ТЕРБИНАФИН (TERBINAFINUM)

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ТЕРБИНАФИН

(TERBINAFIN)

Состав:

действующее вещество: terbinafin;

1 таблетка содержит тербинафина гидрохлорида (в пересчете на тербинафин) 250 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; магния стеарат; целлюлоза микрокристаллическая; кремния диоксид коллоидный безводный; полиэтиленгликоль-1500; натрия кроскармелоза.

Лекарственная форма.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: цельные правильные, круглые цилиндры, верхняя и нижняя поверхности которых плоские, края поверхностей скошенные, с риской для деления, белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые препараты для системного применения.

Код АТХ D01B A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тербинафин является алиламином, который имеет широкий спектр действия против грибковых инфекций кожи, волос и ногтей, вызванных такими дерматофитами, как Trichophyton (например, Т. rubrum, Т. mentagrophytes, Т. verrucosum, Т. tonsurans, Т. violaceum), Microsporum (например, Microsporum canis), Epidermophyton floccosum и дрожжевые грибы рода Candida (например, Candida albicans) и Pityrosporum. В низких концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие относительно дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибов. Активность относительно дрожжевых грибов в зависимости от их вида может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин специфически служит причиной раннего этапа биосинтеза стеринов в клетке гриба. Это приводит к дефициту эргостерола и к внутриклеточному накоплению сквалена, что служит причиной гибели клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба. Этот фермент не относится к системе цитохрома Р450.

При приеме внутрь препарат накапливается в коже, волосах и ногтях в концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие.

Фармакокинетика.

После перорального введения с учетом метаболизма после первого прохождения через печень тербинафин хорошо абсорбируется (> 70%), а абсолютная биодоступность тербинафина составляет приблизительно 50%. Разовая пероральная доза 250 мг тербинафина показала среднее значение максимальных концентраций (С_max) в плазме крови 1,3 мкг/мл через 1,5 часа после приема.

При условиях стабильного состояния по сравнению с разовой дозой С_max тербинафина была в среднем на 25% выше, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) плазмы крови увеличилась в 2,3 раза. На основе роста AUC в плазме крови можно вычислить эффективный период полувыведения ~ 30 часов. Пища мало влияет на биодоступность тербинафина (повышение AUC приблизительно на 20%), что не требует коррекции дозы.

Тербинафин активно связывается с протеинами плазмы крови (99%). Он быстро диффундирует через дерму и концентрируется в липофильном роговом слое. Тербинафин также выделяется в кожном сале и достигает высоких концентраций в волосяных фолликулах, волосах и коже. Доказано, что тербинафин распределяется в ногтевые пластинки в течение первых недель после начала терапии.

Тербинафин быстро метаболизируется при участии не меньше 7 изоферментов цитохрома Р450, при этом основную роль играют изоферменты CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C19. Не выявлены изменения равновесной концентрации Тербинафина в плазме крови в зависимости от возраста, но у пациентов с нарушениями функции почек или печени может быть замедлена скорость выведения препарата, что приводит к высшим концентрациям тербинафина в крови.

В результате биотрансформации тербинафина образовываются метаболиты, которые не имеют противогрибковой активности и выводятся преимущественно с мочой.

Фармакокинетические исследования разовой дозы у пациентов с почечным поражением (клиренс креатинина < 50 мл/мин) или с ранее существующими заболеваниями печени показали, что клиренс тербинафина может снизиться приблизительно на 50%.

Клинические характеристики.

Показания.

Грибковые инфекции кожи и ногтей, вызванные Trichophyton (например, Т. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum.

1. Тербинафин для перорального применения показан для лечения стригущего лишая (трихофития гладкой кожи, трихофития промежности и дерматофития стоп) в тех случаях, когда локализация поражения, выраженность или распространенность инфекции обусловливают целесообразность пероральной терапии.

2. Тербинафин для перорального применения показан для лечения онихомикоза.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к тербинафину или к вспомогательным веществам препарата.

