Альдуразим® концентрат для раствора для инфузий 100 ЕД/мл флакон 5 мл №1

Ларонидаза - 100 ЕД/мл

фармакодинамика. Заболевания, которые характеризуются накоплением мукополисахаридов, возникают при дефиците специфических лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ). Мукополисахаридоз I типа (МПС I) — гетерогенное и мультисистемное заболевание, которое характеризуется дефицитом α-L-идуронидазы — лизосомальной гидролазы, которая катализирует гидролиз дерматансульфата и гепарансульфата путем отщепления α-L-идуроновых конечных остатков. Уменьшение активности α-L-идуронидазы или ее отсутствие приводят к накоплению гликозаминогликанов, а именно дерматансульфата и гепарансульфата, во многих типах клеток и тканей.
Механизм действия. Основной принцип ферментозаместительной терапии заключается в восстановлении уровня ферментативной активности, достаточной для гидролиза накопленного субстрата и предотвращения его дальнейшего накопления. После введения путем внутривенной инфузии ларонидаза быстро покидает систему кровообращения и, в процессе захвата клетками, попадает в лизосомы — вероятнее всего, через манноза-6-фосфатные рецепторы.
Очищенная ларонидаза — гликопротеин с молекулярной массой 83 кДа. Ларонидаза образовыввается из 628 аминокислот после расщепления N-конца молекулы. Молекула содержит 6 N-соединенных олигосахаридных сайтов модификаций.
Клиническая эффективность и безопасность. Для оценки эффективности и безопасности препарата Альдуразим^® было проведено 3 клинические исследования. В одном из них оценивался главным образом эффект препарата Альдуразим^® на системные проявления МПС I типа, такие как высокая утомляемость, рестриктивное поражение легких, обструктивное поражение верхних дыхательных путей, уменьшение амплитуды движения суставов, гепатомегалия и нарушение зрения. Другое исследование было посвящено преимущественно изучению безопасности и фармакокинетики препарата Альдуразим^® у пациентов в возрасте до 5 лет; кроме того, оценивались также некоторые показатели эффективности препарата. Третье исследование проводилось с целью изучения фармакодинамики и безопасности различных режимов дозирования препарата Альдуразим^®.
В настоящее время отсутствуют какие-либо клинические доказательства наличия преимуществ данного препарата для лечения неврологических проявлений заболевания.
Безопасность и эффективность препарата Альдуразим^® оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы с участием 45 пациентов в возрасте от 6 до 43 лет. В исследованию были включены пациентов со всеми фенотипами заболевания, однако у подавляющего большинства из них был представлен промежуточный фенотип и только у 1 пациента был тяжелый фенотип. В исследование включали пациентов с форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ) менее 80% от расчетной величины, которые были в состоянии стоять в течение 6 минут и пройти расстояние 5 метров. Пациенты получали или препарат Альдуразим^® в дозе 100 ЕД/кг массы тела, или плацебо 1 раз в неделю в течение 26 недель. Первичными конечными точками эффективности были изменения ФЖЕЛ (в процентах от расчетной нормальной ФЖЕЛ) и абсолютного расстояния, преодолеваемого пациентом во время теста с 6-минутной ходьбой (6MWT). После этого все пациенты были включены в открытую расширенную фазу этого исследования, где все они получали препарат Альдуразим^® в дозе 100 ЕД/кг массы тела 1 раз в неделю в течение еще 3,5 лет (182 недель).
Через 26 недель терапии у пациентов, принимавших препарат Альдуразим^® , наблюдалось улучшение респираторной функции и способности к ходьбе по сравнению с группой, в которой применяли плацебо, как показано ниже.

Во время открытой расширенной фазы исследования наблюдалось улучшение и/или стабилизация этих эффектов в течение периода до 208 недель в группе Альдуразим^®/Альдуразим^® и в течение 182 недель в группе плацебо/Альдуразим^®, как показано в нижеуказанной таблице.

