Клабел® 500 таблетки, покрытые оболочкой 500 мг блистер №14

действующее вещество: clarithromycin;

1 таблетка содержит кларитромицина 500 мг;

вспомогательные вещества: натрия кроскармелоза, крахмал прежелатинизированный, кремния диоксид коллоидный безводный, повидон, кислота стеариновая, магния стеарат, тальк, целлюлоза микрокристаллическая, пропиленгликоль, Opadry Yellow OY-S-32924: гипромелоза, титана диоксид (Е 171), пропиленгликоль, гидроксипропилцеллюлоза, полисорбат 80, хинолиновый желтый (Е 104), кислота сорбиновая, ванилин.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двоевыпуклые таблетки овальной формы, покрытые оболочкой желтого цвета с гладкой поверхностью.

Противомикробные средства для системного применения. Макролиды. Код ATС J01F A09.

Фармакодинамика.

Кларитромицин — полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина определяется его связыванием с 5OS-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка. Препарат оказывает высокую эффективность in vitro против широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) кларитромицина обычно в два раза ниже МИК эритромицина.

Кларитромицин in vitro высокоэффективен против Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumonie. Действует бактерицидно в отношении H. рylori, активность кларитромицина при нейтральном pH выше, чем при кислом pH. Данные in vitro и in vivo свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина в отношении клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, не чувствительны к кларитромицину.

Микробиология

Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов таких микроорганизмов.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhаlis, Neisseria gonorrhоeae, Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium сomplex (MAC), включающие Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.

Большинство метициллин- и оксациллинрезистентных штаммов стафилококков не чувствительны к кларитромицину.

Helicobacter: H. Pylori.

Кларитромицин активен in vitro в отношении большинства штаммов таких микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены.

Аэробные Streptococcus agalactiae, Streptococci (грамположительные микроорганизмы: группы C, F, G), Viridans group streptococci.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus.

Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампилобактерии: Campylobacter jejuni.

Кларитромицин оказывает бактерицидное действие против нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoea.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин). Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 1–2 раза слабее материнской субстанции, за исключением H. influenzae, против которого эффективность метаболита в 2 раза выше. В условиях in vitro и in vivo материнская субстанция и ее основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект против H. influenzae в зависимости от штамма микроорганизма.

Тесты на чувствительность

Количественные методы, требующие измерения диаметра зоны, дают наиболее точные оценки чувствительности бактерий к противомикробным препаратам. В одной из рекомендуемых процедур для тестирования чувствительности используют диски, импрегнированные 15 мкг кларитромицина (диффузионный тест Кирби — Бауэра); при интерпретации соотносят диаметр зоны угнетения для этого диска со значениями МИК для кларитромицина. МИК определяется методом разведения в бульоне или агаре.

При проведении этих процедур вывод лаборатории «чувствительность» указывает на то, что патогенный микроорганизм скорее всего ответит на терапию. Вывод «резистентный» указывает на то, что патогенный микроорганизм, вероятнее всего, не ответит на терапию. Вывод «промежуточная чувствительность» говорит о том, что терапевтический эффект данного препарата может быть сомнительным или микроорганизм будет чувствительным, если применять более высокие дозы (о промежуточной чувствительности говорят также как об умеренной чувствительности).

Необходимо принимать во внимание специфические для страны или региона сведения по абсолютным границам диапазона чувствительности, резистентности и промежуточной чувствительности.

Фармакокинетика.

Кларитромицин быстро и хорошо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте после перорального применения препарата в форме таблеток. Микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицина образуется путем метаболизма первого прохождения. Кларитромицин можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность таблеток кларитромицина. Пища незначительно задерживает начало абсорбции кларитромицина и образование 14-гидроксиметаболита. Фармакокинетика кларитромицина нелинейна; однако равновесная концентрация достигается в пределах 2-х дней применения препарата. При применении 500 мг 2 раза в день около 36% неизмененного препарата выводится с мочой. 14-гидроксикларитромицин является основным метаболитом, выводимым с мочой в количестве 10–15% примененной дозы. Большая часть остатка дозы выводится с калом, преимущественно с желчью. 5–10% исходного соединения обнаруживается в кале.

