Зафирон (Zafiron)

Формотерола фумарат - 12 мкг

фармакодинамика. Формотерола фумарат — селективный агонист β₂-адренорецепторов. Оказывает бронхорасширяющее действие у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Препарат действует быстро (начало действия — в пределах 1–3 мин), эффект сохраняется на протяжении 12 ч после ингаляции. При применении лекарственного средства в терапевтических дозах влияние на сердечно-сосудистую систему минимальное, его отмечают только в отдельных случаях.
Формотерол тормозит высвобождение гистамина и лейкотриенов из пассивно сенсибилизированных легких человека; эффективно предупреждает бронхоспазм, вызванный аллергенами, физической нагрузкой, холодным воздухом, гистамином или метахолином. Поскольку бронхорасширяющий эффект препарата выражен на протяжении 12 ч после ингаляции, поддерживающая терапия, при которой формотерол назначают 2 раза в сутки, позволяет в большинстве случаев обеспечить необходимый контроль бронхоспазма при хронических заболеваниях легких как днем, так и ночью.
Фармакокинетика. Терапевтическая доза препарата Зафирон составляет 12–24 мкг 2 раза в сутки. Данные, касающиеся фармакокинетических свойств формотерола, получены из исследований при участии здоровых волонтеров после ингаляции доз, превышающих терапевтические, и у больных ХОБЛ после ингаляции терапевтических доз. Количество формотерола, экскретируемое с мочой в неизмененном виде, используется как опосредованный показатель общего влияния препарата на организм и коррелирует с данными о выведении препарата из плазмы крови. T_½ для мочи и плазмы крови подобные.
Всасывание. При применении формотерола в дозе, превышающей терапевтическую (разовая доза — 120 мкг), C_max в плазме крови (266 пмоль/л) наблюдалась через 5 мин после ингаляции. У пациентов с ХОБЛ, получающих формотерол в дозе 12 или 24 мкг 2 раза в сутки на протяжении 12 нед, концентрации формотерола в плазме крови, определяемые через 10 мин, 2 и 6 ч после ингаляции, находились в диапазонах 11,5–25,7 и 23,3–50,3 пмоль/л соответственно.
Определение суммарной экскреции формотерола и (или) его (R,R)- и (S,S)-энантиомеров показало, что количество формотерола в кровотоке увеличивается пропорционально величине примененной дозы (12–96 мкг).
После ингаляции 12 или 24 мкг формотерола фумарата 2 раза в сутки на протяжении 12 нед выведение формотерола в неизмененном виде с мочой повышалось от 63 до 73% (последняя доза по сравнению с первой) у больных БА и от 19 до 38% — у лиц с ХОБЛ. Эти данные указывают на ограниченную кумуляцию формотерола в плазме крови после многократного приема. После многократного применения не отмечена относительно большая кумуляция одного из энантиомеров по сравнению с другим.
Как и в случае с другими препаратами, применяемыми ингаляционно, следует ожидать, что большая часть дозы формотерола из ингалятора будет проглочена и потом абсорбирована в ЖКТ. После приема внутрь 80 мкг формотерола фумарата, меченного ³Н, двумя здоровыми волонтерами всасывалось как минимум 65% принятой дозы.
Распространение. Связывание формотерола с белками плазмы крови составляет 61–64% (в первую очередь связывание происходит с альбумином — 34%). При достижении терапевтической концентрации сатурации мест связывания не происходит.
Метаболизм. Основным путем метаболизма формотерола является прямая глюкуронизация. Другой путь метаболизма — О-деметилирование с последующей глюкуронизацией. Другие метаболические процессы: конъюгация формотерола с сульфатом и деформилирование, после которого происходит конъюгация формотерола с сульфатом. О-деметилирование и глюкуронизация катализируются многими изоферментами (соответственно UGT 1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7, 2B15 и СYP 2D6, 2C19, 2A6), что указывает на небольшую вероятность появления взаимодействия с другими лекарственными средствами посредством торможения специфических изоферментов, принимающих участие в метаболизме формотерола. Формотерол в терапевтических концентрациях не угнетает изоферменты цитохрома Р450.
Выведение. У пациентов с БА или ХОБЛ, применяющих на протяжении 12 нед в дозе по 12 или 24 мкг формотерола фумарата 2 раза в сутки, соответственно около 10 и 7% дозы выводится в неизменной форме с мочой. Энантиомеры (R,R)- и (S,S)- составляли соответственно 40 и 60% количества формотерола в неизмененном виде в моче после приема одной дозы (от 12 до 120 мкг) здоровыми волонтерами и после однократного и многократного приема больными БА.
Активное вещество и его метаболиты полностью элиминируются из организма; около ²/₃ дозы, принятой внутрь, выводится с мочой, а ¹/₃ дозы — с калом. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.
У здоровых волонтеров T_½ формотерола из плазмы крови после ингаляции однократной дозы 120 мкг формотерола фумарата составляет 10 ч. T_½ энантиомеров (R,R)- и (S,S)-, рассчитанные на основании показателей выведения с мочой, составляют соответственно 13,9 и 12,3 ч.
Фармакокинетические свойства формотерола у пациентов пожилого возраста и у больных с нарушением функции печени или почек не исследовались.