¹ Уменьшение процента от расчетной ФЖЕЛ не является клинически значимым за данный период времени, и абсолютный объем легких продолжал увеличиваться по мере увеличения роста у пациентов детской популяции, которые продолжали расти.
² В обеих группах полученные показатели превысили значение минимальной клинически значимой разницы (-0,24).
Из 26 пациентов, у которых на момент включения в исследование отмечался избыточный объем печени, у 22 пациентов (85%) в конце исследования уже наблюдались нормальные размеры печени. Также наблюдалось быстрое снижение уровня гликозаминогликанов в моче (в мкг/мг креатинина) в первые 4 недели, и этот эффект сохранялся до конца исследования. Уровни ГАГ в моче снизились соответственно на 77% и 66% в группах плацебо/Альдуразим^® и Альдуразим^®/Альдуразим^®; в конце исследования у ¹/₃ пациентов (15 из 45 пациентов) уровни ГАГ в моче достигли нормы.
Для учета гетерогенности проявлений заболевания у разных пациентов была разработана комбинированная конечная точка, объединившая клинически значимые изменения по 5 показателям эффективности (процент от расчетной нормальной ФЖЕЛ, дистанция 6MWT, амплитуда флексии в плечевом суставе, индекс апноэ-гипопноэ АГИ и острота зрения). Оценка ответа на терапию была следующей: улучшение — у 26 пациентов (58%), без изменений — у 10 пациентов (22%) и ухудшение — у 9 пациентов (20%).
Открытое исследование II фазы продолжительностью 1 год было направлено главным образом на оценку безопасности и фармакокинетики препарат Альдуразим^® у 20 пациентов в возрасте до 5 лет на время включения в исследование (из них 16 пациентов — с тяжелым фенотипом и 4 пациента — с промежуточным фенотипом). Пациенты получали инфузии препарата Альдуразим^® в дозе 100 ЕД/кг 1 раз в неделю в течение 52 недель. У 4 пациентов на 22 неделе исследования произощло увеличение уровня ГАГ в моче, поэтому им была увеличено доза до 200 ЕД/кг, которую они принимали в течение последних 26 недель исследования.
Завершили исследование 18 пациентов. Препарат Альдуразим^® удовлетворительно переносился при обеих схемах лечения. Средний уровень ГАГ в моче снизился на 50% на 13 неделе исследования и на 61% — в момент его завершения. По окончании исследования у всех пациентов наблюдалось уменьшение объема печени, а у 50% пациентов (9/18) объем печени находился в пределах нормы. Процент пациентов с легкой гипертрофией левого желудочка уменьшилась с 53% (10/19) до 17% (3/18), а средняя масса левого желудочка с поправкой на площадь поверхности тела снихзилась на 0,9 Z-баллов (n=17). У нескольких пациентов наблюдалось увеличение роста (n=7) и массы тела (n=3) по возрастной Z-шкале. У молодых пациентов с тяжелым фенотипом (<2,5 года) и у всех 4 пациентов с промежуточным фенотипом наблюдались нормальные темпы умственного развития, тогда как у пациентов старшего возраста с тяжелым фенотипом улучшение когнитивных функций было ограниченным или отсутствовало.
Исследование фазы 4 проводилось с целью оценки фармакодинамических эффектов на уровни ГАГ в моче, объем печени и показатель 6MWT при применении различных режимов дозирования препарата Альдуразим^®. В ходе этого открытого исследования продолжительностью 26 недель 33 пациента с МПС I типа получали препарат Альдуразим^® в одном из 4 режимов дозирования: 100 МЕ/кг 1 раз в неделю (рекомендуемая доза); 200 ЕД/кг 1 раз в неделю; 200 ЕД/кг 1 раз в 2 недели и 300 ЕД/кг 1 раз в 2 недели. Каких-либо явных преимуществ применения доз, превышающих рекомендованную, не было обнаружено. Режим дозирования 200 ЕД/кг 1 раз в 2  недели может быть приемлемой альтернативой для пациентов, у которых введение инъекций 1 раз в неделю затруднен; однако неизвестно, является ли долгосрочная клиническая эффективность этих 2 режимов дозирования эквивалентной.
Фармакокинетика. Фармакокинетические параметры оценивались на 1-й, 12-ой и 26-ой неделях внутриввенного введения ларонидазы в дозе 100 ЕД/кг массы тела путем внутриввенной инфузии.

C_max со временем увеличивалась. Объем распределения уменьшается при продолжительном лечении, что может быть связано с формированием антител и/или уменьшением объема печени.
Фармакокинетический профиль у пациентов в возрасте до 5 лет был подобным таковому у пациентов старшего возраста и с наличием менее тяжелого течения заболевания.
Ларонидаза — белок, поэтому следует ожидать, что его метаболическая деградация будет происходить путем гидролиза пептидов. Таким образом, не ожидается какого-либо клинически значимого воздействия нарушения функции печени на фармакокинетику ларонидазы. Выведение почками считается второстепенным путем клиренса ларонидазы (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Мукополисахаридоз l типа (МПС I, α-L-идуронидазовая недостаточность), с целью продолжительной ферментнозаместительной терапии, лечение проявлений заболевания, не связанных с поражением нервной системой.

