Тарцева® таблетки, покрытые пленочной оболочкой 100 мг блистер №30
Эрлотиниб - 100 мг
фармакодинамика. Эрлотиниб мощно ингибирует внутриклеточное фосфорилирование рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR (HER1 — рецептор эпидермального фактора роста человека 1-го типа/EGFR — рецептор эпидермального фактора роста). HER1/EGFR экспрессируется на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. Ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или вызывает их гибель.
EGFR-активирующие мутации могут вызывать постоянную активацию антиапоптозных и пролиферационных путей передачи сигнала. Эффективность эрлотиниба относительно блокирования EGFR-опосредованных путей передачи сигнала в опухолях с EGFR-мутациями обусловлена тесным связыванием эрлотиниба с ATP-связывающим участком домена мутированной киназы EGFR. Благодаря блокированию нисходящей передачи сигнала, пролиферация клеток останавливается, и индуцируется смерть клеток путем физиологического апоптоза. В модели на мышах с повышенной экспрессией EGFR-активирующих мутаций отмечалась регрессия опухоли.
Фармакокинетика. Всасывание. После приема внутрь Cmax в плазме крови достигается через 4 ч. Согласно данным исследования, у здоровых добровольцев биодоступность эрлотиниба составляет 59%. Употребление пищи может повышать биодоступность эрлотиниба.
Распределение. Ожидаемый объем распределения составляет 232 л с распределением в ткань опухоли. В образцах опухолевой ткани на 9-й день лечения средняя концентрация эрлотиниба равняется 1,185 нг/г ткани, что составляет 63% Cmax в плазме крови в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли — 160 нг/г, что отвечает 113% Cmax в плазме крови в равновесном состоянии. После всасывания в крови эрлотиниб на 95% находится в связанном состоянии, в первую очередь с белками плазмы крови (альбумин и альфа-1 кислый гликопротеин).
Метаболизм. Эрлотиниб метаболизируется в печени изоферментами системы цитохрома, главным образом при участии ферментов CYP 3A4, в меньшей степени — CYP 1A2. Внепеченочный метаболизм эрлотиниба происходит при участии CYP 3A4 в кишечнике, CYP 1A1 — в легких, CYP 1B1 — в ткани опухоли, которая потенциально способствует метаболическому клиренсу эрлотиниба. Метаболизм происходит тремя путями:
1) О-диметилирование одной из боковых или обеих цепей с дальнейшим окислением до карбоновых кислот;
2) окисление ацетиленовой части молекулы с дальнейшим гидролизом до арилкарбоновой кислоты;
3) ароматическое гидроксилирование фенилацетиленовой части молекулы.
Основные метаболиты образовываются в результате О-диметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сопоставимой с эрлотинибом. Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, которые составляют <10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична таковой эрлотиниба.
Выведение. Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (>90%), почками выделяется небольшое количество перорально введенной дозы (≈9%). При монотерапии препаратом Тарцева средний клиренс составлял 4,47 л/ч, а средний T½ — 36,2 ч. Поэтому можно ожидать, что равновесная концентрация будет достигнута на 7–8-й день.
Фармакокинетика в особых популяциях. Значительной связи между клиренсом, возрастом, массой тела, полом и расой больного не отмечено. Фармакокинетика эрлотиниба зависела от следующих показателей: концентрации общего билирубина в плазме крови, альфа-1 кислого гликопротеина и курения в данный момент. Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и α-1 кислого гликопротеина. Клиническое значение этого явления неизвестно. Однако у курильщиков отмечается ускоренный клиренс эрлотиниба, что подтверждено в ходе фармакокинетического исследования применения однократной дозы эрлотиниба 150 мг у некурящих пациентов и лиц, которые в данный момент курят. Среднее геометрическое Cmax — 1056 нг/мл у некурящих лиц и 689 нг/мл у лиц, которые курят, а среднее соотношение у некурящих/курящих — 62,2% (95% ДИ: 44,3 до 95,9; р=0,031). Среднее геометрическое AUC0-inf — 18726 и 6718 нг•ч/мл у некурящих/курящих соответственно, а среднее соотношение у некурящих/курящих — 35,9% (95% ДИ: 23,7 до 54,3; р<0,0001). Среднее геометрическое концентрации24 ч — 288 и 34,8 нг/мл у некурящих/курящих соответственно, а среднее соотношение у некурящих/курящих — 12,1% (95% ДИ: 4,82 до 30,2; р=0,0001).
