Цитарабин (Cytarabinum)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

цефазолин ((6К,7К.)-3-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил]-8-оксо-7-[2-(1Н-тетразол-1-ил)ацетамидо] -5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ене-2-карбоксилат натрия) — антибиотик с широким спектром бактерицидного действия. Активен в отношении грамположительных микроорганизмов (Staphylococcus spp., образующих и не образующих пенициллиназу, большинства штаммов Streptococcus spp., в том числе пневмококков, Corinebacterium diphtheriae), грамотрицательных микроорганизмов (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Proteus mirabilis, Klebsiella spp., Haemophilus influenzae, Enterobacter aerogenes, Neisseria gonorrhoeae). Устойчивы к антибиотику индолположительные штаммы протея (P. morgani, P. vulgaris, P. rettgeri), a также Pseudomonas aeruginosa. Препарат не действует на риккетсии, вирусы, грибы, простейшие. Как и пенициллины, угнетает синтез клеточной стенки бактерий.
При в/м введении быстро всасывается; около 90% цефазолина связывается с белками плазмы крови. Максимальная концентрация в плазме крови при в/м введении наблюдается через 1 ч после инъекции. Бактерицидная концентрация в крови сохраняется 8–12 ч.
При в/в введении создается более высокая концентрация в крови, но препарат выделяется быстрее (период полувыведения около 2 ч). Цефазолин хорошо проникает в ткани и биологические жидкости организма. Практически не метаболизируется; большая часть введенной дозы выводится в неизмененном состоянии с мочой (около 90%), с желчью выводится незначительное количество цефазолина. Проникает через плацентарный барьер в амниотическую жидкость и кровь пуповины. В очень низкой концентрации определяется в грудном молоке. Хорошо проникает через воспаленную синовиальную оболочку в полости суставов.

ПОКАЗАНИЯ:

инфекции у взрослых и детей, вызванные чувствительными к препарату грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами: пневмония, абсцесс легких, эмпиема плевры; перитонит, септицемия, эндокардит, остеомиелит, раневая инфекция, инфицированные ожоги; инфекции мочевых путей; инфекции кожи и мягких тканей; инфекции опорно-двигательного аппарата и др.

ПРИМЕНЕНИЕ:

в/м и в/в (струйно или капельно). Для в/м введения содержимое флакона ex tempore разводят в 4–5 мл изотонического р-ра натрия хлорида или стерильной воды для инъекций и вводят глубоко в мышцу.
Для в/в струйного введения разовую дозу препарата разводят в 10 мл изотонического р-ра натрия хлорида и вводят медленно в течение 3–5 мин. При в/в капельном введении 0,5–1 г препарата разводят в 100–250 мл изотонического р-ра натрия хлорида или 5% р-ра глюкозы; введение производят в течение 20–30 мин (скорость введения — 60–80 капель в 1 мин). Суточная доза препарата составляет для взрослых 1–4 г (иногда более) и зависит от тяжести инфекции, вида возбудителя и его чувствительности к антибиотику.
Разовая доза препарата для взрослых при инфекциях, вызванных грамположительными микроорганизмами, составляет 0,25–0,5 г каждые 8 ч. При инфекциях дыхательных путей средней степени тяжести, вызванных пневмококками, и при инфекциях мочевых путей препарат назначают по 0,5–1 г каждые 12 ч. При заболеваниях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, препарат назначают по 0,5–1 г каждые 6–8 ч.
При тяжелых инфекциях (сепсис, эндокардит, перитонит, деструктивная пневмония, острый гематогенный остеомиелит, осложненные урологические инфекции) суточная доза препарата может быть повышена до 6 г (максимальная доза) с интервалом между введениями 6–8 ч.
Детям в возрасте старше 1 мес препарат назначают в суточнй дозе 20–50 мг на 1 кг массы тела (в 3–4 приема), при тяжелых инфекциях — 90–100 мг/кг (максимальная доза). Средняя продолжительность лечения составляет 7–10 дней.
При назначении препарата пациентам с нарушением функции почек режим дозирования должен быть соответствующим образом изменен. У взрослых схему лечения корригируют, снижая дозу препарата и увеличивая интервалы между введениями. Начальная доза препарата независимо от степени нарушения функции почек составляет 0,5 г. Рекомендованные дозы для лечения взрослых с нарушением функции почек:

При нарушении функции почек у детей сначала вводят обычную разовую дозу препарата, затем последующие дозы корригируют с учетом степени почечной недостаточности.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к антибиотикам цефалоспоринового ряда и пенициллинам, период беременности. Цефазолин-Дарница не назначают детям в возрасте до 1 мес, в том числе недоношенным детям.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