способ применения
Терапия препаратом Альдуразим^® должно проводиться под контролем врача с опытом лечения больных с МПС I типа или с другими наследственными метаболическими заболеваниями.
Введение препарата Альдуразим^® необходимо проводить в соответствующем клиническом отделении с оборудованием для реанимации и интенсивной терапии, готовым к применению в случае возникновения неотложных состояний.
Дозирование. Рекомендованный режим дозирования — 100 ЕД на 1 кг массы тела 1 раз в неделю путем внутривенной инфузии. Начальная скорость введения препарата составляет 2 ЕД/кг/ч, которую можно повышать каждые 15 мин при нормальной переносимости до максимальной скорости — 43 ЕД/кг/ч. Весь необходимый объем раствора необходимо вводить в течение 3-4 ч. Информацию относительно мер премедекации указано в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Пациентам детского возраста не требуется коррекции дозы.
Безопасность и эффективность препарата Альдуразим^®у лиц в возрасте старше 65 лет и пациентов с печеночной и почечной недостаточностью не установлены, поэтому отсутствуют специальные рекомендации относительно режима дозирования для таких пациентов.
Приготовление и введение раствора.
Каждый флакон препарата Альдуразим^® предназначен только для одноразового применения.
Концентрат для приготовления р-ра для инфузий разводят 0,9% р-ром натрия хлорида для инъекций в асептических условиях. При введении приготовленного р-ра рекомендуется использовать систему для внутривенных инфузий, которая оборудована фильтром с размером пор 0,2 мкм.
Подготовка к инфузии препарата Альдуразим^®
• Определить необходимое количество флаконов препарата Альдуразим^® в соответствии с массой тела пациента. Приблизительно за 20 мин до применения необходимо вынуть флаконы из холодильника, для того чтобы р-р нагрелся до комнатной температуры (не выше 30 °C).
• Перед разведением необходимо осмотреть каждый флакон в отношении наличия частиц и прозрачности. Р-р должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или бледно-желтым без видимых частиц. Не использовать флаконы с р-ром, в котором присутствуют видимые частицы или наблюдается изменение окраски.
• Определить полный объем 0,9% р-ра натрия хлорида, необходимого для введения, в соответствии с массой тела пациента: 100 мл — если масса тела меньше или равна 20 кг, или 250 мл — если масса тела более 20 кг.
• Из флакона с 0,9% р-ром натрия хлорида набрать количество р-ра, равное объему препарата Альдуразим^® , который следует добавить.
• Набрать необходимый объем препарата Альдуразим^® из флаконов и смешать набранные объемы.
• Добавить необходимый объем концентрата препарата Альдуразим^® к 0,9% р-ру хлорида натрия для инъекций.
• Осторожно перемешать полученный р-р для инфузий.
• Перед применением выполнить визуальную проверку полученного р-ра и убедиться в отсутствии посторонних частиц. Использовать р-р, только если он прозрачный, бесцветный и не содержит посторонних частиц.
Разведенный р-р необходимо использовать немедленно. Разведенный р-р является пригодным для применения в течение не более 24 ч при условии хранения при температуре 2-8 °C (только в случае, когда приготовление р-ра было выполнено в контролируемых и подтвержденных асептических условиях).
Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Дети. Применяют в педиатрической практике.

реакция гиперчувствительности тяжелой степени (например анафилактическая реакция) на действующее вещество или любое из вспомогательных веществ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

большинство побочных явлений, связанных с применением этого препарата, во время клинических исследований были классифицированы как реакции, связанные с инфузией, и наблюдались у 53% пациентов, принимавших участие в клиническом исследовании фазы 3 (с продолжительностью применения препарата до 4 лет), и у 35% пациентов в возрасте до 5 лет (с продолжительностью применения препарата до 1 года). Некоторые из этих реакций были тяжелыми. Со временем количество случаев таких реакций уменьшалась. Чаще всего наблюдались такие побочные реакции (ПР) на препарат: головная боль, тошнота, боль в животе, сыпь, артралгия, боль в спине, боли в конечностях, приливы, пирексия, реакции в месте введения инфузии, повышение артериального давления, уменьшение насыщаемости крови кислородом, тахикардия и озноб. По данным пострегистрационного надзора за реакциями, связанными с инфузией, сообщалось о случаях цианоза, гипоксии, тахипноэ, пирексии, рвоты, озноба и эритемы, при этом некоторые из этих реакций были тяжелыми.
Побочные реакции, наблюдавшиеся в течение исследования фазы 3 и его расширенного периода у 45 пациентов в возрасте от 5 лет (продолжительность лечения — до 4 лет), приведены в таблице с использованием следующих критериев частоты: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным). В связи с малым количеством пациентов каждая побочная реакция, наблюдавшаяся даже у одного пациента, относилась к категории «часто».

