Лосепразол® (Loseprazol®)
Омепразол - 20 мг
Фармакодинамика. Омепразол является специфическим ингибитором протонного насоса париетальных клеток. Благодаря этому подавляется секреция соляной кислоты в желудке. Эффект подавления секреции кислоты обратимый. Омепразол является слабой основой, накапливается и превращается в активную форму в кислой среде париетальных клеток, где он подавляет Н+, К+-АТФазу, то есть влияет на конечную стадию секреции кислоты желудка.
Подавление секреции является дозозависимым и влияет как на базальную, так и на стимулированную секрецию кислоты, независимо от типа стимуляции. Омепразол не влияет на холинергические и гистаминергические рецепторы. Как и при лечении блокаторами Н2-рецепторов, лечение омепразолом приводит к снижению кислотности желудка и, соответственно, к пропорциональному обратимому повышению гастрина. При длительном курсе лечения может увеличиться количество железистых кист в желудке. Эти изменения физиологические и являются следствием угнетения кислотности. Процесс доброкачественный и обратимый. Снижение кислотности желудка с помощью ингибиторов протонного насоса или других веществ, угнетающих кислотность, может привести к увеличению количества бактерий, присутствующих в ЖКТ. Поэтому такое лечение может привести к риску повышенного роста инфекций пищеварительного тракта, вызванных Salmonella и Campylobacter и Clostridium difficile у госпитализированных пациентов.
Влияние на секрецию кислоты прямо пропорционально AUC и не зависит от концентрации омепразола в плазме крови.
Оказывает бактерицидный эффект на Helicobacter pylori. Эрадикация Н. pylori при одновременном применении омепразола и антибиотиков позволяет быстро купировать симптомы заболевания, достичь высокой степени заживления пораженной слизистой оболочки и устойчивой длительной ремиссии, снижает вероятность развития кровотечения в ЖКТ.
При рефлюксном язвенном эзофагите нормализация кислотной экспозиции в пищеводе и поддержание внутрижелудочного рН >4 в течение 24 ч с уменьшением разрушительных свойств содержимого желудка (торможение перехода пепсиногена в пепсин) способствует уменьшению выраженности симптоматики и полному заживлению повреждений пищевода (уровень заживления превышает 90%). Высокоэффективный при лечении тяжелых и осложненных форм эрозивного и язвенного эзофагита, резистентных к Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов. Длительная поддерживающая терапия предотвращает рецидивы рефлюксного эзофагита и снижает риск развития осложнений.
Фармакокинетика. Действующее вещество Лосепразола — омепразол в форме микрогранул находится в кишечно-растворимой оболочке. После приема внутрь препарат быстро и в значительной степени всасывается в пищеварительном тракте, однако биодоступность составляет не более 50–55% (эффект первого прохождения через печень). Связывание с белками плазмы крови (альбумин и кислый α1-гликопротеин) очень высокое — 95%.
После однократного применения 20 мг омепразола угнетение желудочной секреции наступает в течение первого часа, достигает максимума через 2 ч и продолжается примерно 24 ч, проявление эффекта зависит от дозы. Способность париетальных клеток продуцировать соляную кислоту восстанавливается в течение 3–5 дней после завершения терапии.
Распределение. Объем распределения у здоровых добровольцев составляет 0,3 л/кг массы тела и соответствует таковому у пациентов с почечной недостаточностью. У лиц пожилого возраста и пациентов с печеночной недостаточностью объем распределения может быть несколько сниженным. Омепразол примерно на 95% связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм и выведение. Омепразол полностью метаболизируется системой цитохрома Р450 (CYP). Основная часть метаболизма зависит от полиморфно представленного CYP 2C19, отвечающего за образование гидроксиомепразола, основного метаболита в плазме крови. Остальное зависит от другой специфической изоформы, CYP 3A4, отвечающей за образование омепразолсульфона. Вследствие высокого сродства омепразола к CYP 2C19 существует возможность конкурентного подавления и метаболического взаимодействия с другими субстратами CYP 2C19. Однако из-за незначительного сродства к CYP 3A4 омепразол не обладает способностью к угнетению метаболизма других субстратов CYP 3A4.
Следующие показатели демонстрируют преимущественно фармакокинетику у лиц с функциональным ферментом CYP 2C19, так называемых быстрых метаболизаторов.