возможны аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, эозинофилия, анафилаксия), транзиторное повышение активности аминотрансфераз в сыворотке крови. У больных с предшествующими нарушениями функции почек при лечении Цефазолином-Дарница (в дозе 6 г/сут) возможны проявления нефротоксичности препарата (повышение уровня азота мочевины и креатинина в сыворотке крови), в этих случаях дозу снижают и лечение проводят под контролем динамики этих показателей.
Возможны также нарушения со стороны пищеварительного тракта (тошнота, рвота, симптомы колита и др.). При длительном применении могут развиться дисбактериоз, суперинфекция, вызванная устойчивыми к препарату возбудителями.
В/м введение может быть болезненным, при в/в возможно развитие флебита.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

в случае развития аллергических реакций препарат отменяют и назначают десенсибилизирующую терапию.
Следует помнить о возможности развития перекрестных аллергических реакций с другими цефалоспориновыми антибиотиками, а также с антибиотиками пенициллинового ряда.
Во время лечения препаратом могут отмечаться ложноположительные результаты глюкозурических тестов, проводимых с использованием р-ра Бенедикта, р-ра Фейлинга или таблеток Клинитест. Препарат не оказывает влияния на результаты глюкозурических тестов, проводимых с помощью ферментных методов.
В период кормления грудью препарат применяют с осторожностью.
Для применения пригодны только прозрачные свежеприготовленные р-ры препарата.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

р-р Цефазолина-Дарница нельзя смешивать в одном объеме с другими антибиотиками.
Экскреция Цефазолина-Дарница снижается при одновременном приеме с пробенецидом. Препарат не следует применять одновременно с антикоагулянтами, активными диуретиками (фуросемид, кислота этакрновая).

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

парентеральное введение в высоких дозах, превышающих рекомендуемые, может вызвать головокружение, парестезии и головную боль. При передозировке препарата или его кумуляции у больных с хронической почечной недостаточностью могут возникнуть нейротоксические явления, при этом отмечается повышенная судорожная готовность, генерализованные клонико-тонические судороги, рвота и тахикардия.
Препарат выводится из организма при гемодиализе; перитонеальный диализ менее эффективен.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в сухом, защищенном от света месте при температуре до 25 °С.

АКТУАЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ:

Цефазолин — согласно АТС-классификации цефалоспориновый антибиотик первого поколения.

Цефазолин: особенности химического строения

Цефалоспорины — это полусинтетические производные антибиотиков, выделенных из гриба  Cephalosporinum acremonium. Данная группа антибактериальных средств включает цефазолин, цефтриаксон, цефтазидим, цефепим и другие. Объединяет все цефалоспорины то, что в химической структуре данных антибиотиков — 7-аминоцефало-спорановая кислота.
Цефалоспорины по химическому строению относятся к β-лактамным антибиотикам. Однако в отличие от пенициллинов, содержащих в своей химической структуре тиазолидиновое кольцо, цефалоспорины содержат дигидротиазиновое кольцо (Харкевич Д.А., 2010).

Цефазолин: когда эффективен препарат?

Цефалоспорины — это бактерицидные антибиотики, их действие направлено на ингибирование бактериального фермента транспептидазы, что приводит к нарушению биосинтеза бактериальной клеточной стенки (Харкевич Д.А., 2010).
Цефалоспорины характеризуются широким спектром действия. Они не разрушаются пенициллиназой стафилококков, но могут разрушаться β-лактамазами.
Цефазолин как представитель I поколения высокоэффективен в отношении ряда грамположительных бактерий, в том числе пневмококков, стрептококков, стафилококков, некоторых грамотрицательных бактерий (кишечной палочки, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis). Он неактивен в отношении синегнойной палочки, Enterobacter, Serratia marcescens, Bacteroides fragilis. Также, назначая цефазолин, следует помнить, что он практически не проникает через ГЭБ (Харкевич Д.А., 2010). Может наблюдаться перекрестная сенсибилизация с пенициллинами — необходимо рассмотреть возможность назначения препаратов из других групп пациентам, имеющим в анамнезе аллергию на пенициллины.
Цефазолин может применяться при широком спектре заболеваний, вызванных чувствительными к данному антибактериальному средству микроорганизмами, включая инфекции дыхательных путей, мочеполовой системы, кожи и мягких тканей (в том числе целлюлита), опорно-двигательного аппарата, желчевыводящих путей. Цефазолин может применяться в комплексной терапии сепсиса, а также с профилактической целью в периоперационный период (инструкция МЗ Украины).
В терапии инфекций, вызванных чувствительным к метициллину Staphylococcus aureus (MSSA) отдают предпочтение β-лактамным антибиотикам, в том числе цефазолину. Как правило, антистафилококковые пенициллины рекомендуются в качестве препаратов первого ряда, а цефазолин — препарат второго ряда (как альтернатива) (Eljaaly K. et al., 2018).