профилактика и лечение бронхоспазма у больных с БА; профилактика бронхоспазма, вызванного аллергенами, холодным воздухом или физической нагрузкой; профилактика и лечение нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с ХОБЛ, в том числе с хроническим бронхитом и эмфиземой.

Зафирон назначают для ингаляционного применения у взрослых и детей в возрасте старше 6 лет.
Взрослые
БА:1–2 капсулы для ингаляции (12–24 мкг) 2 раза в сутки. Максимальная рекомендуемая суточная доза для поддерживающей терапии составляет 48 мкг/сут. В случае необходимости можно дополнительно применить 1–2 капсулы в сутки с целью уменьшения проявления симптомов. Если потребность в применении дополнительных доз препарата наступает чаще, чем 2 дня в неделю, следует пересмотреть лечение, поскольку это может указывать на ухудшение течения основного заболевания.
ХОБЛ:1–2 капсулы для ингаляций (12–24 мкг) 2 раза в сутки.
Максимальная суточная доза для поддерживающей терапии составляет 48 мкг/сут.
Профилактика бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, аллергенами или холодным воздухом: ингалировать содержимое 1 капсулы (12 мкг) за 15 мин до физической нагрузки или ожидаемого контакта с аллергеном. Больным с БА тяжелого течения может понадобиться применение 2 капсул для ингаляции (24 мкг) в сутки.
Дети в возрасте старше 6 лет
БА:1 капсула для ингаляции (12 мкг) 2 раза в сутки.
Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 24 мкг/сут.
Профилактика бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, аллергенами или холодным воздухом: следует ингалировать содержимое 1 капсулы (12 мкг) за 15 мин до ожидаемой нагрузки или до ожидаемого контакта с аллергеном.
Способ применения ингалятора:
1. Снять крышечку-насадку с ингалятора.
2. Придерживая ингалятор за нижнюю часть, открыть его, поворачивая наконечник (верхнюю часть) по обозначенной стрелке.
3. Поместить капсулу в камеру, которая имеет форму капсулы и находится в нижней части ингалятора. Капсулу следует вынимать из упаковки непосредственно перед применением.
4. Повернуть наконечник в закрытое положение.
5. Нажать до упора кнопку в нижней части ингалятора одновременно (только один раз!), придерживая ингалятор в вертикальном положении.
ВНИМАНИЕ! В этот момент капсула может распасться и маленькие кусочки желатина могут попасть в рот или горло. Капсула состоит из пищевого желатина. Вероятность распада капсулы будет минимальной, если будут соблюдены правила применения ингалятора (капсула будет распакована непосредственно перед применением, прокалывать капсулу не более одного раза) и выдержаны условия хранения.
6. Сделать глубокий выдох.
7. Взять наконечник в рот и немного запрокинув голову назад, губами зажать наконечник и сделать несколько быстрых равномерных и глубоких вдохов. В этот момент капсула начинает вращаться в камере ингалятора, а порошок рассеиваться, что сопровождается характерным звуком. Если такой звук не появится, значит, капсула застряла в камере. В этом случае следует открыть ингалятор и освободить капсулу. Запрещается проводить освобождение капсулы путем многократного нажатия на кнопку.
8. При появлении характерного звука (жужжание), необходимо задержать дыхание, насколько это возможно без ощущения дискомфорта и вынуть ингалятор изо рта. Сделать выдох. Потом открыть ингалятор и проверить, не остался ли в капсуле порошок. Если порошок остался, нужно повторить действия, указанные в п. 6–8.
9. Открыть ингалятор, вынуть пустую использованную капсулу, повернуть в закрытое положение наконечник и надеть крышечку-насадку.
Очищение ингалятора: для устранения остатков порошка необходимо протереть наконечник и камеру для капсулы сухой салфеткой или чистой мягкой щеточкой.