У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, которые курят, минимальная равновесная концентрация составляла 0,65 мкг/мл, что в 2 раза ниже, чем у некурящих/куривших раньше (1,28 мкг/мл). Это сопровождалось снижением клиренса эрлотиниба из плазмы крови на 24%. При повышении дозы эрлотиниба со 150 до 300 мг (максимально переносимая доза) отмечают дозозависимое увеличение экспозиции эрлотиниба. Минимальная равновесная концентрация эрлотиниба в дозе 300 мг у курящих составляла 1,22 мкг/мл (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Курящим лицам необходимо советовать воздержаться от курения, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курящих снижена по сравнению с таковой у некурящих пациентов.
На основании результатов фармакокинетического анализа, в присутствии опиоидных препаратов, экспозиция эрлотиниба увеличивается приблизительно на 11%.
Сочетанное применение эрлотиниба и гемцитабина не влияет на клиренс эрлотиниба в плазме крови.
Специальные исследования у детей и пациентов пожилого возраста не проводили.
Нарушение функции печени. Эрлотиниб в основном выводится с желчью. Экспозиция эрлотиниба у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) сравнима с таковой у пациентов с нормальной функцией печени, в том числе у пациентов с первичным раком печени или метастазами в печень. Нет данных относительно влияния тяжелой дисфункции печени на фармакокинетику эрлотиниба. В ходе популяционного фармакокинетического анализа повышение концентрации общего билирубина в плазме крови ассоциировалось с замедленной скоростью выведения эрлотиниба.
Нарушение функции почек. Эрлотиниб и его метаболиты выделяются почками в незначительном количестве — <9% принятой однократно дозы. В ходе популяционного фармакокинетического анализа клинически значимых связей не отмечали между клиренсом эрлотиниба и клиренсом креатинина. Нет данных о пациентах с клиренсом креатинина <15 мл/мин.
немелкоклеточный рак легкого. Первая линия лечения пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с EGFR-активирующими мутациями.
Поддерживающее лечение в режиме монотерапии местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого при отсутствии прогрессирования заболевания после 4 курсов стандартной химиотерапии на основе платины.
Лечение местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого после неэффективности одной или более схем химиотерапии. При назначении препарата Тарцева следует учитывать факторы, связанные с продленным выживанием.
Преимущества относительно выживания или другие клинически значимые эффекты лечения не продемонстрированы у пациентов с опухолями, не имеющими рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) по результатам иммуногистохимического исследования.
Рак поджелудочной железы. Лечение метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином. При назначении препарата Тарцева следует учитывать факторы, связанные с продленным выживанием.
Преимущества относительно выживания не продемонстрированы у пациентов с местно-распространенным раком поджелудочной железы.
лечение препаратом Тарцева проводится только врачом, имеющим опыт применения противораковой терапии.
Метастатический немелкоклеточный рак легкого: перед началом лечения препаратом Тарцева пациентам с распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком, которые раньше не получали химиотерапию, необходимо провести исследование на мутации рецепторов эпидермального фактора роста.
Препарат принимать по 150 мг 1 раз в сутки в 1 ч до или через 2 ч после приема пищи.
Рак поджелудочной железы: препарат принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи по 100 мг 1 раз в сутки в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию по применению гемцитабина, показания — рак поджелудочной железы).
Если у пациента на протяжении первых 4–8 нед лечения не появляется кожная сыпь, в дальнейшем терапию препаратом Тарцева следует продолжить.
При необходимости коррекции, дозу препарата необходимо снижать постепенно по 50 мг. При одновременном применении препарата Тарцева с субстратами и модуляторами CYP 3A4 может возникнуть необходимость в коррекции дозы.
