Уротол^® (Urotol) (170966) - инструкция по применению ATC-классификация

1 таблетка содержит тольтеродина гидрогена тартрата 2 мг, что эквивалентно 1,37 мг тольтеродина.

Тольтеродина гидротартрат - 2 мг

фармакодинамика. Тольтеродин является конкурентным специфическим антагонистом мускариновых рецепторов с селективностью действия (действие на мочевой пузырь более выражено, чем на слюнные железы) в условиях in vivo. Один из метаболитов тольтеродина (5-гидроксиметильное производное) обладает фармакологическим профилем, подобным исходному соединению. У лиц с быстрым метаболизмом этот метаболит существенно влияет на терапевтический эффект препарата.
Лечебный эффект препарата достигается в течение 4 нед.
Лечебный эффект препарата в дозе 2 мг 2 раза в сутки через 4 и 12 нед применения препарата соответственно по сравнению с эффектом после применения плацебо (объединенные данные) представлен в таблице.
Таблица
Изменение абсолютного числа и процентного соотношения показателей по сравнению с исходным уровнем

*p≤0,5; **p≤0,01; ***p≤0,001.
Влияние тольтеродина оценивали у пациентов, у которых в начале исследования проведена оценка уродинамики и которые в зависимости от полученных результатов разделены на 2 группы: группа пациентов с положительной уродинамикой (моторные императивные позывы к мочеиспусканию) и с отрицательной уродинамикой (сенсорные императивные позывы к мочеиспусканию). В каждой группе пациенты рандомизированы на получение либо тольтеродина, либо плацебо. Не доказано, что тольтеродин имеет какие-либо преимущества перед плацебо у пациентов с сенсорными императивными позывами к мочеиспусканию.
Клиническое влияние тольтеродина на интервал Q–T изучали с помощью ЭКГ, проведенной у >600 пациентов, принимавших препарат, в том числе у лиц пожилого возраста и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Изменения интервала Q–T в группе приема плацебо и исследуемого лекарственного средства были без статистически значимых различий.
Эффект удлинения интервала Q–T при применении тольтеродина дополнительно изучали у 48 здоровых добровольцев (мужчин и женщин) в возрасте 18–55 лет. Участники исследования принимали тольтеродин в лекарственной форме немедленного высвобождения в дозе 2 мг 2 раза в сутки и 4 мг 2 раза в сутки. Результаты (корректированные по формуле Фридеричиа) при C_max тольтеродина (1:00) свидетельствуют об увеличении среднего значения интервала Q–Tc на 5,0 и 11,8 мс на фоне приема тольтеродина в дозе 2 мг 2 раза в сутки и 4 мг 2 раза в сутки соответственно и на 19,3 мс для моксифлоксацина в дозе 400 мг, который использовали в качестве активного внутреннего контроля. Фармакокинетическая/фармакодинамическая модель показала, что у медленных метаболизаторов (лишенных CYP 2D6), получавших тольтеродин в дозе 2 мг 2 раза в сутки, интервал Q–Tc был больше, чем у быстрых метаболизаторов, получавших тольтеродин в дозе 4 мг 2 раза в сутки. На фоне приема тольтеродина в обеих дозах у одного из участников исследования, независимо от их метаболического профиля, не отмечалось ни увеличения абсолютного значения интервала Q–TcF >500 мс, ни увеличения этого интервала на ≥60 мс от исходного уровня, — показателей, рассматривавшихся в качестве пороговых уровней особого значения. Доза препарата 4 мг 2 раза в сутки обусловливает C_max, в 3 раза выше достигающейся после применения высшей терапевтической дозы препарата Уротол в таблетках.
Дети. Эффективность применения препарата у детей не продемонстрирована. В 2 рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях III фазы, проведенных с участием детей, продолжительностью 12 нед, применяли капсулы тольтеродина замедленного высвобождения. В исследовании приняли участие всего 710 пациентов (486 пациентов — в группе приема тольтеродина и 224 — в группе плацебо) в возрасте 5–10 лет с частым мочеиспусканием и императивным недержанием мочи. По изменению от исходного уровня общего количества случаев недержания мочи в неделю статистически значимых различий между двумя группами не отмечалось ни в одном из исследований.