повышенная чувствительность к формотеролу или другим компонентам препарата; детский возраст до 6 лет.

тяжелое обострение БА.
Плацебо-контролируемые клинические исследования, в которых формотерол применяли в течение по крайней мере 4 нед, указывают на более частое появление тяжелых обострений БА у пациентов, принимавших формотерол (0,9% в случае дозы 10–12 мкг 2 раза в сутки, 1,9% — 24 мкг 2 раза в сутки), чем у больных, получавших плацебо (0,3%), в том числе у детей в возрасте от 6 до 12 лет.
Опыт применения у подростков и взрослых пациентов с БА
В двух широкомасштабных контролируемых исследованиях, проводившихся в течение 12 нед с целью регистрации препарата с содержанием формотерола на американском рынке, в которые включены 1095 пациентов в возрасте ≥12 лет, тяжелые обострения БА (обострение БА, при которых необходима госпитализация) развивались чаще в случае приема формотерола в дозе 24 мкг 2 раза в сутки (9/271; 3,3%), чем при применении формотерола в дозе 12 мкг 2 раза в сутки (1/275; 0,4%), приеме плацебо (2/277; 0,7%) или альбутерола (2/277; 0,7%).
В следующем клиническом исследовании, которое касалось вышеупомянутых наблюдений, приняли участие 2085 пациентов. Сравнивали тяжелое побочное действие, связанное с БА, в группах, применявших высокие и более низкие дозы препарата. Результаты, полученные в этом 16-недельном исследовании, не выявили явной связи между появлением этого действия и дозой формотерола. Процент пациентов с тяжелыми обострениями БА в этом исследовании был несколько выше в случае приема формотерола, чем в случае применения плацебо (в 3 группах с двойным слепым методом: формотерол в дозе 24 мкг 2 раза в сутки (2/527; 0,4%), формотерол в дозе 12 мкг 2 раза в сутки (3/527; 0,6%) и плацебо (1/514; 0,2%)) и в группе с известным препаратом (формотерол в дозе 12 мкг 2 раза в сутки и до двух дополнительных доз в сутки (1/517; 0,2%)).
Опыт применения у детей в возрасте от 6 до 12 лет с БА
Безопасность применения препарата с содержанием формотерола в дозе 12 мкг 2 раза в сутки, препарата в дозе 24 мкг 2 раза в сутки и плацебо сравнивалась в одном большом многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании с двойным слепым методом, которое проводили в течение 52 нед в группе с участием 518 детей (в возрасте от 6 до 12 лет) с БА, которым был необходим ежедневный прием бронхорасширяющих и противовоспалительных препаратов. Тяжелые обострения БА появлялись чаще у детей, применявших формотреол в дозе 24 мкг 2 раза в сутки (11/171; 6,4%) или формотреол в дозе 12 мкг 2 раза в сутки (8/171; 4,7%), чем у детей, получавших плацебо (0/176; 0,0%).
Частота появления побочных эффектов определеяется следующим образом: очень часто (>˃1/10), часто (˃>1/100, <1/10), иногда (˃>1/1000, <1/100), редко (>˃1/10 000, <1/1000) и очень редко (<1/10 000).