У одного пациента с уже имеющимся обструктивным поражением дыхательных путей через 3 часа после начала введения инфузии (на 62-й неделе лечения) возникла тяжелая побочная реакция, которая проявлялась крапивницей и обструкцией дыхательных путей и потребовала проведения трахеостомии. У этого пациента имелась положительная реакция на IgE.
Кроме того, у нескольких пациентов с наличием в анамнезе тяжелых поражений верхних дыхательных путей и легких, обусловленных МПС I типа, возникли тяжелые реакции, в частности бронхоспазм, остановка дыхания и отек лица (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Детская популяция
Перечень побочных реакций на препарат Альдуразим^®, зарегистрированных в ходе исследования фазы 2 с участием всего 20 пациентов в возрасте до 5 лет, в основном с тяжелыми фенотипическими признаками заболевания, которые получали препарат в течение до 12 месяцев, приведен ниже. Все указанные побочные реакции были легкой и средней степени тяжести.

В исследовании фазы 4 33 пациента с МПС I типа получали лечение согласно одному из четырех режимов дозирования: 100 МЕ/кг массы тела внутривенно 1 раз в неделю (рекомендуемая доза); 200 ЕД/кг внутривенно 1 раз в неделю; 200 ЕД/кг внутривенно 1 раз в 2 недели или 300ЕД/кг внутривенно 1 раз в 2 недели. У пациентов в группе рекомендованной дозы имелось наименьшее количество случаев ПР, а также реакций, связанных с инфузией.Профиль реакций, связанных с инфузией, был подобен таковому, который наблюдался в других клинических исследованиях.
Описание отдельных побочных реакций.
Иммуногенность
Почти у всех пациентов образовывались антитела IgG к ларонидазе. У большинства пациентов сероконверсия происходила в трехмесячный период после начала лечения; однако у пациентов в возрасте до 5 лет с более тяжелыми фенотипическими проявлениями заболевания сероконверсия наблюдалась в большинстве случаев уже в первый месяц применения препарата (в среднем 26 дней по сравнению с 45 днями у пациентов в возрасте от 5 лет). До окончания исследования фазы 3 (или в момент преждевременного выбывания из исследования) по результатам радиоиммунной преципитации (РИП) антитела не обнаруживались у 13 из 45 пациентов, из них у 3 пациентов сероконверсия отсутствовала. У пациентов с отсутствием или низким уровнем антител наблюдалось стабильное снижение уровня гликозаминогликанов (ГАГ) в моче, тогда как у пациентов с высокими титрами антител снижение уровня ГАГ было вариабельным. Клиническая значимость этого наблюдения неизвестна, поскольку последовательная взаимосвязь между уровнем IgG-антител и конечными точками клинической эффективности не наблюдалась.
Дополнительно во время исследований фазы 2 и фазы 3 у 60 пациентов был выполнен тест реакции нейтрализации in vitro. У 4 пациентов (из которых 3 — участники исследования фазы 3 и 1 — участник из исследования фазы 2) наблюдался пороговый или низкий уровень угнетения ферментативной активности ларонидазы in vitro, что, надо полагать, не влияет на клиническую эффективность и/или уменьшение уровня гликозаминогликанов в моче.
Наличие антител не кажется связанным с частотой возникновения реакций, связанных с инфузией, хотя момент возникновения этих реакций обычно совпадал по времени с образованием IgG-антител. Образование антител IgE в достаточной мере не изучалось.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях препарата. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» при применении препарата. Медицинским работникам необходимо обо всех подозреваемых побочных реакциях в Государственный экспертный центр МЗ Украины.