Фармакокинетика. Тольтеродин быстро абсорбируется. C_max в плазме крови и тольтеродина, и его 5-гидроксиметильного метаболита достигается через 1–3 ч после приема препарата. T_½ тольтеродина, применяемого в форме таблеток, составляет 2–3 ч у быстрых метаболизаторов и около 10 ч — у медленных метаболизаторов (лишенных CYP 2D6). Равновесные концентрации достигаются в течение 2 дней после начала приема таблеток.
Прием пищи не влияет на концентрацию свободного тольтеродина и его активного 5-гидроксиметильного у быстрых метаболизаторов, хотя уровни тольтеродина повышаются, если препарат принимать вместе с пищей. Клинически значимые изменения не отмечают и у медленных метаболизаторов.
Абсорбция. После перорального приема тольтеродин подвергается пресистемному метаболизму в печени, который катализируется ферментом CYP 2D6, что приводит к образованию 5-гидроксиметильного производного — главного фармакологически эквипотентного метаболита.
Абсолютная биодоступность тольтеродина составляет 17% у быстрых метаболизаторов (которыми являются большинство пациентов) и 65% — у медленных метаболизаторов (лишенных CYP 2D6).
Распределение. Тольтеродин и его 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом. Несвязанные фракции составляют 3,7 и 36% соответственно. Объем распределения тольтеродина — 113 л.
Выведение. После перорального приема тольтеродин интенсивно метаболизируется в печени. Основной путь метаболического превращения опосредуется полиморфным ферментом CYP 2D6 и приводит к образованию 5-гидроксиметильного метаболита. Дальнейшее метаболическое преобразование приводит к образованию метаболитов, которые выявляют в моче. В отдельной подгруппе пациентов (≈7%) отсутствует фермент CYP 2D6. Для этих лиц (медленные метаболизаторы) идентифицированным путем метаболизма является дезалкилирование с участием CYP 3A4 до N-дезалкилированного тольтеродина, не участвующего в реализации клинического эффекта. Другая часть больных — это быстрые метаболизаторы. Системный клиренс тольтеродина у быстрых метаболизаторов составляет ≈30 л/ч. У медленных метаболизаторов снижение клиренса приводит к значительно большим концентрациям тольтеродина в плазме крови (примерно в 7 раз) и незначительным концентрациям 5-гидроксиметильного метаболита.
5-гидроксиметильный метаболит является фармакологически активным и эквипотентным к тольтеродину. В связи с различиями в особенностях связывания с белками плазмы крови тольтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита AUC несвязанного тольтеродина у медленных метаболизаторов аналогична совокупной AUC несвязанного тольтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у пациентов с активным CYP 2D6 при применении препарата в тех же дозах. Безопасность, переносимость и клинический ответ на применение препарата подобны независимо от фенотипа пациента.
После введения [¹⁴C]-тольтеродина с мочой выводится ≈77% введенной дозы меченого препарата и с калом — 17%. Менее 1% дозы выводится в неизмененном виде и ≈4% — в виде 5-гидроксиметильного метаболита. Карбоксилированный метаболит и соответствующий деалкилированный метаболит составляют соответственно ≈51 и 29% общего количества производных соединений, выводятся с мочой.
Фармакокинетика препарата является линейной в диапазоне терапевтических доз.
Особые группы пациентов
Печеночная дисфункция: у пациентов с циррозом печени выявляют двукратное повышение экспозиции несвязанного тольтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита.
Почечная дисфункция: средняя экспозиция несвязанного тольтеродина и его 5-гидроксиметильного метаболита у пациентов с тяжелой почечной дисфункцией (клиренс инулина скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ≤30 мл/мин) увеличивалась вдвое. У этих пациентов уровни других метаболитов в плазме крови значительно (до 12 раз) повышались. Клиническая значимость повышенной экспозиции этих метаболитов неизвестна. В настоящее время данные о фармакокинетике препарата у пациентов с легкой или умеренной почечной дисфункцией отсутствуют.
Дети. Экспозиция активного соединения в пересчете на дозу (в мг) у взрослых и детей подобная. Средняя экспозиция активного соединения в пересчете на дозу (в мг) в возрасте 5–10 лет примерно в 2 раза выше по сравнению со взрослыми.