дозу препарата Зафирон следует подбирать в соответствии с индивидуальными потребностями больного — минимальную эффективную дозу, обеспечивающую терапевтическое действие. Не следует превышать максимальную рекомендованную дозу (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Противовоспалительное лечение. При лечении больных с БА следует применять препарат Зафирон, стимулятор β₂-адренорецепторов пролонгированного действия (англ. LABA), только как вспомогательный препарат, применяемый сочетанно с ингаляционными кортикостероидами, у больных, у которых БА не контролируется соответствующим образом с помощью ингаляционных кортикостероидов или у пациентов, у которых обострение болезни дает основание для начала лечения с помощью ингаляционных кортикостероидов и стимулятора β₂-адренорецепторов пролонгированного действия.
У детей в возрасте от 6 до 12 лет рекомендуется применение комплексного препарата, содержащего ингаляционные кортикостероиды и стимулятор β₂-адренорецепторов пролонгированного действия, за исключением случаев, когда требуется применение отдельных ингаляционных кортикостероидов и стимуляторов β₂-адренорецепторов пролонгированного действия.
Не следует применять Зафирон одновременно с другими стимуляторами β₂-адренорецепторов пролонгированного действия. Во время лечения пациентов с БА Зафирон следует использовать как вспомогательный препарат у больных, у которых БА не контролируется соответствующим образом при помощи других средств (например ингаляционных кортикостероидов в низких и средних дозах) или у лиц, обострение заболевания которых дает основания для начала терапии с применением двух препаратов, используемых для поддерживающей терапии, в том числе с помощью препарата Зафирон.
Больным, не получающим противовоспалительного лечения, его следует начать одновременно с началом применения препарата Зафирон. После начала терапии Зафироном больным следует рекомендовать продолжать противовоспалительную терапию даже при улучшении состояния.
Если выраженность симптомов БА уменьшается, можно рассмотреть постепенное снижение дозы препарата Зафирон. Важно регулярно контролировать состояние пациентов в период снижения дозы. Следует применить минимальную эффективную дозу препарата Зафирон.
Обострение БА. Клинические исследования с применением препарата Зафирон указывают на более частое появление тяжелых обострений БА у пациентов, принимавших Зафирон, чем у больных, получавших плацебо, что отмечено в возрасте от 5 до 12 лет. Эти исследования не дают возможности точного определения разницы в количестве случаев обострения БА между исследуемыми группами.
Если симптомы остаются или количество доз Зафирона, необходимое для контроля симптомов заболевания, увеличивается, это обычно указывает на ухудшение течения основного заболевания и необходимость пересмотра врачом базовой терапии БА.
Не следует начинать лечение препаратом Зафирон, а также повышать дозировку в период обострения БА.
Не следует применять препарат Зафирон с целью ослабления острых симптомов БА.
В случае приступа БА следует применить β₂-адреностимулятор быстрого действия. Следует проинформировать пациента о необходимости неотложной медицинской помощи в случае внезапного обострения БА.
Необходимость частого приема препарата (то есть профилактическое лечение, например с помощью кортикостероидов и β₂-адреностимуляторов пролонгированного действия) с целью профилактики бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, несколько раз в неделю, несмотря на поддерживающую терапию, может быть симптомом недостаточного контроля БА, основанием для пересмотра лечения БА и оценки выполнение пациентом рекомендаций врача.
Сопутствующие заболевания. Следует соблюдать особую осторожность при применении Зафирона (особенно с точки зрения снижения дозы) и строго контролировать пациентов при наличии таких сопутствующих заболеваний: ИБС, нарушения сердечного ритма и проводимости, особенно AV-блокада III степени; тяжелая сердечная недостаточность, идиопатический подклапанный аортальный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; тиреотоксикоз; известное или подозреваемое удлинение интервала Q–T (Q–T, скорригированное >0,44 с).
В связи с гипергликемическим эффектом, свойственным стимуляторам β₂-адренорецепторов, пациентам с сахарным диабетом рекомендуется дополнительный контроль уровня глюкозы в крови.
Гипокалиемия. Результатом терапии стимуляторами β₂-адренорецепторов может быть развитие потенциально серьезной гипокалиемии. Поскольку это действие препарата может быть усилено гипоксией и сопутствующим лечением, особую осторожность следует соблюдать больным с БА тяжелого течения. В этих случаях рекомендуется регулярный контроль уровня калия в плазме крови.
Парадоксальный бронхоспазм. Как и при проведении другой ингаляционной терапии, при применении препарата Зафирон следует учитывать возможность развития парадоксального бронхоспазма. В этом случае необходимо немедленно отменить препарат и назначить альтернативное лечение.
Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять препарат.
Период беременности и кормления грудью. Безопасность применения Зафирона в период беременности и кормления грудью не установлена. Не рекомендуется применять препарат в период беременности. В этот период следует применять препарат только по жизненным показаниям при отсутствии другой безопасной альтернативы.
Формотерол, как и другие β₂-адреностимуляторы, может замедлять процесс родов в результате токолитического действия.
Неизвестно, проникает ли формотерол в грудное молоко. Женщины, применяющие Зафирон, не должны кормить грудью.
Дети. Не рекомендуется применение препарата Зафирон у детей в возрасте младше 6 лет.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. В случае появления головокружения, тремора, судорог во время лечения не следует назначать препарат пациентам, деятельность которых требует повышенного внимания.