Особые указания относительно дозирования
Нарушение функции печени. Эрлотиниб элиминируется путем печеночного метаболизма и выводится с желчью. Экспозиция эрлотиниба у пациентов с нарушением функции печени средней тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией печени. Однако необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тарцева больным с нарушением функции печени. При возникновении тяжелых побочных реакций, дозу препарата Тарцева необходимо снизить или прервать лечение. Безопасность и эффективность применения препарата Тарцева у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (АсАТ и АлАТ >5 верхней границы нормы) не изучали, поэтому применять препарат Тарцева у таких пациентов не рекомендуется.
Нарушение функции почек. Безопасность и эффективность у больных с нарушением функции почек (концентрация креатинина в плазме крови >1,5 ВГН) не изучали. Исходя из фармакокинетических данных, коррекция дозы эрлотиниба у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не рекомендуется. Применение препарата Тарцева не рекомендуется у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Курильщики: курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50–60%. Максимально переносимая доза препарата Тарцева у больных немелкоклеточным раком легкого, которые курят, составляет 300 мг. Эффективность и продолжительная безопасность приема в дозе, превышающей рекомендуемую начальную дозу, не установлены у больных, продолжающих курить. Таким образом, лицам, продолжающим курить, рекомендуется воздержаться от курения, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с таковой у некурящих пациентов.
повышенная чувствительность к эрлотинибу или любому другому компоненту препарата.
клинические исследования. Монотерапия немелкоклеточного рака легкого. В рандомизированном двойном слепом исследовании BR.21 (препарат Тарцева назначали в виде второй линии терапии) частыми побочными эффектами были сыпь и диарея (различной степени, 75 и 54% соответственно), большинство из которых I и II степени тяжести и не требовали вмешательств. Сыпь и диарею III/IV степени тяжести отмечали у 9 и 6% больных немелкоклеточным раком легкого, которые принимали препарат Тарцева, каждое из которых требовало прекращения терапии у 1% больных и коррекции дозы у 6% и 1% больных соответственно. Среднее время возникновения сыпи — 8 дней, начала диареи — 12 дней.
В целом побочные эффекты возникали в виде эритематозной и папулопустулезной сыпи легкой или средней степени тяжести. Сыпь могла возникать или ухудшаться на участках кожи, доступных для солнечных лучей. Для защиты от солнца рекомендуется носить защитную одежду и/или солнцезащитный экран (например содержащий минералы).
В исследовании BR.21 побочные реакции возникали чаще (≥3%) у пациентов, принимавших препарат Тарцева, чем у пациентов, принимающих плацебо, и и как минимум у 10% пациентов в группе препарата Тарцева. В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения значимости.
Инфекции и инвазии: тяжелые инфекции (с/без нейтропении, пневмония, сепсис, фиброзное воспаление подкожной клетчатки).
Нарушение обмена веществ, метаболизма: анорексия.
Со стороны органа зрения: конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель.
Со стороны пищеварительной системы: диарея (может привести к дегидратации, гипокалиемии, почечной недостаточности), тошнота, рвота, стоматит, боль в животе.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, зуд, сухость кожи, угревой дерматит.
Общие нарушения: слабость.
В другом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании III фазы (BO18192) препарат Тарцева применяли в виде поддерживающей терапии после стандартной химиотерапии первой линии на основе препаратов платины у пациентов с распространенным рецидивирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легкого. Новых сообщений касательно безопасности не выявлено.
Профиль безопасности у пациентов, принимающих терапию по поводу местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого при отсутствии прогрессирования заболевания после химиотерапии первой линии на основе препаратов платины, сравнивали с таковым у больных местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого после неэффективной одной или более схем химиотерапии.