гиперактивность мочевого пузыря, сопровождающаяся частыми императивными позывами к мочеиспусканию и/или недержание мочи.

рекомендуемая доза для взрослых и пациентов пожилого возраста составляет 4 мг/сут (по 2 мг 2 раза в сутки), за исключением пациентов с нарушением функции печени/почек (СКФ ≤30 мл/мин), которым рекомендуется доза 2 мг/сут (по 1 мг 2 раза в сутки). В случае появления побочных эффектов дозу также требуется снизить до 2 мг/сут (1 мг 2 раза в сутки).
Курс лечения — 6 мес. Через 6 мес следует оценить необходимость в дальнейшем лечении.
Применение одновременно с ингибиторами CYP 3A4: рекомендуемая суточная доза составляет 2 мг (1 мг 2 раза в сутки) для пациентов, принимающих кетоконазол или другие мощные ингибиторы СYР 3А4.

повышенная чувствительность к тольтеродину или любому другому компоненту препарата; задержка мочи; закрытоугольная глаукома, не поддающаяся лечению; миастения gravis; тяжелый язвенный колит; токсический мегаколон.

фармакологический эффект тольтеродина может привести к появлению легких или умеренных антимускариновых эффектов, таких как сухость во рту, диспепсия, сухость глаз.
В приведенной ниже таблице представлены данные, полученные при применении тольтеродина в клинических исследованиях постмаркетингового периода. Частой нежелательной реакцией, о которой сообщалось, была сухость во рту, отмечаемая у 35% пациентов, принимавших препарат Уротол в таблетках, и у 10% пациентов, принимавших плацебо. Головную боль, о которой также сообщалось очень часто, выявляли у 10,1% пациентов, лечившихся препаратом Уротол в таблетках, и у 7,4% пациентов, принимавших плацебо. Нежелательные эффекты представлены в соответствии с системой организма: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Случаи обострения симптомов деменции (например спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации) зарегистрированы после терапии тольтеродином, которая была начата у пациентов, принимающих ингибиторы холинэстеразы для лечения деменции.
Дети. В 2 рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях III фазы, проведенных с участием детей (всего набрано 710 пациентов), которые продолжались 12 нед, доля пациентов с инфекционными заболеваниями мочевыводящих путей, диареей и расстройствами поведения в группе приема тольтеродина была выше, чем в группе плацебо (инфекции мочевыводящих путей: в группе тольтеродина — 6,8%, плацебо — 3,6%; диарея: в группе тольтеродина — 3,3%, плацебо — 0,9%; расстройства поведения: в группе тольтеродина — 1,6%, плацебо — 0,4%).

следует соблюдать осторожность при применении тольтеродина, если у пациента:

• значительная обструкция путей оттока мочи с риском задержки мочеиспускания;
• обструктивное поражение ЖКТ (стеноз привратника);
• заболевания почек;
• заболевания печени: доза не должна превышать 1 мг 2 раза в сутки;
• нейропатия;
• ущемленная грыжа;
• риск ухудшения моторики ЖКТ.

Установлено, что многократный пероральный прием тольтеродина в лекарственной форме немедленного высвобождения в общей суточной дозе 4 мг (терапевтическая доза) и 8 мг (супратерапевтическая доза) удлиняет интервал Q–Tc. Клиническая значимость этих результатов в настоящее время остается неизвестной и будет зависеть от факторов риска конкретного пациента и восприимчивости пациента на данное конкретное время. Тольтеродин следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска удлинения интервала Q–T, в том числе:

• врожденное или документально подтвержденное приобретенное удлинение интервала Q–T;
• нарушения электролитного баланса, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия;
• брадикардия;
• значимые существующие заболевания сердца (например кардиомиопатия, ишемия миокарда, аритмия, застойная сердечная недостаточность);
• одновременное применение лекарственных средств, для которых известен эффект удлинения интервала Q–T, в том числе антиаритмические лекарственные средства IA класса (например хинидин, прокаинамид) и III класса (например амиодарон, соталол).