Препарат трансформируется в печени с образованием не менее 6 метаболитов, характеризующихся практическим отсутствием антисекреторной активности.
Экскретируется в основном почками в виде метаболитов (72–80%) и через кишечник (18–23%). T½ составляет 0,5–1 ч (при нормальной функции печени) или 3 ч (при хронических заболеваниях печени).
Общий клиренс составляет 30–40 л/ч после однократного приема. T½ омепразола обычно менее 1 ч как после однократного, так и после повторного перорального применения 1 раз в сутки. AUC омепразола увеличивается при повторном применении. Увеличение зависит от дозы и обеспечивает нелинейную зависимость AUC от дозы после повторного применения. Такая зависимость от времени и дозы обусловлена снижением пресистемного метаболизма и системного клиренса, что, возможно, вызвано угнетением фермента CYP 2C19 омепразолом и/или его метаболитами (например сульфон). Омепразол полностью выводится из плазмы крови между приемами доз без тенденции к накоплению при условии его применении 1 раз в сутки.
Не выявлено какого-либо влияния метаболитов на секрецию желудочного сока. Почти 80% перорально введенной дозы омепразола выводилось в виде метаболитов, а остальные — с калом, преимущественно путем секреции с желчью.
«Медленные метаболизаторы»: около 3% европейской популяции и 15% азиатской популяции имеют недостаток фермента CYP 2C19 и их относят к так называемым медленным метаболизаторам. У этих лиц метаболизм омепразола, возможно, катализируется CYP 3A4. После повторного назначения омепразола в дозе 20 мг 1 раз в сутки средняя AUC у этих пациентов увеличивается в 5–10 раз по сравнению с лицами, у которых нет недостаточности фермента CYP 2C19 (у «быстрых метаболизаторов»). Средние пиковые концентрации в плазме крови также выше в 3–5 раз. Однако эти результаты не влияют на дозирование омепразола.
Особые группы пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью. Метаболизм омепразола у пациентов с печеночной дисфункцией нарушен, что приводит к увеличению AUC. При применении препарата один раз в сутки тенденции к накоплению омепразола не выявлено.
Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика омепразола, в том числе системная биодоступность и скорость выведения, у пациентов с почечной недостаточностью остается неизменной.
Пациенты пожилого возраста. Скорость метаболизма у пациентов пожилого возраста (75–79 лет) несколько снижена.
доброкачественная язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки, в том числе связанная с приемом НПВП; эрадикация Helicobacter pylori у инфицированных пациентов (в составе комбинированной терапии с антибактериальными средствами); гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, профилактика аспирации кислотного содержимого желудка, синдром Золлингера — Эллисона, уменьшение выраженности симптомов кислотозависимой диспепсии.
применять внутрь в дозе 20 мг (1 капсула) 1 раз в сутки перед завтраком, не разжевывая и не повреждая капсулу, запивая небольшим количеством жидкости. Режим дозирования зависит от вида и тяжести заболевания и устанавливается индивидуально для каждого пациента.
Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет
Язва желудка и двенадцатиперстной кишки: рекомендованная суточная доза — 1 капсула. Обычно курс лечения язвы двенадцатиперстной кишки составляет 4 нед, язвы желудка — 8 нед. При необходимости суточную дозу можно повысить до 2 капсул.
Лечение и профилактика язвы двенадцатиперстной кишки и желудка, а также гастродуоденальной эрозии и диспептических симптомов, связанных с применением НПВП: рекомендованная суточная доза составляет 20 мг. Курс лечения — 4–8 нед.
Для эрадикации Helicobacter pylori омепразол назначать в суточной дозе 40 мг (по 20 мг 2 раза в сутки) в составе комплексной терапии по утвержденным международным схемам:
тройная терапия при язве двенадцатиперстной кишки. В течение 1 нед 2 раза в сутки: амоксициллин 1 г и кларитромицин 500 мг; в течение 1 нед 2 раза в сутки: кларитромицин 250 мг и метронидазол 400 мг (или тинидазол 500 мг); в течение 1 нед 3 раза в сутки: амоксициллин 500 мг и метронидазол 400 мг;
двойная терапия при язве двенадцатиперстной кишки. В течение 2 нед 2 раза в сутки: амоксициллин 750 мг — 1 г, в течение 2 нед 3 раза в сутки: кларитромицин 500 мг;
двойная терапия при язве желудка. В течение 2 нед 2 раза в сутки амоксициллин 750 мг — 1 г.