Наиболее частыми побочными реакциями в этом исследовании были сыпь и диарея (различной степени, 49 и 20% соответственно), большинство из которых — I и II степени тяжести, не требующие вмешательств. Сыпь и диарею III степени тяжести отмечали у 6 и 2% больных соответственно. Сыпь и диарея IV степени тяжести не выявлены. Сыпь и диарея привели к прекращению терапии у 1 и <1% больных соответственно. Коррекция дозы (прерывание терапии или снижение дозы) в связи с сыпью и диареей требовалась у 8,3 и 3% больных соответственно.
При применении препарата Тарцева в качестве первой линии терапии у пациентов с немелкоклеточным раком легкого с EGFR-активирующими мутациями новых сигналов касательно безопасности не отмечали.
Наиболее частыми побочными реакциями были сыпь и диарея (различной степени, 80 и 57% соответственно), большинство из которых — I и II степени тяжести, не требующие вмешательств. Сыпь и диарею III степени тяжести отмечали у 9 и 4% больных соответственно. Сыпь и диарея IV степени не выявлены. Сыпь и диарея привели к прекращению терапии у 1% больных. Коррекция дозы (прерывание терапии или снижение дозы) в связи с сыпью и диареей требовалась у 11 и 7% пациентов соответственно.
Тарцева в комбинации с гемцитабином при лечении рака поджелудочной железы. Наиболее частыми побочными эффектами у пациентов с раком поджелудочной железы, получавших препарат Тарцева в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином в пилотном исследовании РА.З, были слабость, сыпь и диарея. Сыпь и диарею III–IV степени тяжести отмечали у 5% пациентов. Среднее время до возникновения сыпи — 10 дней, до начала диареи — 15 дней, при которых требовалось снижение дозы у 2% больных и прекращение терапии до 1% больных. В исследовании РА.З побочные реакции возникали чаще (≥3%) у пациентов, получавших лечение препаратом Тарцева 100 мг в комбинации с гемцитабином, чем у больных, получавших плацебо в комбинации с гемцитабином, и, по меньшей мере, у 10% пациентов в группе применения препарата Тарцева 100 мг плюс гемцитабин.
В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения значимости.
Инфекции и инвазии: тяжелые инфекции (с/без нейтропении, пневмония, сепсис, фиброзное воспаление подкожной клетчатки).
Нарушение обмена веществ и метаболизма: уменьшение массы тела.
Психические нарушения: депрессия.
Неврологические нарушения: головная боль, нейропатия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель.
Со стороны пищеварительной системы: диарея (может привести к дегидратации, гипокалиемии, почечной недостаточности), стоматит, диспепсия, метеоризм.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, алопеция, угревой дерматит.
Общие нарушения: лихорадка, утомляемость, озноб.
Другие наблюдения. Безопасность препарата Тарцева оценивали на основе данных более 1200 больных, получавших минимум 1 дозу препарата Тарцева 150 мг в режиме монотерапии, и более 300 больных, получавших препарат Тарцева в дозе 100 или 150 мг в комбинации с гемцитабином.
Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000).
В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения значимости.
Со стороны органа зрения: часто — кератит, конъюнктивит; нечасто — аномальный рост ресниц, включая врастание ресниц, чрезмерный рост и утолщение ресниц; очень редко — перфорации роговицы, изъязвления роговицы.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — носовые кровотечения; нечасто — серьезное интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), включая ИЗЛ с летальным исходом у больных немелкоклеточным раком легкого или другими солидными опухолями, получавших препарат Тарцева.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея (в том числе летальные случаи); часто — желудочно-кишечные кровотечения (некоторые из них были связаны с одновременным применением варфарина или НПВП), в том числе отдельные случаи с летальным исходом; нечасто — желудочно-кишечные перфорации, в том числе отдельные случаи с летальным исходом.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — нарушение функции печени (включая повышение АлАТ, AсАT, билирубина) возникали очень часто и в основном быстро исчезали и были легкой или умеренной степени тяжести или связанные с метастазами в печень; редко — печеночная недостаточность (в том числе летальные случаи). Отягощающими факторами были заболевания печени, одновременное применение гепатотоксических лекарственных средств.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — алопеция, сухость кожи, паронихия, фолликулит, акне/угревой дерматит, трещина кожи; нечасто — гирсутизм, изменения бровей, ломкость и потеря ногтей, кожные реакции легкой степени тяжести (гиперпигментация); очень редко — синдром Стивенса — Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях с летальным исходом.