реакции, связанные с инфузией.
У пациентов, принимающих препарат Альдуразим^®, могут развиваться реакции, связанные с инфузией, которые определяют как любые связанные с применением препарата побочные явления, имевшие место непосредственно во время инфузии или возникшие в день ее выполнения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Некоторые из этих реакций могут быть тяжелыми (см. ниже).
Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, получающих лечение препаратом Альдуразим^®, и сообщать про любые случаяи возникновения реакций, связанных с инфузией, реакций замедленного типа, а также про возможные иммунологические реакции. Необходимо регулярно осуществлять контроль за содержанием антител и сообщать о результатах контроля.
Сообщалось о тяжелых побочных реакциях, связанных с инфузией, у пациентов с наличием в анамнезе тяжелых заболеваний верхних дыхательных путей. Поэтому состояние таких пациентов следует продолжать тщательно контролировать и вводить препарат Альдуразим^® только в соответствующих клинических условиях, при наличии реанимационного оборудования, необходимого для оказания экстренной медицинской помощи.
У пациентов с обострением основных заболеваний имеетсся повышенный риск возникновения реакций, связанных с инфузией, в период применения препарата Альдуразим^® . Необходимо тщательно оценивать клиническое состояние пациента перед назначением препарата Альдуразим^® .
По данным, полученным при проведении клинического исследования фазы 3, почти у всех пациентов следует ожидать образования IgG-антител к ларонидазе, обычно в трехмесячный срок от момента начала применения препарата.
При введении препарата Альдуразим^® пациентам, у которых наблюдаются образование антител или признаки побочных реакций, связанных с инфузией, следует проявлять осторожность (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Реакции, связанные с инфузией, которые наблюдались при проведении клинических исследований, обычно удавалось контролировать путем уменьшения скорости инфузии, а также с помощью премедикации антигистаминными и/или жаропонижающими препаратами (парацетамол или ибупрофен), после чего пациенты могли продолжать лечение.
Поскольку отсутствует достаточный опыт возобновления лечения после длительного перерыва, необходимо с осторожностью вводить препарат, поскольку существует повышенный риск реакций гиперчувствительности после перерыва в лечении.
В начале лечения препаратом Альдуразим^® или при повторном введении после перерыва в лечении рекомендуется перед началом введения, примерно за 60 мин, применить антигистаминные и/или жаропонижающие препараты с целью минимизации возможности возникновения реакций, связанных с введением препарата. При наличии медицинских показаний, может быть целесообразным применение препаратов для премедекации с последующими инфузиями препарата Альдуразим^®.
При возникновении реакций легкой или средней степени тяжести, связанных с инфузией, может потребоваться применение антигистаминных препаратов и парацетамола/ибупрофена и/или уменьшения скорости введения до ½ по сравнению со скоростью введения, при которой возникли эти реакции.
В случае возникновения реакции тяжелой степени, связанной с инфузией, в первый раз инфузию следует приостановить до исчезновения симптомов; может быть целесообразным введение пациенту антигистаминных препаратов и парацетамола/ибупрофена. После этого возможно возобновление инфузии, но со скоростью, уменьшенной до ½ — ¼ по сравнению со скоростью, при которой возникла эта реакция.
В случае повторных реакций средней степени тяжести, связанных с инфузией, или при повторном назначении препарата после первой реакции тяжелой степени, связанной с инфузией, следует рассмотреть целесообразность премедикации (антигистаминными средствами и парацетамолом/ибупрофеном и/или кортикостероидами) и уменьшить скорость введения до ½ — ¼ по сравнению со скоростью, при которой возникла эта реакция в прошлый раз.
Как и при применении других белковых препаратов для внутривенного введения, при применении данного препарата возможно возникновение серьезных аллергоподобных реакциях гиперчувствительности. При возникновении этих реакций рекомендуется немедленно прекратить введение препарата Альдуразим^® и начать соответствующее лечение. При этом следует руководствоваться действующими медицинскими стандартами оказания неотложной помощи.
Вспомогательные вещества.
Альдуразим^® содержит натрий и вводится в виде внутривенного р-ра, разведенного в 0,9% р-ре хлорида натрия (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, которые придерживаются диеты с контролем количества натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. В настоящее время отсутствуют достаточные данные относительно применения препарата Альдуразим^® у беременных. Исследования на животных не обнаружили прямого или косвенного вредного влияния этого препарата на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Поскольку потенциальный риск для человека неизвестен, не рекомендуется применять препарат Альдуразим^® в период беременности, за исключением случаев, когда необходимость его применения очевидна.
Кормление грудью. Ларонидаза может проникать в грудное молоко. Поскольку данные о влиянии на новорожденных ларонидазы, которая попадает в грудное молоко отсутствуют, рекомендуется отказ от грудного кормления на время лечения препаратом Альдуразим^® .
Фертильность.В настоящее время отсутствуют достаточные данные о влиянии препарата Альдуразим^® на фертильность. В доклинических исследованих не выявлено каких-либо существенных негативных последствий.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Каких-либо исследований о влиянии этого препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось.

исследования по изучению лекарственных взаимодействий препарата не проводились. Учитывая особенности метаболизма ларонидазы, лекарственные взаимодействия, опосредованные цитохромом Р450, кажутся маловероятными.
Нельзя применять препарат Альдуразим^® одновременно с хлорохином или прокаином из-за потенциального риска их влияния на внутриклеточный захват ларонидазы.
Несовместимость. При отсутствии исследований по оценке несовместимости этот препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.

в настоящее время каких-либо сообщений о случаях передозировки не поступало.

при температуре 2-8 °С (в холодильнике) в недоступном для детей месте.