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Суточная доза — 1 капсула, курс лечения — 4–8 нед. Больным рефлюкс-эзофагитом, резистентным к лечению, назначать по 2 капсулы ежедневно в течение 8 нед.
Профилактика аспирации кислотного содержимого желудка. Рекомендованная доза омепразола — 40 мг накануне вечером и 40 мг за 2–6 ч до наркоза.
Синдром Золлингера — Эллисона. Начальная доза омепразола, которую применяют однократно утром, составляет 60 мг/сут, в случае необходимости дозу повысить до 80–120 мг. Дозу следует подбирать индивидуально с учетом реакции организма. Если суточная доза превышает 80 мг, ее необходимо разделить на 2–3 приема.
Кислотозависимая диспепсия. Суточная доза составляет 10–20 мг однократно в течение 2–4 нед. Если через 4 нед симптомы не исчезают или быстро появляются вновь, необходимо пересмотреть диагноз пациента. При необходимости применения омепразола в разовой дозе менее 20 мг следует применять препарат с меньшим содержанием действующего вещества.
Коррекция дозы омепразола у лиц пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек не требуется.
У больных с нарушением функции печени максимальная суточная доза омепразола составляет 20 мг.
Дети. В данной лекарственной форме омепразол применяют у детей в возрасте старше 5 лет с массой тела не менее 20 кг.
При рефлюкс-эзофагите курс лечения — 4–8 нед, при симптоматическом лечении изжоги и регургитации соляной кислоты при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни — 2–4 нед. Суточная доза составляет 20 мг, при необходимости дозу можно повысить до 40 мг.
Если ребенок не может проглотить капсулу, ее следует открыть, а содержимое смешать с небольшим количеством яблочного сока или йогурта (примерно в 10 мл). Необходимо проследить, чтобы ребенок проглотил эту смесь немедленно после приготовления.
Возможно применение омепразола в составе комплексной терапии для эрадикации Helicobacter pylori детям от 5 лет, однако эту терапию следует проводить с особой осторожностью под тщательным наблюдением врача. Курс лечения — 7 дней, при необходимости курс лечения продолжают до 14 дней.
Схема лечения: дети с массой тела 30–40 кг: омепразол 20 мг, амоксициллин 750 мг, кларитромицин 7,5 мг/кг массы тела 2 раза в сутки в течение 7 дней;
дети с массой тела >40 кг: омепразол 20 мг, амоксициллин 1 г, кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней.
повышенная чувствительность к омепразолу, замещенным бензимидазолам и другим компонентам препарата.
Омепразол, как и другие ингибиторы протонного насоса, не следует применять одновременно с нелфинавиром, атазанавиром.
побочные эффекты, которые могут возникать при применении омепразола, систематизированы по классам органов, ни одно из явлений не признано дозозависимым.
Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, такие как лихорадка, ангионевротический отек и анафилактические реакции/шок.
Со стороны питания и обмена веществ: гипонатриемия, гипомагниемия. Тяжелая гипомагниемия может привести к гипокальциемии.
Со стороны психики: бессонница возбуждение, спутанность сознания, депрессия, агрессия, галлюцинации.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, сонливость, изменение вкуса.
Со стороны органа зрения: нечеткость зрения.
Со стороны органов слуха и равновесия: головокружение, вертиго.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: бронхоспазм.
Со стороны ЖКТ: боль в животе, запор, диарея, метеоризм, тошнота/рвота, микроскопический колит, сухость во рту, стоматит, кандидоз ЖКТ.
Со стороны гепатобилиарной системы: повышенный уровень печеночных ферментов, гепатит с желтухой или без нее, острая печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с уже имеющимися заболеваниями печени.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: дерматит, зуд, сыпь, крапивница, алопеция, фотосенсибилизация; мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН ).
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия; мышечная слабость.
Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.
Общие расстройства: недомогание, повышенное потооделение, периферические отеки.
перед началом терапии у пациентов с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки необходимо исключить наличие недиагностированного злокачественного процесса.
Подозрение на язву желудка и двенадцатиперстной кишки должно быть подтверждено в кратчайшие сроки рентгеноскопией или эндоскопией для предотвращения неправильного лечения. Если существует язва или подозрение на нее, или в наличии один из следующих симптомов: значительное уменьшение массы тела, которую невозможно объяснить, рвота, дисфагия, рвота кровью или мелена, следует исключить злокачественный процесс, поскольку лечение омепразолом может маскировать его симптомы и задержать установление диагноза.