проведение исследований на мутации рецепторов эпидермального фактора роста. При проведении исследования на мутации рецепторов эпидермального фактора роста важно применять хорошо валидированный и надежный метод во избежание получения ложноотрицательных и ложноположительных результатов.
Применение у курильщиков. Курильщикам следует советовать бросить курить, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с таковой у пациентов, которые не курят. Степень снижения концентрации эрлотиниба в плазме крови является клинически значимой (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
ИЗЛ. ИЗЛ, включая ИЗЛ с летальным исходом, нечасто отмечали у больных немелкоклеточным раком легкого, раком поджелудочной железы или другими солидными опухолями, получавших препарат Тарцева. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших плацебо или препарат Тарцева, частота ИЗЛ составила 0,8% в каждой группе. Частота случаев ИЗЛ-подобных явлений у пациентов с раком поджелудочной железы, получавших препарат Тарцева и гемцитабин, составила 2,5% по сравнению с 0,4% в группе получавших гемцитабин и плацебо. Общая частота случаев у больных, получавших препарат Тарцева, включая применение в комбинации с химиотерапией, составляет 0,6% по сравнению с 0,2% у пациентов, получавших плацебо. ИЗЛ-подобные явления включали пульмонит, пульмонит при реакциях гиперчувствительности, интерстициальную пневмонию, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрацию легких и альвеолит, которые возникали через несколько дней до нескольких месяцев после начала терапии препаратом Тарцева. Большинство случаев связано с сопутствующим или предшествующим проведением химио-, лучевой терапии, паренхиматозными заболеваниями легких в анамнезе, метастатическим поражением легких или инфекцией.
При развитии новых и/или прогрессировании невыясненных легочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка) прием препарата Тарцева необходимо временно прекратить до выяснения причин. Пациентов, получающих одновременное лечение эрлотинибом и гемцитабином, необходимо тщательно мониторировать по поводу развития ИЗЛ-подобной токсичности. В случае развития ИЗЛ следует отменить применение препарата Тарцева и провести необходимое лечение (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность. Диарея (включая очень редкие случаи с летальным исходом) отмечалась у ≈50% пациентов, получавших лечение препаратом Тарцева. При возникновении тяжелой или умеренной диареи следует назначить лоперамид. В некоторых случаях требуется снижение дозы эрлотиниба. В ходе клинических исследований дозу эрлотиниба снижали поэтапно на 50 мг. Снижение дозы на 25 мг поэтапно не изучали. При тяжелой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с обезвоживанием препарат Тарцева временно отменяют и проводят регидратацию. Зафиксированы единичные случаи гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе летальные случаи). Некоторые случаи почечной недостаточности были вторичными относительно тяжелой дегидратации в результате диареи, рвоты и/или анорексии. Другие случаи возникали на фоне сопутствующей химиотерапии. При более тяжелых или персистирующих случаях диареи или случаях, приводящих к дегидратации, особенно в группах пациентов с отягощающими факторами риска (одновременное применение других лекарственных средств, наличие симптомов или заболеваний, или других факторов предрасположенности, в том числе пожилой возраст), лечение препаратом Тарцева следует прервать и проводить интенсивную в/в регидратацию. У пациентов с риском развития дегидратации также необходимо мониторировать (контролировать) функцию почек и уровень электролитов в плазме крови, включая калий.
Гепатит, печеночная недостаточность: на фоне применения препарата Тарцева регистрировали отдельные случаи печеночной недостаточности (в том числе с летальным исходом). Дополнительными факторами являются сопутствующее заболевание печени в анамнезе, одновременное применение гепатотоксичных препаратов. Поэтому у данной категории пациентов необходимо проводить периодический контроль функции печени. При тяжелых изменениях функции печени лечение препаратом Тарцева следует прекратить. Лечение препаратом Тарцева не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печени.