одновременное применение Зафирона и таких лекарственных средств, как хинидин, дизопирамид, прокаинамид, фенотиазины, антигистаминные препараты и трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО, или препаратов, удлиняющих интервал Q–T, требует осторожности, поскольку их действие на сердечно-сосудистую систему может усиливаться (например препараты, удлиняющие интервал Q–T, повышают риск возникновения желудочковых аритмий).
Одновременное применение других симпатомиметических средств может усиливать побочное действие Зафирона.
Одновременное применение производных ксантина, стероидов или диуретиков может усиливать потенциальное гипокалиемическое действие стимуляторов β₂-адренорецепторов.
Блокаторы β-адренорецепторов могут ослаблять или блокировать действие Зафирона. В связи с этим не следует применять Зафирон в сочетании с блокаторами β-адренорецепторов (включая глазные капли), за исключением случаев крайней необходимости.

симптомы: передозировка Зафирона может привести к явлениям, характерным для избыточного действия других стимуляторов β₂-адренорецепторов, таким как тошнота, рвота, головная боль, тремор, сонливость, ощущение сердцебиения, тахикардия, желудочковые аритмии, метаболический ацидоз, гипокалиемия, гипергликемия.
Лечение: показано проведение поддерживающей и симптоматической терапии. В серьезных случаях необходима госпитализация.
Может рассматриваться применение блокаторов β-адренорецепторов, но только при условии соблюдения чрезвычайной осторожности, поскольку применение этих средств может обусловить бронхоспазм.
В случае выраженной интоксикации необходимо контролировать концентрацию электролитов (например калия) в плазме крови и КОР.