Это особенно справедливо в отношении приема мощных ингибиторов CYP 3A4. Одновременного применения препарата с мощными ингибиторами CYP 3A4 следует избегать.
Как и для всех лекарственных средств, применяемых с целью лечения при симптомах ургентных позывов к мочеиспусканию и императивного недержания мочи, необходимо взвесить органическую этиологию срочного и частого мочеиспускания перед тем, как начать применение препарата.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Препарат может вызывать нарушение аккомодации и замедлять скорость реакции, поэтому применение препарата может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.
Применение в период беременности и кормления грудью. В настоящее время соответствующие данные по применению тольтеродина у беременных отсутствуют. Исследования на животных показали токсичность препарата по отношению к репродуктивной функции. Потенциальный риск для человека неизвестен. В связи с этим не следует применять тольтеродин в период беременности.
В настоящее время данные по экскреции тольтеродина в грудное молоко отсутствуют. В период кормления грудью следует избегать приема тольтеродина.
Дети. Препарат не предназначен для применения у детей, поскольку безопасность и эффективность применения препарата у этой категории пациентов не установлены.

одновременное лечение активными ингибиторами CYP 3А4, такими как макролидные антибиотики (эритромицин и кларитромицин), противогрибковыми азольными средствами (кетоконазол, итраконазол и миконазол), а также антипротеазными средствами не рекомендуется, поскольку эти препараты могут повышать концентрацию тольтеродина в плазме крови и риск развития передозировки.
Одновременное лечение другими препаратами, обладающими антихолинергическими свойствами, может вызывать усиление терапевтического действия и нежелательных эффектов препарата. Напротив, при одновременном применении агонистов мускариновых рецепторов выраженность терапевтического действия тольтеродина может уменьшаться.
Действие прокинетиков, подобных метоклопрамиду и цизаприду, может снижаться тольтеродином.
Возможны фармакокинетические взаимодействия с другими препаратами, метаболизирующимися посредством цитохрома Р450 2D6 (CYP 2D6) или CYP 3А4. Однако одновременное лечение флуоксетином (сильный ингибитор CYP 2D6, метаболизирующийся до норфлуоксетина, который является ингибитором CYP 3А4) приводит лишь к незначительному увеличению общей экспозиции несвязанного тольтеродина и эквивалентного ему по активности 5-гидроксиметильного метаболита. Это не вызывает клинически значимого взаимодействия.
Клинические исследования продемонстрировали отсутствие взаимодействия препарата с варфарином и комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол/левоноргестрел.
Клиническое исследование не выявило способности тольтеродина ингибировать активность CYP 2D6, 2С19, 3А4 или 1А2. Поэтому повышения концентрации лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами, в плазме крови при одновременном применении с тольтеродином не ожидается.

максимальная доза препарата, которую получали добровольцы, составляла 12,8 мг тольтеродина гидрогена тартрата однократно. Наиболее неблагоприятными реакциями, отмеченными у них, были нарушение аккомодации и болезненные позывы к мочеиспусканию. В случае передозировки тольтеродина следует промыть желудок и назначить активированный уголь.
Отдельные симптомы следует лечить следующим образом:

Увеличение интервала Q–T отмечалось при применении тольтеродина в лекарственной форме немедленного высвобождения в общей суточной дозе 8 мг (двойная рекомендованная суточная доза лекарственной формы немедленного высвобождения, эквивалентная тройной максимальной экспозиции препарата в капсулах замедленного высвобождения) в течение 4 дней. В случае передозировки тольтеродином необходимо назначить стандартные поддерживающие мероприятия по контролю удлинения интервала Q–T.

не требует специальных условий хранения.