Цефазолин: терапевтическая эффективность, подтвержденная исследованиями

Перипротезная инфекция развивается у 0,4–2% пациентов, перенесших эндопротезирование коленного сустава, и считается одним из наиболее опасных осложнений. Золотистый стафилококк и эпидермальный стафилококк являются причиной более 50% всех инфекционных осложнений эндопротезирования суставов. Во всех странах цефазолин — наиболее часто периоперационно применяемый антибиотик при артропластике. Рекомендуется вводить профилактическую дозу препарата за 60 мин до начала оперативного вмешательства. В то же время после парентерального применения пиковая концентрация цефазолина в костях достигается через 40 мин; Т_½ из сыворотки крови — 108 мин, Т_½ из костей — 42 мин. Принимая во внимание данную фармакокинетику цефазолина, рекомендуется введение цефазолина не более чем за 30 мин до начала оперативного вмешательства. Такой режим введения препарата обеспечивает C_max цефазолина в костях и тканях сустава на протяжении операции (Bicanic G. et al., 2014).
В результате одного метаанализа, в который вошли 14 исследований, было зафиксировано, что цефазолин может быть столь же эффективен, как и антистафилококковые пенициллины, в отношении метициллинчувствительного золотистого стафилококка (MSSA), обладая при этом лучшим профилем безопасности и меньшей стоимостью. Отмечена более низкая частота нефротоксичности, развития острого интерстициального нефрита, гепатотоксичности, реакций гиперчувствительности и прекращения приема препарата из-за побочных реакций при применении цефазолина по сравнению с пенициллинами. Авторы метаанализа рекомендуют цефазолин как препарат выбора для терапии инфекций, вызванных MSSA (Eljaaly K. et al., 2018).
Бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus, приводит к значительному риску летального исхода и особенно опасна для пациентов пожилого возраста и пациентов, госпитализированных в отделение интенсивной терапии. В настоящее время ведутся поиски оптимальной терапии бактериемии.
В одном из исследований оценивалась эффективность комбинации цефазолина и эртапенема в терапии бактерииемии, вызванной Staphylococcus aureus, как чувствительным, так и резистентным к метициллину. Терапевтический эффект комбинации эртапенем+цефазолин оценивался in vitro и in vivo на модели бактериальной инфекции кожи у мышей. Пришли к выводам, что эртапенем и цефазолин продемонстрировали синергизм терапевтического действия. Зафиксирована более высокая эффективность комбинированной терапии эртепенем+цефазолин по сравнению с монотерапией каждым из этих препаратов как in vitro, так и in vivo. Необходимы дальнейшие клинические исследования для оценки эффективности этой комбинации в терапии бактериемии (Sakoulas G. et al., 2016).
В другом исследовании оценивались фармакодинамика цефазолина и его эффективность в профилактике инфекционных осложнений при кардиохирургических вмешательствах с применением аппарата искусственного кровообращения. В результате выявили, что для достижения максимального терапевтического эффекта необходимо применение эффективных доз антибиотика на протяжении всего хирургического вмешательства и раннего послеоперационного периода.
Одним из наиболее серьезных осложнений кардиохирургический операций является медиастенит. Для снижения риска развития инфекционных осложнений и связанного с ними риска летального исхода рекомендуются применение цефазолина за 60 мин до начала оперативного вмешательства, введение его каждые 4 ч во время операции и каждые 8 ч в течении 48 ч после окончания оперативного вмешательства (Zelenitsky S.A. et al., 2018).
Длительная антибактериальная терапия является стандартом лечения угревой болезни. В то же время она может быть связана с развитием ряда побочных эффектов, в том числе развитием резистентности бактериальной микрофлоры. Наиболее частыми возбудителями при угревой болезни являются золотистый и эпидермальный стафилококки. Эти возбудители чувствительны к цефазолину. В одном из исследований продемонстрирована высокая эффективность данного препарата в терапии угревой болезни. При этом эффективность применения 10-дневного курса цефазолина была сопоставима с 21-дневным курсом приема доксициклина (Батурин В.А., Шиханова Е.Н., 2008).
В другом клиническом исследовании была продемонстрирована эффективность применения цефазолина в профилактике инфекционного осложнения кесарева сечения. Было зафиксировано, что данный препарат проникает в лохии (послеродовый секрет) в концентрациях, превышающих минимальные подавляющие концентрации для S. aureus, S. agalactiae, E. coli, K. pneumoniae и E. aerogenes (Коробков Н.А., 2017).
В исследованиях продемонстрирована и хорошая клиническая эффективность цефазолина в терапии тонзиллита у детей (Павлова Е.Б. И соавт., 2013).