в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Зафирон ― бронхорасширяющий препарат, содержащий в качестве действующего вещества формотерол ― селективный агонист β₂-адренорецепторов. Длительность действия препарата после однократной ингаляции — до 12 ч. Формотерол был запатентован в 1972 г. и введен в медицинскую практику с 1998 г. (Fischer, J., Ganellin C.R., 2006). Зафирон вызывает бронходилатацию посредством расслабляющего влияния на гладкие мышцы бронхов. К его преимуществам относятся минимальное влияние на сердечно-сосудистую систему при применении в рекомендованных дозах. Препарат тормозит высвобождения гистамина, лейкотриенов и простагландина D₂ из тучных клеток. При бронхоспазме, спровоцированном действием аллергенов, это дополнительно обеспечивает эффективность Зафирона. Основные области применения препарата — поддерживающая терапия ХОБЛ и, преимущественно в комбинации с ингаляционными кортикостероидами (ИКС), БА. Также формотерол, применяемый по требованию, может эффективно облегчать бронхообструкцию (Qi Jian Cheng Q.J. et al., 2016).

ХОБЛ: когда назначить формотерол?

Медикаментозная терапия данного заболевания направлена на уменьшение выраженности хронических симптомов кашля, чрезмерного выделения мокроты и одышки (Aguilar-Shea A. L., Bonis J., 2019). Лечение ХОБЛ направлено на улучшение качества жизни и снижение частоты обострений, поскольку существует корреляция между частотой обострений и быстрым прогрессированием снижения функция легких и смертностью (GOLD 2019).
Поддерживающая терапия ХОБЛ основана на ингаляционной терапии бронходилататорами длительного действия одной из следующей групп: мускариновые антагонисты длительного действия (англ. LAMA), β₂-агонисты длительного действия (БАДД, англ. LABA) и ИКС, в виде монотерапии или в комбинации 2–3 препаратов, как в отдельных доставочных устройствах, так и в виде одного ингалятора (Aguilar-Shea A.L., Bonis J., 2019). В то же время ни одно из существующих на сегодня лекарственных средств достоверно не улучшает выживаемость больных ХОБЛ (Duffy S.P., Criner G.J., 2019).
Впервые Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких (GOLD) была учреждена в 1998 г. Согласно новой редакции GOLD (GOLD 2019) для диагностики ХОБЛ используются три основных критерия: отношение объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1)/форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) <0,70, что «подтверждает наличие постоянного ограничения воздушного потока»; клиническая картина, которая включает такие хронические симптомы, как одышка, кашель, выделение мокроты, и анамнез: значительное воздействие вредных раздражителей, таких как курение сигарет в прошлом (10 и более пачко/лет) или другие воздействия окружающей среды (обычно это вредные факторы рабочей среды, промышленные поллютанты или печной дым) (Mirza S., 2018).
Согласно рекомендациям GOLD в зависимости от выраженности симптомов и количества обострений, ХОБЛ делится на 4 группы ― A, B, C, D (GOLD 2019). В группах А и В рекомендуется монотерапия БАДД, в том числе формотеролом, в случае же ее недостаточности — его комбинация с препаратами других групп как в отдельных ингаляторах, так и в одном доставочном устройстве. При этом β₂-агонисты короткого действия рекомендуются только для кратковременного устранения симптомов, но не для ежедневного применения (Mirza S., 2018). Вместо последних возможно применение Зафирона для быстрого облегчения симптомов.