Острые или хронические заболевания печени.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на тербинафин

Клиренс тербинафина в плазме крови может быть повышен препаратами, индуцирующими метаболизм, и может быть снижен препаратами, ингибирующими цитохром Р450. В случае необходимости сопутствующего лечения такими препаратами дозирование Тербинафина нужно корректировать.

Лекарственные средства, которые могут снизить влияние или плазменные концентрации тербинафина

Рифампицин увеличивал клиренс тербинафина на 100%. Показатели AUC и C_max снижались на 50% и 45% соответственно.

Лекарственные средства, которые могут увеличить влияние или плазменные концентрации тербинафина

Циметидин снижал клиренс тербинафина на 30%.

Флуконазол увеличивал показатели C_max и AUC тербинафина на 52% и 69% соответственно в связи с торможением ферментов CYP2C9 и CYP3A4. Такое же увеличение показателей может наблюдаться при одновременном применении с тербинафином препаратов, угнетающих CYP2C9 и CYP3A4, таких как азольные фунгициды (кетоконазол), макролидные антибиотики и амиодарон.

Влияние тербинафина на другие лекарственные средства

Результаты исследований, проведенных in vitro и на здоровых добровольцах, показывают, что тербинафин имеет незначительный потенциал для угнетения или усиления клиренса препаратов, которые метаболизируются при участии системы цитохрома Р450 (например, терфенадина, триазолама, толбутамида или пероральных контрацептивов), за исключением тех препаратов, которые метаболизируются при участии CYP2D6.

Субстраты CYP2D6:

Исследования in vitro и in vivo выявили, что тербинафин угнетает СУР206-опосредованный метаболизм. Такие результаты больше касаются субстанций, которые преимущественно метаболизируются с участием этого фермента, особенно если они имеют узкий терапевтический диапазон. Эти данные могут быть клинически важными для пациентов, получающих препараты следующих классов: трициклические антидепрессанты, β-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические препараты (включая класс 1А, 1В и 1C) или ингибиторы моноаминоксидазы типа В.

Тербинафин уменьшал клиренс дезипрамина на 82%, а AUC увеличивал в 5 раз.

В быстрых метаболизаторах CYP2D6 тербинафин увеличивал коэффициент метаболического взаимодействия декстрометорфана/декстрорфана в моче в среднем в 16–97 раз. Это свидетельствует о том, что тербинафин замедляет метаболизм субстратов CYP2D6 в быстрых метаболизаторах CYP2D6 («экстенсивных метаболизаторах»), то есть метаболизм у этих пациентов максимально соответствует метаболизму у замедленных метаболизаторов («слабых метаболизаторов»).

Другие метаболические пути

Тербинафин увеличивает клиренс циклоспорина на 15% (уменьшение AUC на 13%).

Тербинафин не влияет на клиренс антипирина или дигоксина.

Никакого влияния тербинафина на фармакокинетику флуконазола не наблюдалось. К тому же не наблюдалось ни одного клинически значимого взаимодействия между тербинафином и одновременно применяемыми лекарственными средствами с возможным потенциалом взаимодействия, такими как ко-тримоксазол (триметоприм и сульфаметоксазол), зидовудин или теофиллин.

Были зарегистрированы некоторые случаи нарушения менструального цикла (межменструальное кровотечение и нерегулярный менструальный цикл) у пациенток, принимавших тербинафин одновременно с пероральными контрацептивами, хотя частота этих нарушений остается в рамках частоты побочных реакций у пациентов, принимающих только пероральные контрацептивы.

Лекарственные средства, влияние или плазменные концентрации которых может повышать тербинафин

В ходе исследований при участии здоровых добровольцев, у которых процессы метаболизма декстрометорфана (противокашлевого препарата и маркерного субстрата CYP2D6) проходили быстро, тербинафин увеличивал коэффициент метаболического взаимодействия декстрометорфана/декстрорфана в моче в среднем в 16–97 раз. Таким образом, применение тербинафина может приводить к изменению статуса быстрых метаболизаторов CYP2D6 на статус замедленных метаболизаторов.

Тербинафин может повысить влияние или плазменные концентрации таких лекарственных средств:

кофеин: тербинафин уменьшает клиренс кофеина, введенного внутривенно, на 21%. Тербинафин уменьшает клиренс дезипрамина на 82%.