При применении 500 мг кларитромицина 3 раза в день концентрации кларитромицина в плазме крови повышаются по сравнению с таковыми при применении дозы 500 мг 2 раза в день.

Концентрации кларитромицина в тканях в несколько раз превышают концентрацию препарата в крови. Повышенные концентрации были обнаружены как в тонзиллярной, так и в легочной тканях. Кларитромицин при терапевтических дозах на 80% связывается с белками плазмы крови.

Кларитромицин проникает в слизистую желудка. Содержание кларитромицина в слизистой оболочке и ткани желудка выше при применении кларитромицина вместе с омепразолом, чем при монотерапии кларитромицина.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:

• Инфекции верхних дыхательных путей, то есть носоглотки (тонзиллит, фарингит), и инфекции придаточных пазух носа.
• Инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, острая крупозная пневмония и первичная атипичная пневмония).
• Инфекции кожи и мягких тканей (импетиго, фолликулит, эризипелоид, фурункулез, инфицированные раны).
• Острые и хронические одонтогенные инфекции.
• Диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii.
• Эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки при угнетении секреции соляной кислоты (активность кларитромицина против H. pylori при нейтральном pH выше, чем при кислом pH).

Повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам и другим компонентам препарата.

Одновременное применение кларитромицина и любого из нижеперечисленных препаратов: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков, дигидроэрготамин (поскольку это может привести к эрготоксичности), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), в значительной степени метаболизируемые CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), из-за повышенного риска возникновения миопатии, включая рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения» «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение кларитромицина и перорального мидазолама (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Врожденное или установленное удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая torsades de pointes (см. раздел «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипокалиемия (риск удлинения интервала QT).

Тяжелая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность.

Одновременное применение кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином (см. раздел «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором или ранолазином.

Кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.

Применение нижеперечисленных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия.

Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин

О повышении уровней цизаприда в плазме крови сообщалось у пациентов, получавших кларитромицин и цизаприд одновременно. Это может привести к удлинению интервала QT и появлению аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsades de pointes. Подобные эффекты отмечались у пациентов, принимавших кларитромицин и пимозид одновременно (см. раздел «Противопоказания»).

Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению уровней терфенадина в плазме крови, что иногда ассоциировалось с аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de pointes. В ходе исследования у 14 добровольцев при одновременном применении кларитромицина и терфенадина наблюдалось повышение уровня кислотного метаболита терфенадина в 2–3 раза и удлинение интервала QT, что не привело ни к какому клинически видимому эффекту. Подобные эффекты отмечались при одновременном применении астемизола и других макролидов.

Алкалоиды спорыньи

Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное назначение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пероральный мидазол

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального применения мидазолама. Одновременное применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы Гмг-КоА-редуктазы (статины)

Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4 и одновременное применение с кларитромицина повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз.. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и статинов. Если лечение кларитромицина невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить во время курса лечения.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. В ситуациях, когда одновременное применение кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например флувастатина). Необходим мониторинг состояния пациентов при выявлении признаков и симптомов миопатии.

Влияние других лекарственных средств на кларитромицин

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя) могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может быть необходим мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицина (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению уровней кларитромицина в плазме крови с одновременным повышением риска появления увеита.

Ниже указаны лекарственные средства, влияние которых на концентрацию кларитромицина в крови известно или допускается, поэтому может потребоваться изменение дозы кларитромицина или применение альтернативной терапии.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина — микробиологически. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина различна в отношении разных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за одновременного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Этравирин

Действие кларитромицина ослаблялось этравирином, однако концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет пониженную активность против Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств.

Флуконазол

Одновременное применение флуконазола 200 мг/сут и кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки у 21 здорового добровольца приводило к повышению равновесной Cmin кларитромицина на 33% и AUC — на 18%. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при одновременном применении флуконазола. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир

Фармакокинетическое исследование показало, что одновременное применение ритонавира 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов приводило к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина повышалось на 31%, Cmin — на 182% и AUC — на 77% при одновременном применении ритонавира. Отмечалось полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за широкого терапевтического диапазона уменьшение дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: для пациентов с CLCR 30–60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50%. Для пациентов с CLCR < 30 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 75%. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г/день, не следует применять вместе с ритонавиром.