У лиц пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек и печени биодоступность и скорость элиминации Лосепразола не изменяются.
Коррекции дозы омепразола у лиц пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек не требуется. Диализ, который проводится у пациентов с хроническими заболеваниями почек, не влияет на фармакокинетику омепразола.
При нарушении функции печени максимальная суточная доза составляет 20 мг.
При применении омепразола возможно искажение результатов лабораторных исследований функции печени и показателей концентрации гастрина в плазме крови.
Омепразол, как и все лекарственные средства, подавляющие секрецию соляной кислоты желудочного сока, может снизить всасывание витамина В12 (цианокобаламина) из-за гипо- или ахлоргидрии. Это следует учесть у пациентов с кахексией или факторами риска нарушения всасывания витамина В12 при длительной терапии.
Некоторые опубликованные обсервационные исследования показывают, что терапия ингибитором протонного насоса (ИПН) может быть связана с небольшим повышением риска переломов, ассоциированных с остеопорозом. Однако другие опубликованные контролируемые клинические исследования с использованием омепразола/эзомепразола (включая два открытых долгосрочных исследования с участием лиц в возрасте старше 12 лет) не выявили связи между приемом ИПН и переломами, вызванными остеопорозом. Несмотря на то что причинно-следственная связь между ИПН и остеопоротическими переломами не доказана, пациентам с риском прогрессирующего остеопороза или остеопоротических переломов следует рекомендовать соответствующее клиническое наблюдение в соответствии с действующими клиническими рекомендациями для этого состояния.
Препарат содержит сахарозу (в составе сахарных гранул) как вспомогательное вещество, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости фруктозы, нарушением всасывания глюкозы-галактозы или сахарозо-изомальтозной недостаточностью противопоказано применять препарат.
Лечение ингибиторами протонного насоса может привести к повышению риска (средней степени) возникновения желудочно-кишечных инфекций, вызванных Salmonella и Campylobacter.
Как и при любом длительном лечении, если срок превышает 1 год, необходимо контролировать состояние больного.
Пациентам следует обязательно обратиться к врачу, если проведено хирургическое вмешательство на ЖКТ или лечение в течение 4 нед или больше в связи с симптомами нарушения пищеварения или изжоги; диагностирован гепатит или тяжелые нарушения функции печени; возраст старше 55 лет, а симптомы являются новыми или изменились в последнее время.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Хорошо контролируемые эпидемиологические исследования не показали никакого негативного влияния омепразола на беременность или здоровье плода/новорожденного, поэтому препарат можно применять в период беременности.
Период кормления грудью. Омепразол проникает в грудное молоко, но его влияние на ребенка неизвестно, поэтому следует воздержаться от кормления грудью во время лечения препаратом.
Дети. Препарат можно применять у детей в возрасте старше 5 лет по назначению врача при рефлюкс-эзофагите и симптоматическом лечении изжоги и регургитации соляной кислоты при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и для лечения язвы, обусловленной Helicobacter pylori, с особой осторожностью под тщательным наблюдением врача.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и скорости психомоторных реакций, так как возможны такие побочные реакции, как головокружение и нечеткость зрения.
влияние омепразола на фармакокинетику других лекарственных средств.
Всасывание. Сниженная кислотность желудка в период лечения препаратом может повышать или снижать всасывание препаратов, абсорбция которых зависит от рН желудочного сока.
Кетоконазол, итраконазол, посаконазол, эрлотиниб. Как и в случае других препаратов, угнетающих кислотность желудка, всасывание таких лекарственных средств может снижаться в период применения омепразола.
Дигоксин. При одновременном применении омепразола (20 мг) и дигоксина у здоровых добровольцев на 10% повышалась биодоступность дигоксина.
Клопидогрел. В качестве меры пресечения необходимо избегать одновременного применения омепразола и клопидогрела: при одновременном применении среднее ингибирование тромбоцитов снижено на 47% (через 24 ч) и на 30% (на 5-й день).
Метаболизм. Омепразол подавляет CYP 2CI9, основной омепразол — симбионтов ферментов.