Бактериальная пневмония: актуален ли цефазолин?

Внебольничная пневмония — наиболее часто отмечаемый тип пневмонии. Количество случаев внебольничной пневмонии (ВП) составляет 2–15 на 1000 человек в год. 20–50% пациентов с ВП требуют госпитализации. Риск развития ВП значительно выше у лиц пожилого возраста по сравнению с лицами трудоспособного возраста. В странах ЕС ежегодно регистрируется более 2,5 млн случаев пневмонии у детей, что составляет около 50% всех случаев госпитализации детей. ВП является причиной 7,5% случаев лихорадки у младенцев в возрасте до 3 мес и 13% инфекционных заболеваний в течение первых 2 лет жизни ребенка. Риск летального исхода среди госпитализированных пациентов колеблется в пределах 5–15% и повышается до 20–50% у пациентов, которым требуется помощь в отделении интенсивной терапии (ОИТ) (Torres A. et al., 2016).
Клинический диагноз пневмонии обычно можно установить на основании клинических признаков, симптомов и данных рентгенологического исследования грудной клетки (рентгенографии или компьютерной томографии). При этом необходима дифференциальная диагностика с застойной сердечной недостаточностью, тромбоэмболией легочной артерии, аспирационной пневмонией, туберкулезом и т.д. Определение этиологического микроорганизма также является сложной задачей. В связи с этим при ВП рекомендуется ранняя эмпирическая антибиотикотерапия с учетом наиболее вероятного возбудителя. До 20% случаев тяжелой ВП вызваны полимикробной инфекцией. При этом даже при проведении бакпосева крови для определения возбудителя ВП его не удается выявить у 50–60% больных. Тяжесть течения ВП зависит от возраста пациента (чем старше пациент — тем выше риск тяжелого течения и развития осложнений), наличия сопутствующих заболеваний. Даже если проводятся обширные диагностические процедуры, возбудитель заболевания не выделяется у 50–60% пациентов с тяжелой ВП. Курение и чрезмерное употребление алкоголя являются факторами риска развития пневмонии и тяжести ее течения. У пациентов с ХОБЛ также повышен риск развития ВП. Пневмония остается основной причиной заболеваемости и летального исхода у пациентов с муковисцидозом. Среди других заболеваний, приводящих к повышенному риску развития ВП, — застойная сердечная недостаточность, хронические заболевания почек или печени, рак, сахарный диабет, деменция, цереброваскулярные заболевания и иммунодефицитные состояния (например нейтропения, лимфопролиферативные заболевания, дефицит иммуноглобулинов и СПИД) (Torres A. et al., 2016).

Есть ли место для цефазолина в терапии ВП сегодня?

Цефазолин не является антибиотиком первой линии для терапии ВП, в то же время, он все еще широко применяется в терапии данного заболевания, особенно при обоснованном подозрении на стафилококковую природу заболевания (Weinberger S.E. еt al., 2009).
Он также может применяться в комплексной терапии госпитальной пневмонии при условии низкого риска MRSA в роли этиологического агента (Andriesse G.I., Verhoef J., 2012). Американское торакальное общество (American Thoracic Society — ATS) рекомендует цефазолин в качестве препарата выбора для лечения пневмонии, вызванной чувствительным к метициллину стафилококком (Kalil A.C. еt al., 2016). Цефазолин может быть альтернативным препаратом при лечении бактериальной ВП у детей в возрасте 1–6 мес при условии низкого риска этиологической роли атипичных микроорганизмов (Постников С.С., 2004).

Цефазолин: заключение

Цефазолин впервые был синтезирован в 1969 г. (Kumazawa J., Yagisawa M., 2002), однако сегодня он все еще применяется в клинической практике. При эмпирическом назначении цефазолина врачу следует учитывать антибактериальный спектр данного антибиотика. Кроме того, следует помнить, что антибактериальные препараты неэффективны в отношении вирусов (например при ОРВИ), грибковых заболеваний и простейших.