Желудочно-кишечные перфорации. Случаи желудочно-кишечной перфорации на фоне применения препарата Тарцева отмечали редко (в том числе отдельные случаи с летальным исходом). Повышенный риск желудочно-кишечной перфорации отмечают у пациентов, получающих сопутствующее лечение антиангиогенными средствами, кортикостероидами, НПВП и/или химиотерапией на основе таксанов, с пептической язвой желудка или дивертикулезом в анамнезе. При возникновении желудочно-кишечной перфорации лечение препаратом Тарцева необходимо отменить навсегда (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Буллезные и эксфолиативные нарушения со стороны кожи. На фоне применения препарата Тарцева выявляли буллезные, пузырчатые и эксфолиативные поражения кожи, в том числе очень редко отмечали случаи, напоминающие синдром Стивенса — Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, которые иногда были летальными (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). При возникновении буллезных, пузырчатых и эксфолиативных поражений кожи лечение препаратом Тарцева временно отменяют или прекращают.
Нарушение со стороны органа зрения. При возникновении острых/прогрессирующих нарушений со стороны органа зрения, свидетельствующих о развитии кератита (воспаление, слезотечение, чувствительность к свету, нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз), пациентов следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу. При подтверждении диагноза язвенного кератита лечение препаратом Тарцева временно отменяют или прекращают. При установлении диагноза кератит следует тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения препаратом Тарцева. Пациентам с кератитами, язвенными кератитами или тяжелой сухостью глаз в анамнезе препарат Тарцева следует применять с осторожностью. Контактные линзы также являются фактором риска развития кератита и изъязвления. Случаи перфорации или язвы роговицы на фоне применения препарата Тарцева отмечали очень редко.
Взаимодействия. Мощные индукторы ферментов CYP 3A4 могут снижать эффективность эрлотиниба, а мощные ингибиторы CYP 3A4 — приводить к повышенной токсичности эрлотиниба. Следует избегать одновременного применения препарата Тарцева с лекарственными средствами, являющимися мощными индукторами или ингибиторами CYP 3A4 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Другие формы взаимодействия. Эрлотиниб характеризуется сниженной растворимостью при уровне рН >5. Препараты, изменяющие рН в верхних отделах ЖКТ (ингибиторы протонной помпы, блокаторы Н2-рецепторов, антацидные средства), могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. Маловероятно, что повышение дозы препарата Тарцева при одновременном приеме с другими препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Следует избегать одновременного приема препарата Тарцева и ингибиторов протонной помпы. Последствия одновременного применения эрлотиниба с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов и антацидных средств неизвестны, однако возможно снижение биодоступности. Поэтому следует избегать одновременного применения препарата Тарцева с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов и антацидными средствами. В случае необходимости терапии антацидными средствами при применении препарата Тарцева эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 ч до или через 2 ч после приема суточной дозы Тарцевы. Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять у больных с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.
Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности: попадание препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.
Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность: безопасность лечения препаратом Тарцева беременных изучена недостаточно. Исследования на животных продемонстрировали отсутствие тератогенного действия или патологических родов. Однако нельзя исключить вероятность негативного влияния на беременность, так как во время исследований на животных отмечалось увеличение смертности эмбриона/плода. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять надежные методы контрацепции во время лечения Тарцева и минимум в течение 2 нед после завершения лечения. Эрлотиниб в период беременности можно применять только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Кормление грудью: неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко. При применении препарата в период кормления грудью рекомендуется отказаться от грудного вскармливания.
Фертильность: исследования на животных свидетельствуют об отсутствии нарушения фертильности. Однако нельзя исключить возможность нежелательного влияния на фертильность, поскольку в исследованиях на животных установлено влияние на репродуктивные параметры. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Тарцева у детей в возрасте до 18 лет не изучали.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами не проводили, тем не менее действие эрлотиниба не предусматривает нарушений психомоторных реакций.
исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.