Лекарственные средства, влияние или плазменные концентрации которых может снизить тербинафин: тербинафин увеличивал клиренс циклоспорина на 15%.

У пациентов, получавших тербинафин одновременно с варфарином, в очень редких случаях были зарегистрированы изменения показателей международного нормализованного отношения (МНО) и/или протромбинового времени.

Особенности применения.

Функция печени

Препарат Тербинафин в таблетках противопоказан для применения пациентам с хроническим или острым заболеванием печени. Перед назначением препарата необходимо оценить все существующие заболевания печени. У пациентов с существующими заболеваниями печени клиренс тербинафина может снижаться приблизительно на 50%.

Гепатотоксичность может встречаться у пациентов с заболеванием печени в анамнезе и без него, поэтому рекомендуется периодический мониторинг функции печени (через 4–6 недель лечения). Применение препарата следует немедленно прекратить в случае повышения активности показателей функциональных печеночных тестов. У пациентов, которые принимали тербинафин в таблетках, очень редко были зарегистрированы случаи серьезной печеночной недостаточности (некоторые из них требовали пересадки печени или имели летальный исход). В большинстве случаев печеночной недостаточности пациенты имели серьезные основные системные заболевания, а причинно-следственная связь с приемом тербинафина в таблетках была сомнительной.

Пациенты, принимающие Тербинафин, должны быть предупреждены о необходимости немедленно сообщить врачу о каких-либо проявлениях неясной постоянной тошноты, анорексии, усталости, рвоты, болей в правом верхнем отделе брюшной полости, желтухи, темной мочи или испражнения светлого цвета, зуда. Пациенты с этими симптомами должны прекратить применение Тербинафина, а функцию печени пациента следует немедленно оценить.

Нарушение вкуса

При применении тербинафина сообщалось о нарушении вкуса и потери вкуса. Это может привести к ухудшению аппетита, потере массы тела, обмороку и депрессивным симптомам. Если возникают симптомы нарушения вкуса, прием препарата необходимо прекратить.

Нарушение нюха

Также сообщалось о нарушении и потере нюха. Эти нарушения могут исчезать после прекращения терапии, но также могут продолжаться (более 1 года) или быть постоянными. Если наблюдается нарушение нюха, применение препарата следует прекратить.

Депрессивные симптомы

На протяжении лечения препаратом могут возникнуть депрессивные симптомы, которые могут потребовать лечения.

Гематологические эффекты

Очень редко сообщалось о патологических изменениях со стороны крови (нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения) у пациентов, принимавших тербинафина гидрохлорид в таблетках. В случае какого-либо патологического изменения крови у пациентов, которые применяли тербинафин, нужно рекомендовать возможное изменение медикаментозного лечения, включая прекращение приема препарата.

Дерматологические эффекты

Очень редко сообщалось о появлении серьезных реакций со стороны кожи (например, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз) у пациентов, принимавших тербинафина гидрохлорид в таблетках. В случае возникновения прогрессирующих высыпаний на коже лечение тербинафином следует прекратить.

Препарат следует с осторожностью применять пациентам с псориазом или кожной, или системной красной волчанкой, поскольку поступали сообщения об очень редких случаях обострения этих заболеваний.

Исследования фармакокинетики однократной дозы препарата у пациентов с заболеваниями печени показали, что клиренс тербинафина может быть укорочен приблизительно на 50%.

Почечная функция

Применение тербинафина в таблетках пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина меньше 50 мл/мин или уровень креатинина в сыворотке крови больше 300 мкмоль/л) не было изучено надлежащим образом и поэтому не рекомендуется.

Общие

Следует придерживаться правил личной гигиены для предупреждения реинфекции (с инфицированного нижнего белья, носков, обуви и пр.).

Препарат содержит лактозы моногидрат, поэтому больным с непереносимостью галактозы, лактозной недостаточностью или нарушениями всасывания глюкозы-галактозы препарат применяют с осторожностью.