Место Зафирона в терапии БА

БА отмечают у около 300 млн человек во всем мире, она является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний (O’Byrne P.M. et al., 2017). Несмотря на успехи в терапии данного заболевания, заболеваемость БА в мире (прежде всего в развивающихся странах) все еще повышается. Основными проявлениями БА являются приступы удушья, в том числе пробуждающие пациента от ночного сна или сопряженные с физической нагрузкой, провоцируемые контактом с аллергенами. Также к симптомам БА относятся дискомфорт в груди, одышка, хрипы, которые не только выслушиваются врачом при аускультации, но и ощущаются самим пациентом (To T. et al., 2017; Brite J. et al., 2019). Хотя у значительного количества пациентов отмечают БА легкой степени выраженности, у большинства контроль заболевания является недостаточным, симптомы возникают ежедневно и риск обострений остается высоким (O’Byrne P.M. et al., 2017). Плохая приверженность регулярному поддерживающему лечению также является серьезной проблемой и считается основной причиной плохого контроля при БА (O’Byrne P.M. et al., 2017). Глобальная инициатива по борьбе с астмой (GINA) была учреждена под эгидой ВОЗ в 1993 г. GINA готовит научные отчеты по БА, поощряет распространение и реализацию рекомендаций, а также способствует международному сотрудничеству в области исследований БА (Reddel H.K. et al., 2019).
Стратегия GINA уделяет большое внимание снижению показателей связанных с БА летальных исходов и тяжелых обострений, эффективности контроля симптомов и функции легких (Reddel H.K. et al., 2019).
Международные руководства по астме рекомендуют повышать дозу ИКС или добавлять модификаторы лейкотриеновых рецепторов, или применять ингаляционные β₂-агонисты длительного действия (LABA) в сочетании с ИКС, в случаях недостаточного контроля симптомов у взрослых и детей при лечении низкими дозами ИКС (Reddel H.K. et al., 2019). Применение БАДД при БА в настоящее время рассматривается как предпочтительный вариант контролирующей терапии в дополнение к ИКС (Jackson C.M., Lipworth B., 2004).
Формотерол может назначаться как в качестве монотерапии, так и в составе комплексной терапии (прежде всего с ИКС). А также применяться в качестве препарата скорой помощи (по требованию) при возникновении приступа удушья при БА (Qi Jian Cheng Q.J. et al., 2016). Наконец, последние данные свидетельствуют о том, что повторяющийся спазм бронхов вызывает стресс эпителиальных клеток, что может привести к ремоделированию, а значит, усугублению течения БА. Соответственно, применение БАДД является способом предупреждения прогрессирующих изменений в бронхах (Miraglia del Giudice M. et al., 2013).
В 1970-е годы большое количество случаев смерти, связанных с БА, вызвало серию исследований «случай-контроль», в результате чего было установлено, что β-агонисты короткого действия повышают риск возникновения летального исхода (Dissanayake S.B., 2015). В результате метаанализа, проведенного FDA, было выявлено, что длительная монотерапия β-агонистами (LABA) повышает риск серьезных, связанных с БА, неблагоприятных реакций — увеличение количества обострений этого заболевания и летальных исходов (Dissanayake S.B., 2015). В другом исследовании также было установлено, что длительное применение БАДД, таких как формотерол и сальметерол, связано с повышением риска возникновения летального исхода и частоты развития обострений БА, особенно при монотерапии данными препаратами (Jacobson G.A. et al., 2018). Установлено, что длительное применение этих препаратов может привести к снижению их бронходилататорных эффектов. Существуют также опасения в отношении развития гиперчувствительности бронхов, связанной с длительным применением БАДД (Jacobson G.A. et al., 2018). Согласно GINA препараты БАДД не рекомендуются в качестве монотерапии при БА. Препараты данной группы должны применяться в комбинации с ИКС.