Таким образом, метаболизм сопутствующих препаратов, также метаболизирующихся CYP 2C19, такие как диазепам, фенитоин, варфарин (R-варфарин) или другие антагонисты витамина К и цилостазол, может замедляться.
Мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови рекомендуется проводить в течение первых 2 нед после начала лечения препаратом и в случае, если проводилась коррекция дозы фенитоина, мониторинг и последующую коррекцию дозы необходимо проводить после окончания лечения препаратом.
Рекомендуется мониторинг у пациентов, применяющих варфарин или другие антагонисты витамина К; может потребоваться снижение дозы варфарина (или другого антагониста витамина К).
Одновременное применение 20 мг омепразола в сутки, тем не менее, не изменяло время коагуляции у пациентов, длительно применявших варфарин.
В перекрестном исследовании применения 40 мг омепразола здоровым добровольцам повышало Сmax и AUC цилостазола на 18 и 26% соответственно, а одного из его активных метаболитов — на 29 и 69% соответственно.
Омепразол частично метаболизируется также CYP 3А4, но не подавляет этот фермент.
Таким образом, омепразол не влияет на метаболизм препаратов, которые метаболизируются CYP 3A4, таких как циклоспорин, лидокаин, хинидин, эстрадиол, эритромицин и будесонид.
Омепразол в дозе 20–40 мг/сут не влияет значительным образом на любые другие ферменты CYP.
Результаты ряда исследований взаимодействия омепразола с другими препаратами показали, что омепразол в дозе 20–40 мг/сут не влияет значительным образом на любые другие ферменты CYP, важные для метаболизма лекарственных средств, о чем свидетельствует отсутствие метаболического взаимодействия с субстратами CYP 1A2 (такими как кофеин, теофиллин), CYP 2C9 (такими как S-варфарин, пироксикам, диклофенак, напроксен), CYP 2D6 (такие как метопролол, пропранолол), CYP 2E (таким как этанол).
Неизвестный механизм
Такролимус. Сообщалось, что одновременное применение омепразола повышает уровень такролимуса в плазме крови. Следует проводить усиленный мониторинг такролимуса, а также функции почек (клиренс креатинина) и при необходимости корректировать дозу такролимуса.
Атазанавир и нелфинавир. Отмечалось, что омепразол взаимодействует с некоторыми антиретровирусными средствами. Клиническая значимость и механизм такого взаимодействия не всегда известны. Повышение рН желудочного сока в течение применения омепразола может изменять всасывание антиретровирусных препаратов. Другой механизм взаимодействия возможен через CYP 2C19. В случае применения некоторых антиретровирусных средств, таких как атазанавир и нелфинавир, отмечались сниженные уровни последних в плазме крови при одновременном применении с препаратом. Поэтому одновременное применение омепразола и таких препаратов, как атазанавир и нелфинавир, не рекомендуется.
Саквинавир. Сообщалось о повышении уровней в плазме крови других антиретровирусных средств, таких как саквинавир. Существуют также другие антиретровирусные препараты, уровни которых в сыворотке крови оставались неизменными при одновременном применении с препаратом.
Влияние других препаратов на фармакокинетику омепразола
Ингибиторы CYP 2C19 и CYP 3A4
Метаболизм. Поскольку омепразол метаболизируется CYP 2C19 и CYP 3A4, препараты, подавляющие CYP 2C19, CYP 3A4 или оба фермента (например кларитромицин и вориконазол) могут приводить к повышению уровней омепразола в плазме крови путем замедления его метаболизма. Одновременное применение вориконазола вызывало более чем двукратное увеличение экспозиции омепразола. Поскольку высокие дозы омепразола переносились хорошо, коррекция его дозы не требуется в течение временного одновременного применения.
Индукторы CYP2C19, CYP3A4. Препараты, индуцирующие CYP 2C19, CYP 3A4 или оба фермента (такие как рифампицин, зверобой), могут приводить к снижению уровней омепразола в плазме крови путем ускорения его метаболизма.
существуют лишь ограниченные данные о передозировке омепразола у человека, которые не приводили к развитию угрожающих жизни симптомов и не требовали специфической терапии.
Симптомы передозировки: апатия, головная боль, тахикардия, тошнота, рвота, метеоризм, диарея.
Специфического антидота нет. Омепразол связывается с белками плазмы крови, в результате чего плохо выводится при диализе. Лечение симптоматическое.
в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.