Взаимодействия

Исследования in vitro и in vivo выявили, что тербинафин является ингибитором фермента CYP2D6. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, если они одновременно применяют препараты, которые метаболизируются преимущественно при участии фермента CYP2D6 (например, трициклические антидепрессанты, β-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические препараты (включая класс 1А, 1В и 1С) или ингибиторы моноаминоксидазы типа B), особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Проведенные на животных исследования относительно токсического влияния тербинафина на плод и фертильность не выявили нежелательных явлений.

Клинический опыт применения тербинафина беременным ограничен. В период беременности препарат можно применять только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Тербинафин проникает в грудное молоко, поэтому в случае необходимости применения препарата следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данные о влиянии тербинафина на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами отсутствуют. Однако, если у пациентов возникает головокружение как нежелательный эффект на применение препарата, следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Применять внутрь.

Взрослые

250 мг 1 раз в сутки.

Продолжительность лечения зависит от характера и тяжести заболевания.

Дети

Обзор данных относительно безопасности перорального применения тербинафина детям показал, что профиль нежелательных явлений у детей подобен таковому у взрослых. Доказательств о появлении каких-либо новых, непривычных или более серьезных реакций, чем те, которые были отмечены у взрослых пациентов, нет. Однако, поскольку на сегодня данные по применению препарата по-прежнему ограничены, его применение не рекомендуется этой возрастной категории пациентов.

Инфекции кожи

Рекомендованная продолжительность лечения:

• дерматофития стоп (межпальцевая, подошвенная/по типу «мокасины») — 2–6 недель;
• трихофития гладкой кожи — 4 недели;
• трихофития промежности — 2–4 недели;
• кожный кандидоз — 2–4 недели.

Полное исчезновение симптомов инфекции может наступить только через несколько недель после выявления отсутствия возбудителей при помощи лабораторного контроля.

Инфекции волосистой части головы

Рекомендованная продолжительность лечения в случае грибкового поражения волосистой части головы — 4 недели.

Грибковое поражение волосистой части головы наблюдается преимущественно у детей.

Онихомикоз

Продолжительность лечения для большинства пациентов — от 6 недель до 3 месяцев.

Периоды лечения длительностью менее 3 месяцев можно предсказать для пациентов с поражением ногтей на пальцах рук, ногтей на пальцах ног, кроме большого пальца, или для пациентов младшего возраста. При лечении поражений ногтей на пальцах ног обычно достаточно 3 месяцев, хотя для некоторых пациентов может потребоваться лечение продолжительностью 6 месяцев или дольше. Пациентов, которым необходимо более длительное лечение, можно определить по сниженной скорости роста ногтей в течение первых недель лечения.

Полное исчезновение симптомов инфекции может наступить только через несколько недель после выявления отсутствия возбудителей при помощи лабораторного контроля. Это связано с отрастанием здорового ногтя.

Особые популяции

Пациенты с нарушениями функции печени

Тербинафин в таблетках не рекомендуется применять пациентам с хроническим или активным заболеванием печени.

Пациенты с нарушениями функции почек

Применение тербинафина в таблетках пациентам с нарушениями функции почек не было должным образом изучено, поэтому не рекомендуется этой группе больных.

Пациенты пожилого возраста

Доказательств того, что для пациентов пожилого возраста нужно менять дозу препарата или что у них отмечаются побочные действия, которые отличаются от таковых у пациентов младшего возраста, нет. В этой возрастной группе при применении препарата следует принять во внимание возможность нарушения функции печени или почек.

Процедура в случае пропуска приема дозы

Если пациент забыл принять очередную дозу, следующую дозу следует принять как можно быстрее, как только он об это вспомнит. Однако, учитывая фармакокинетические свойства тербинафина, пропущенную дозу не следует принимать, если интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы составляет меньше 4 часов.

Дети.

Поскольку до сих пор данные о применении препарата детям, как и раньше, ограничены, его не рекомендуется назначать этой возрастной категории пациентов.

Передозировка.

Известно о нескольких случаях передозировки (прием внутрь до 5 г тербинафина). При этом отмечались головная боль, тошнота, боль в эпигастрии и головокружение.

Лечение: выведение препарата в первую очередь с помощью активированного угля и применение при необходимости симптоматической терапии.

Побочные реакции.