Эрлотиниб и другие субстраты CYP. Эрлотиниб является мощным ингибитором CYP 1A1 и умеренным ингибитором CYP 3A4 и CYP 2C8, а также мощным ингибитором глюкуронизации UGT 1A1 in vitro.
Физиологическое значение мощного ингибирования CYP 1A1 неизвестно в связи с очень ограниченной экспрессией CYP 1А1 в тканях человека.
При применении препарата Тарцева с ципрофлоксацином, умеренным ингибитором ферментов CYP 1A2, AUC эрлотиниба увеличивается на 39%, а Cmax статистически достоверно не изменялась. Подобным образом AUC активных метаболитов увеличивается на 60%, а Cmax — на 48%. Клиническое значение такого увеличения AUC не установлено. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тарцева с ципрофлоксацином или мощными ингибиторами CYP 1A2 (например флувоксамином). В этом случае при развитии токсичности эрлотиниба необходимо снизить дозу препарата Тарцева.
Предварительное лечение или одновременное применение препарата Тарцева не приводили к изменению клиренса прототипических субстратов CYP 3A4 — мидазолама и эритромицина. Однако отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазолама до 24%. В ходе другого клинического исследования установлено, что эрлотиниб не влияет на фармакокинетику субстрата CYP 3A4/2C8 паклитаксела при одновременном применении. В связи с этим значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP 3A4 маловероятны. Ингибирование глюкуронизации может вызвать взаимодействия с препаратами, являющимися субстратами UGT 1A1 и для которых реакция конъюгации с глюкуроновой кислотой является основным путем метаболизма. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тарцева пациентам с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетическими нарушениями, вызывающими уменьшение скорости реакции глюкуронизации (например синдромом Жильбера), поскольку возможно повышение концентрации билирубина в плазме крови.
Эрлотиниб метаболизируется в печени при участии печеночных цитохромов, главным образом ферментов CYP 3A4, в меньшей степени — CYP 1A2. Внепеченочный метаболизм с помощью CYP 3A4 в кишечнике, CYP 1A1 в легких и CYP 1B1 в ткани опухоли также потенциально способствует метаболическому клиренсу эрлотиниба. Возможно взаимодействие при применении эрлотиниба в комбинации с ингибиторами или индукторами ферментов, а также препаратами, метаболизирующимися с помощью этих ферментов.
Мощные ингибиторы активности CYP 3A4 снижают метаболизм эрлотиниба и повышают его концентрацию в плазме крови. Ингибирование метаболизма CYP 3A4 под действием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней) приводит к увеличению AUC эрлотиниба на 86% и Cmax на 69%. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тарцева с мощными ингибиторами CYP 3A4, в частности противогрибковыми средствами азольного ряда (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеазы, эритромицином, кларитромицином. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу препарата Тарцева.
Мощные индукторы активности CYP 3A4 повышают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. Индукция метаболизма с участием CYP 3A4 при одновременном приеме рифампицина (600 мг внутрь 1 раз в сутки в течение 7 дней) приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69%. Одновременный прием рифампицина с однократным приемом препарата Тарцева в дозе 450 мг приводит к получению средней AUC эрлотиниба, составляющей 57,5% таковой после однократного приема препарата Тарцева в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Следует избегать одновременного применения препарата Тарцева и индукторов CYP 3A4. Для больных, требующих сопутствующего лечения препаратом Тарцева и мощным индуктором CYP 3A4 (например рифампицин), следует рассмотреть возможность повышения дозы препарата Тарцева до 300 мг при тщательном контроле безопасности (в том числе функции почек, печени и электролитов плазмы крови). При хорошей переносимости в течение более 2 нед дозу препарата Тарцева можно повысить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Высшие дозы не изучались при применении по данному показанию. Снижение экспозиции эрлотиниба могут отмечать при одновременном применении с другими индукторами CYP 3A4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, препараты, содержащие зверобой). Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тарцева с указанными индукторами CYP 3A4. При возможности следует назначить альтернативные лекарственные средства, не являющиеся мощными индукторами CYP 3A4.