Такую же коррекцию дозы следует проводить для пациентов с ухудшенной функцией почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир (см. ниже «Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия»).

Влияниее кларитромицина на другие лекарственные средства

Антиаритмические средства

Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии torsades de pointes, возникших при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT при одновременном применении кларитромицина с этими препаратами. Во время терапии кларитромицина следует следить за концентрациями этих препаратов в плазме крови.

Во время постмаркетингового применения были сообщения о гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходим мониторинг уровня глюкозы при одновременном применении этих лекарственных средств.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

При одновременном применении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать энзим СYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендуемый тщательный мониторинг уровня глюкозы.

CYP3A-связанные взаимодействия

Одновременное применение кларитромицина, известного как ингибитор фермента CYP3A, и препарата, главным образом метаболизирующегося CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что в свою очередь может усилить или продлить его терапевтический эффект и побочные эффекты. Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина пациентам, получающим терапию лекарственными средствами — субстратами CYP3A, особенно если CYP3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируется этим энзимом. Может потребоваться изменение дозы и, если возможно, тщательный мониторинг плазменных концентраций лекарственного средства, главным образом метаболизируемого CYP3A, для пациентов, одновременно применяющих кларитромицин.

Известно (или предполагается), что такие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A-изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например варфарин), атипичные антипсихотические средства (например кветиапин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список не является полным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, метаболизирующихся другими изоферментами системы цитохрома Р450.

Омепразол

Кларитромицин (500 мг каждые 8 ч) применяли в комбинации с омепразолом (40 мг/сут) у взрослых здоровых добровольцев. Равновесные концентрации омепразола в плазме крови повышались (Cmax, AUC0–24 и t1/2 повышались на 30%, 89% и 34% соответственно). При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов составляло 5,2, при одновременном применении омепразола с кларитромицина — 5,7.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется (по крайней мере, частично) с участием CYP3A, а CYP3A может ингибироваться одновременно принятым кларитромицином. Одновременный прием кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может приводить к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы, поэтому следует рассматривать вопрос о снижении дозы силденафила, тадалафила или варденафила.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое (p≤0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицина.

Толтеродин

Толтеродин в основном метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако в популяции пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В этой популяции угнетение CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. У таких пациентов снижение дозы толтеродина может быть необходимым при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.

Триазолбензодиазепины (например альпразолам, мидазолам, триазолам)

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после введения мидазолама. При внутривенном применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы. При оромукозном пути введения мидазолама, при котором пресистемная элиминация препарата может исключаться, вероятнее всего, будет наблюдаться взаимодействие подобное тому, которое наблюдается при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном. Следует соблюдать такие же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолы и альпразолы. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицина маловероятно.

Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (такие как сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом с учетом возможного увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Другие виды взаимодействий

Колхицин

Колхицин является субстратом CYP3A и эфлюксного переносчика — P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды могут ингибировать CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина угнетение Pgp и/или CYP3A кларитромицина может привести к повышению экспозиции колхицина. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания», «Особенности применения»).

Дигоксин

Дигоксин считается субстратом эфлюксного переносчика — P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин может ингибировать Pgp. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина угнетение Pgp кларитромицина может привести к повышению экспозиции дигоксина. Во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о повышении концентрации дигоксина в плазме крови пациентов, применявших кларитромицин вместе с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови пациентов при его одновременном применении с кларитромицина.

Зидовудин

Одновременное пероральное применение таблеток кларитромицина и зидовудина у ВИЛ-инфицированных взрослых пациентов может вызвать снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Поскольку кларитромицин может препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приеме, этого в значительной степени можно избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксинозина ВИЧ-инфицированным детям не сообщалось. Такое взаимодействие маловероятно при применении кларитромицина в виде внутривенной инфузии.

Фенитоин и вальпроат

Были спонтанны или опубликованые сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются метаболизируемыми CYP3A (например фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в плазме крови при одновременном назначении их с кларитромицина. Сообщалось о повышении их уровней в плазме крови.

Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия

Атазанавир

Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), являющимися субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70% с увеличением AUC атазонавира на 28%. Поскольку кларитромицин имеет широкий терапевтический диапазон, нет необходимости в снижении дозы для пациентов с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50% для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин и на 75% для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин, используя соответствующую форму выпуска кларитромицина. Дозы кларитромицина выше 1000 мг в сутки не следует применять вместе с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов

Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующихся CYP3A4 (такими как верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться концентрации в плазме крови как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин и верапамил одновременно, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать уровни итраконазола в плазме крови и наоборот. При применении итраконазола одновременно с кларитромицина пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквиновир

Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг 3 раза в сутки), являющихся субстратами и ингибиторами CYP3A, у 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния и Сmax саквинавира на 177% и 187% по сравнению с теми же показателями, которые наблюдались при применении только саквинавира. При этом AUC и Сmax кларитромицина увеличивались примерно на 40% по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в коррекции доз, если оба препарата применяют одновременно в течение ограниченного промежутка времени в исследованных дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир применяют вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см. выше).

Применение любой антимикробной терапии, в том числе кларитромицина, для лечения инфекции H. pylori может привести к возникновению микробной резистентности.

Кларитромицин не следует назначать беременным без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместр беременности.

Длительное применение кларитромицина, как и других антибиотиков, может вызвать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует начать соответствующую терапию.

С осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

При применении кларитромицина сообщалось о нарушении функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Это нарушение функции печени может быть тяжелой степени, и обычно оно обратимо. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая в основном была ассоциирована с серьезными основными болезнями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при возникновении таких признаков и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или чувствительность в области живота.

О развитии псевдомембранозного колита от умеренной до угрожающей жизни степени тяжести сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе макролидов. О развитии диареи, вызванной Clostridium difficile (CDAD), от легкой степени тяжести до колита с летальным исходом, сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина. Терапия антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что может привести к чрезмерному росту C. difficile. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Необходимо тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось через 2 месяца после применения антибактериальных препаратов.

Кларитромицина выводится главным образом через печень. Поэтому следует осторожничать при применении препарата пациентам с нарушением функции печени, а также пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.

Колхицин

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при одновременном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение кларитромицина с колхицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, такие как триазолам, внутривенный или оромукозный мидазолам (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Удлинение интервала QT

Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, что свидетельствует о риске развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. раздел «Побочные реакции»). Учитывая, что нижеперечисленные ситуации могут привести к повышенному риску желудочковых аритмий (включая torsades de pointes), кларитромицин следует с осторожностью применять нижеследующим группам пациентов.

• Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией.
• Пациенты с нарушениями электролитного баланса, такими как гипомагниемия. Кларитромицин нельзя применять пациентам с гипокалиемией (см. раздел «Противопоказания»).
• Пациенты, одновременно принимающие другие препараты, ассоциирующиеся с удлинением интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Кларитромицин не применять пациентам с врожденным или установленным удлинением интервала QT или с желудочковой аритмией в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

Пневмония

Учитывая, что развивается резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения негоспитальной пневмонии. При госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей от легкой до умеренной степени

Эти инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случае, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например при аллергии), в качестве препаратов первого выбора можно применять другие антибиотики, такие как клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей (например, инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, рожистое воспаление) и в ситуациях, когда нельзя применять пенициллины.

В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS, болезнь Шенлейна — Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Кларитромицин следует применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома СYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицина и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Ингибиторы Гмг-КоА-редуктазы (статины)

Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и статинов. Необходим мониторинг состояния пациентов при выявлении признаков и симптомов миопатии. В ситуациях, когда одновременное применение кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например флувастатина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

Одновременное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (таких как производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызвать выраженную гипогликемию. Рекомендуемый тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Пероральные антикоагулянты

При одновременном применении кларитромицина с варфарином существует риск серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНС (международное нормализованное соотношение) и протромбинового времени. В то время, когда пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, часто следует контролировать показатель МНС и протромбиновое время.