Исследования

Курильщики с БА и ХОБЛ менее чувствительны к лечению глюкокортикоидами (ГК), чем некурящие пациенты (Marchini G. et al., 2019). Меньшая чувствительность к терапии ГК, по-видимому, обусловлена сложными молекулярными механизмами. В эксперименте на культурах человеческих клеток гладких мышц бронхов было изучено влияние водного экстракта сигаретного дыма (ВЭСД) на их чувствительность к ГК беклометазону и флютиказону. Выявлено, что ВЭСД нарушает транслокацию ГК в ядро и фосфорилирование рецепторов к ГК, а также трансактивацию определенных генов, участвующих в реализации противовоспалительного действия ГК (среди них так называемая ГК-индуцируемая лейциновая молния (ГИЛМ; англ. GC-induced leucine zipper — GILZ). При этом формотерол противодействует эффектам ВЭСД за счет трансактивации соответствующих генов (ГИЛМ), не влияя на фосфорилирование рецепторов к ГК или их проникновение в ядро. Таким образом, действие формотерола и ГК — беклометазона и флютиказона, у курильщиков с БА и ХОЗЛ является комплементарным (Marchini G. et al., 2019).
Учитывая имеющиеся данные о связи длительной монотерапии БАДД при БА и повышения потенциального риска смерти и развития обострений, по запросу FDA было проведено постмаркетинговое исследование для выявления возможных рисков и определения безопасности долгосрочного применения препаратов этой группы у пациентов с ХОБЛ (Hanania N.A. et al., 2018). Был проведен анализ данных 1071 пациента (средний возраст — 62,6 года; 48,5% — мужчины ) с ХОБЛ средней и тяжелой степени тяжести, из которых 541 получал формотерол, а 530 — плацебо 2 р/сут ингаляционно. Определяли смертность от респираторных заболеваний, количество госпитализаций, связанных с обострениями ХОЗЛ, и посещений лечебно-профилактических учреждений в течение 1 года наблюдения. Также определяли спирометрические показатели, оценивали ЧСС как показатель состояния сердечно-сосудистой системы. По результатам анализа полученных данных были сделаны выводы, что формотерол не уступал по безопасности плацебо. В группе формотерола не зарегистрировано летальных случаев, связанных с респираторными заболеваниями на протяжении периода наблюдения, количество побочных эффектов не отличалось достоверно между группами, как и показатели ЧСС. При этом по сравнению с плацебо формотерол продемонстрировал значительные улучшения спирометрических показателей (ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ) и клинической картины (прежде всего выраженности одышки) (Hanania N.A. et al., 2018).
Было проведено исследование, направленное на изучение показателей дыхательной функции и выраженности одышки у пациентов с ХОБЛ после однократного применения порошкового ингалятора формотерола (ПИФ) по сравнению с тиотропия бромидом.
52 амбулаторных пациента с ХОБЛ (стадия GOLD 2 или 3) получали либо однократную ингаляцию ПИФ (9 мкг), либо тиотропия бромид (18 мкг). Тестирование дыхательной функции проводилось до и через 15; 60 и 120 мин после введения препарата. Кроме оценки спирометрических показателей, использовалась визуальная аналоговая шкала (ВАШ) (диапазон 0–10 см) и модифицированная шкала Борга (баллы 0–10) для оценки выраженности одышки и переносимости физических нагрузок соответственно. Показатели по ВАШ и шкале Борга при этом достоверно коррелировали с ОФВ1. Сравнивали полученные до и после лечения результаты, при их анализе было констатировано, что ПИФ более эффективен, чем тиотропия бромид, в отношении быстрого улучшении функции легких и уменьшения выраженности симптомов у пациентов с ХОБЛ (Ohbayashi H., 2017).
При анализе данных по 2834 пациентам с БА, из которых 1416 принимали формотерол, а 1416 — сальбутамол, были получены следующие результаты. Не выявлено существенной разницы в общем количестве возникших побочных явлений (21,3 и 20,9% соответственно). В то же время у пациентов, принимавших формотерол, значительно реже возникали обострения БА. Также в группе формотерола была зафиксирована меньшая потребность в применении препарата по требованию для устранения симптомов (Cheng Q.J. et al., 2016).

Заключение

Зафирон показан как для базисной терапии ХОЗЛ и БА, так и для применения в качестве препарата первой помощи при возникновении респираторных симптомов, связанных с бронхиальной обструкцией, благодаря быстрому развитию бронходилататорного эффекта. Он может быть назначен как в качестве монотерапии у больных с ХОБЛ групп А и В, так и в комбинации с другими препаратами. При БА предпочтительно комбинировать препарат с ИКС. Также комбинация Зафирона с ИКС позволяет повысить чувствительность к терапии последними у курильщиков. Зафирон может назначаться для устранения явлений нарушения бронхиальной проходимости при хроническом бронхите и эмфиземе.