Эрлотиниб и антикоагулянты, производные кумарина. Отмечено повышение международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечений, в том числе отдельные случаи с летальным исходом, при применении препарата Тарцева и антикоагулянтов, производных кумарина, включая варфарин. У больных, получающих антикоагулянты группы производных кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.
Эрлотиниб и статины. При комбинированном применении препарата Тарцева и статинов может повышаться риск возникновения миопатии, в том числе рабдомиолиза, индуцированного терапией статинами. Указанные явления отмечаются редко.
Эрлотиниб и курильщики. Результаты фармакокинетического исследования с участием некурящих пациентов и курильщиков, которые курят в данный момент, свидетельствуют, что курение уменьшает AUCinf, Cmax и концентрацию эрлотиниба в плазме крови через 24 ч в 2,8; 1,5 и 9 раз соответственно. Поэтому курильщикам следует советовать бросить курить как можно раньше до начала лечения препаратом Тарцева в связи со снижением концентраций эрлотиниба в плазме крови при продолжении курения. Клинические эффекты снижения экспозиции эрлотиниба формально не изучали, но они достоверно являются клинически значимыми.
Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина. Эрлотиниб — субстрат для белка-переносчика Р-гликопротеина. Одновременное применение препарата Тарцева и ингибиторов Р-гликопротеина (например циклоспорин и верапамил) может сопровождаться нарушением распределения и/или выведения эрлотиниба. Последствия такого взаимодействия, в частности для ЦНС, не установлены. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тарцева с ингибиторами Р-гликопротеина.
Эрлотиниб характеризуется сниженной растворимостью при уровне рН >5. Препараты, изменяющие рН в верхних отделах ЖКТ, могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном применении препарата Тарцева с омепразолом, ингибитором протонной помпы, AUC эрлотиниба и Cmax уменьшались на 46 и 61% соответственно. При этом Т½ не изменялся. При одновременном применении препарата Тарцева с ранитидином (300 мг), антагонистом Н2-рецепторов, AUC эрлотиниба и Cmax уменьшались на 33 и 54% соответственно. Маловероятно, что повышение дозы перпарата Тарцева при одновременном приеме с другими препаратами может компенсировать снижение его AUC. Однако в тех случаях, когда препарат Тарцева назначали в разное время, то есть за 2 ч до или через 10 ч после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и Cmax эрлотиниба уменьшались лишь на 15 и 17% соответственно. Влияние антацидных средств на всасывание эрлотиниба не изучали, однако всасывание эрлотиниба может нарушиться, что может привести к снижению уровня эрлотиниба в плазме крови. В случае необходимости терапии антацидными средствами при применении препарата Тарцева эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 ч до или через 2 ч после приема суточной дозы Тарцева. При одновременном применении с ранитидином препарат Тарцева следует принимать не менее чем за 2 ч до или через 10 ч после приема ранитидина.
Эрлотиниб и гемцитабин. В ходе исследования Ib фазы не выявлено существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба и эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.
Эрлотиниб и карбоплатин/паклитаксел. Эрлотиниб повышает концентрацию платины в плазме крови. Одновременный прием эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом приводит к статистически незначимому, но клинически значимому повышению экспозиции общей платины (AUC0-48) на 10,6%. Повышение экспозиции карбоплатина может быть связано с другими факторами, например нарушением функции почек. Не выявлено значительного влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба.
Эрлотиниб и капецитабин. Капецитабин повышает концентрацию эрлотиниба. Применение эрлотиниба в комбинации с капецитабином по сравнению с монотерапией эрлотинибом приводит к статистически значимому повышению AUC эрлотиниба и незначительному повышению Cmax эрлотиниба. Не отмечено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.
однократный прием эрлотиниба внутрь онкопациентами в дозе до 1600 мг переносится удовлетворительно. При приеме эрлотиниба в дозе, превышающей рекомендуемую, могут отмечать тяжелые побочные реакции: диарею, кожные высыпания и повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови. При подозрении на передозировку лечение прекращают и проводят симптоматическую терапию.
в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.