Рекомендованная доза кларитромицина для взрослых и детей в возрасте старше 12 лет составляет 250 мг (применяют препараты кларитромицина в соответствующей дозе) каждые 12 часов. При более тяжелых инфекциях дозу можно увеличить до 500 мг (1 таблетка) каждые 12 часов. Обычная продолжительность лечения зависит от тяжести инфицирования и составляет 6 — 14 дней.

Кларитромицин можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность кларитромицина.

Лечение одонтогенных инфекций

Рекомендуемая доза составляет 250 мг (применяют препараты кларитромицина в соответствующей дозе) каждые 12 часов в течение 5 дней.

Применение у пациентов с микобактериальной инфекцией

Начальная доза составляет 500 мг 2 раза в сутки. Если в течение 3–4 нед лечения не наблюдается улучшение клинических признаков или бактериологических показателей, доза кларитромицина может быть повышена до 1000 мг 2 раза в сутки.

Лечение диссеминированных инфекций, вызванных Mycobacterium avium complex (МАК), у больных СПИДом продолжается столько, сколько длится клиническая и микробиологическая эффективность препарата, имеющего медицинское подтверждение. Кларитромицин можно применять в комплексе с другими антимикобактериальными средствами.

Эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки (взрослые)

Тройная терапия (7–10 дней)

Кларитромицин (500 мг) 2 раза в сутки следует применять вместе с амоксициллином 1000 мг 2 раза в сутки и омепразолом 20 мг в день в течение 7–10 дней.

Тройная терапия (10 дней)

Кларитромицин (500 мг) 2 раза в сутки, ланзопразол 30 мг 2 раза в сутки и амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней.

Двойная терапия (14 дней)

Кларитромицин (500 мг) 3 раза в сутки вместе с омепразолом 40 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 14 дней, далее омепразол 20 мг или 40 мг 1 раз в день внутрь в течение следующих 14 дней.

Двойная терапия (14 дней)

Кларитромицин (500 мг) 3 раза в сутки вместе с ланзопразолом 60 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 14 дней. Может требоваться дальнейшее угнетение секреции соляной кислоты для уменьшения проявлений язвы.

Кларитромицин также применяли в следующих терапевтических схемах:

кларитромицин + тинидазол и омепразол или ланзопразол;

кларитромицин + метронидазол и омепразол или ланзопразол;

кларитромицин + тетрациклин, висмута субсалицилат и ранитидин;

кларитромицин + амоксициллин и ланзопразол;

кларитромицина + ранитидин и висмута цитрат.

Применение лицам пожилого возраста: как для взрослых.

Применение пациентам с почечной недостаточностью: для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) дозу препарата следует уменьшить в 2 раза, например 250 мг 1 раз в день или 250 мг (применяют препараты кларитромицина в соответствующей дозе) 2 раза в день при более тяжелых инфекциях. У таких пациентов длительность лечения не должна превышать 14 дней.

Применение таблеток кларитромицина детям в возрасте младше 12 лет не изучалось.

Наиболее частыми и распространенными побочными реакциями при лечении кларитромицина взрослых и детей является боль в животе, диарея, тошнота, рвота и искажение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительно выражены и согласуются с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков. В ходе клинических исследований не было выявлено существенных различий в частоте этих побочных реакций со стороны пищеварительной системы между группами пациентов, у которых отсутствовали или отсутствовали микобактериальные инфекции.

Ниже представлены побочные реакции, возникшие при клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении различных лекарственных форм и доз кларитромицина, в том числе таблеток немедленного высвобождения. Побочные реакции, по крайней мере возможно связанные с кларитромицина, распределены по системам органов и по частоте возникновения: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 до <1/10), нечастые (≥1/1000 до <1/100) и с неизвестной частотой* (побочные реакции по постмаркетинговому наблюдению; частоту определить невозможно из имеющихся данных). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести проявлений, если тяжесть удалось оценить.

Инфекции и инвазии: нечастые — целлюлит1, кандидоз, гастроэнтерит2, инфекция3, вагинальная инфекция; с неизвестной частотой — псевдомембранозный колит, рожистое воспаление.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечастые — лейкопения, нейтропения4, тромбоцитемия3, эозинофилия4; с неизвестной частотой — агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечастые — анафилактоидные реакции1, гиперчувствительность; с неизвестной частотой — анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Нарушения со стороны метаболизма и питания: нечастые — анорексия, снижение аппетита; с неизвестной частотой — гипогликемия.

