФОРЖ табл. п/плен. оболочкой 5 мг + 160 мг блистер № 14, Novartis Pharma ..... 147.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Ивано-Франковск, ул. Тычины Павла, 1, тел.: +380342730623

Киев 159.2 грн./уп.

ЭКСФОРЖ табл. п/плен. оболочкой 5 мг + 160 мг блистер № 14, Novartis Pharma ..... 130.3 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Киев, перекр. Баггоутовская / Овручская, 3/15, тел.: +380800505911

Львов 150.5 грн./уп.

ЭКСФОРЖ табл. п/плен. оболочкой 5 мг + 160 мг блистер № 14, Novartis Pharma ..... 150.5 грн./уп.
«ПОДОРОЖНИК» Львов, просп. Красной Калины, 68, тел.: +380322539335

Одесса 159.08 грн./уп.

ЭКСФОРЖ табл. п/плен. оболочкой 5 мг + 160 мг блистер № 14, Novartis Pharma ..... 132.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Одесса, ул. Тенистая, 9/11, тел.: +380482632330

Полтава 129.94 грн./уп.

ЭКСФОРЖ табл. п/плен. оболочкой 5 мг + 160 мг блистер № 14, Novartis Pharma ..... 129.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Полтава, ул. Великотырновская, 39А, тел.: +380631867581

Ровно 130.3 грн./уп.

ЭКСФОРЖ табл. п/плен. оболочкой 5 мг + 160 мг блистер № 14, Novartis Pharma ..... 130.3 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Ровно, ул. Соборная, 336, тел.: +380800505911

Ужгород 169.9 грн./уп.

ЭКСФОРЖ табл. п/плен. оболочкой 5 мг + 160 мг блистер № 14, Novartis Pharma ..... 169.9 грн./уп.
«МЕД-СЕРВИС» Ужгород, просп. Свободы, 3

Харьков 137.24 грн./уп.

ЭКСФОРЖ табл. п/плен. оболочкой 5 мг + 160 мг блистер № 14, Novartis Pharma ..... 130.3 грн./уп.
«АПТЕКА 911» Харьков, ул. Пушкинская, 74, тел.: +380800505911

Чернигов 169.9 грн./уп.

ЭКСФОРЖ табл. п/плен. оболочкой 5 мг + 160 мг блистер № 14, Novartis Pharma ..... 169.9 грн./уп.
«МЕД-СЕРВИС» Чернигов, просп. Победы, 90, тел.: +380462935473

Developed by Maxim Levchenko