Тербинафин хорошо переносится. Побочные реакции обычно слабо и умеренно выраженные и имеют преходящий характер.

Со стороны системы крови: нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции (включая ангионевротический отек); кожные и системные проявления красной волчанки; анафилактическая реакция; реакции, подобные к симптомам сывороточной болезни (в т. ч. сыпь, зуд, крапивница, отек, артралгия, лихорадка и отек лимфоузлов).

Со стороны психики: депрессия, беспокойство.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение; дисгевзия вплоть до потери вкуса. Нарушение ощущения вкуса, включая потерю вкусовых ощущений, которые обычно восстанавливаются на протяжении нескольких недель после прекращения применения препарата. Очень редко сообщалось о длительном нарушении вкуса, что иногда приводит к уменьшению употребления еды и значительной потере массы тела. Парестезии, гипестезия, постоянная дисгевзия; гипосмия и аносмия, в том числе постоянная аносмия и гипосмия.

Со стороны органов слуха и равновесия: вертиго, шум в ушах, тугоухость, нарушение слуха.

Со стороны органов зрения: нарушение зрения, нечеткое зрение, снижение остроты зрения.

Со стороны пищеварительного тракта: желудочно-кишечные симптомы (ощущение переполнения желудка, диспепсия, тошнота, боль в животе, диарея), панкреатит.

Метаболические нарушения: снижение аппетита, потеря массы тела (в результате дисгевзии). Сообщалось о тяжелых отдельных случаях уменьшения употребления еды, что приводило к значительной потере массы тела.

Со стороны гепатобилиарной системы: случаи серьезных нарушений функции печени, в том числе печеночная недостаточность, повышение уровня ферментов печени, желтуха, холестаз и гепатит. Если развивается нарушение функции печени, лечение тербинафином необходимо прекратить. Очень редко поступали сообщения о серьезной печеночной недостаточности (некоторые случаи с летальным исходом или случаи, требующие пересадки печени). В большинстве случаев печеночной недостаточности пациенты имели серьезные основные системные заболевания, а причинно-следственная связь с приемом тербинафина была сомнительной.

Со стороны кожи: нетяжелые формы реакции кожи (высыпания, крапивница), тяжелые кожные реакции (например, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность); алопеция; острый генерализованный экзантематозный пустулез, псориазоподобная сыпь или обострение псориаза, потеря волос, хотя причинно-следственная связь не доказана. Сыпь с эозинофилией и системными симптомами. Если на коже наблюдается сыпь прогрессирующего характера, лечение препаратом необходимо прекратить.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, рабдомиолиз.

Общие нарушения: повышенная усталость, недомогание, васкулит, гриппоподобные заболевания, пирексия.

Лабораторные показатели: повышенный уровень креатинфосфокиназы крови.

Другие нежелательные реакции на препарат, которые были зарегистрированы во время постмаркетингового исследования на основании спонтанных сообщения.

Нижеперечисленные нежелательные реакции на препарат были определены на основании постмаркетинговых спонтанных реакций и систематизируются по классам систем органов.

Поскольку сообщения об этих реакциях поступали на добровольной основе от пациентов, количество которых неизвестно, не всегда можно достоверно оценить их частоту.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции, реакции, подобные к сывороточной болезни, реакции гиперчувствительности, включая аллергические реакции (в т. ч. анафилаксию).

Со стороны нервной системы: аносмия, в том числе постоянная аносмия, гипосмия, гипестезия, парестезия.

Со стороны органов зрения: затуманивание зрения, снижение остроты зрения.

Со стороны сосудов: васкулит.

Со стороны пищеварительного тракта: панкреатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь с эозинофилией и системными симптомами, эксфолиативный и буллезный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: рабдомиолиз.

Общие нарушения: гриппоподобные заболевания.

Лабораторные показатели: повышенный уровень креатинфосфокиназы крови, изменения протромбинового времени (продолжение, сокращение) у пациентов, которые одновременно принимали варфарин.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 1 блистеру в пачке из картона.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ПАО «Лубныфарм».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 37500, Полтавская обл., г. Лубны, ул. Барвинкова, 16.