Нарушения со стороны психики: частые — бессонница; нечастые — тревожность, нервозность3; с неизвестной частотой — психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.

Нарушения со стороны центральной нервной системы: частые — дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль, искажение вкуса; нечастые — потеря сознания1, дискинезия1, головокружение, сонливость, тремор; с неизвестной частотой — судороги, агевзия (утрата вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия.

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта: нечастые — вертиго, ухудшение слуха, звон в ушах; с неизвестной частотой — потеря слуха.

Кардиальные нарушения: нечастые — останов сердца1, фибрилляция предсердий1, удлинение интервала QT, экстрасистолы1, сердцебиение; с неизвестной частотой — torsades de pointes, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Сосудистые нарушения: частые — вазодилатация1; с неизвестной частотой — кровоизлияние.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечастые — бронхиальная астма1, носовое кровотечение2, эмболия сосудов легких1.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: частые — диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе; нечастые — эзофагит1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь2, гастрит, прокталгия2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм; с неизвестной частотой — острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.

Нарушения гепатобилиарной системы: частые — отклонения от нормы функциональных тестов печени; нечастые — холестаз4, гепатит4, повышение уровня АлАТ, АсАТ, ГГТ4; с неизвестной частотой — печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые — сыпь, гипергидроз; нечастые — буллезный дерматит1, зуд, крапивница, макуло-папулезная сыпь3; с неизвестной частотой — синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), акне, болезнь Шенлейна — Геноха.

Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: нечастые — мышечные спазмы3, скелетно-мышечная ригидность1, миалгия2; с неизвестной частотой — рабдомиолиз 2**, миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: нечастые — повышение креатинина крови1, повышение мочевины крови1; с неизвестной частотой — почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень частые — флебит в месте введения1; частые — боль в месте введения1, воспаление в месте введения1; нечастые — недомогание4, лихорадка3, астения, боль в груди4, озноб4, усталость4.

Лабораторные исследования: нечастые — изменение соотношения альбумин–глобулин1, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови4, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови4; с неизвестной частотой — повышение международного нормализованного соотношения, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.

* Поскольку об этих реакциях сообщали добровольно и величина популяции пациентов не установлена, не всегда можно точно установить их частоту или причинную связь с приемом препарата. Общий опыт применения кларитромицина составляет более 1 млрд пациенто-дней.

** В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин был назначен одновременно с другими лекарственными средствами, о которых известно, что они ассоциируются с рабдомиолизом (такие как статины, фибраты, колхицин или аллопуринол).

1,2,3,4 Об этих побочных реакциях сообщалось только при применении препарата в форме: 1 — лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инфузий, 2 — таблеток пролонгированного действия, 3 — суспензии, 4 — таблеток немедленного высвобождения.

Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как у взрослых.

Пациенты с нарушением иммунной системы

У больных СПИДом и другими пациентами с нарушением иммунной системы, применявших высокие дозы кларитромицина в течение длительного времени для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых пациентов, получавших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, искажение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение содержания АлАТ и АсАТ крови. Нечасто возникали диспноэ, бессонница и сухость во рту.

У этих пациентов с нарушением иммунной системы проводили оценку лабораторных показателей, анализируя те показатели, которые выходят за пределы значительного аномального уровня (т.е. крайнего верхнего или нижнего предела) для определенного теста. По этому критерию у 2–3% этих пациентов, принимавших 1000 мг кларитромицина в сутки, наблюдалось значительное аномальное повышение уровней АлАТ и АсАТ и аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшего процента пациентов наблюдалось повышение уровня азота мочевины крови.

2 года.

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной упаковке.

По рецепту.

НОБЕЛ ИЛАЧ САНАИ ВЕ ТИДЖАРЕТ А.Ш.

Квартал Санкаклар, пр. Эски Акчакоджа, №299, 81100 г. Дюздже, Турция.