Копегус® таблетки, покрытые пленочной оболочкой 200 мг флакон №42

Прочие ингредиенты: крахмал прежелатинизированный, натрия крахмалгликолят, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, магния стеарат. Оболочка: OPADRY® розовый 03А14309 (гидроксипропилцеллюлоза, тальк, титана диоксид, оксид железа желтый, оксид железа красный), водная взвесь этилцеллюлозы, триацетин.

Рибавирин - 200 мг

в комбинации с интерфероном альфа-2а или пегинтерфероном альфа-2а для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов, в плазме крови которых определяется положительный результат исследования на РНК ВГС, включая больных с циррозом печени в стадии компенсации. В качестве монотерапии препарат Копегус не назначается.
Комбинированное лечение с пегинтерфероном альфа-2а также показано пациентам с коинфекцией ВИЧ-ВГС со стабильным течением ВИЧ-инфекции, в том числе при компенсированном циррозе печени. Комбинированная терапия препаратом Копегус и пегинтерфероном альфа-2а больных, ранее не лечившихся, или пациентов, у которых предыдущее лечение интерфероном альфа (пегилированным или непегилированным) в монотерапии или в комбинации с рибавирином было неэффективным.

терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита С. Копегус следует принимать 2 раза в сутки (утром и вечером) во время еды. В связи с тератогенным потенциалом рибавирина таблетки не следует разламывать или измельчать.
Копегус следует применять в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а. Точная доза и длительность применения препарата зависят от интерферона, который применяется. С дополнительной информацией по дозе и длительности применения можно ознакомиться в инструкциях по применению пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а в случае применения препарата Копегус в комбинации с одним из этих препаратов.
Лечение в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а. Доза препарата Копегус в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а, р-ром для инъекций, зависит от массы тела больного и генотипа вируса.
Продолжительность комбинированного лечения препаратом Копегус и пегинтерфероном альфа-2а зависят от генотипа вируса. У пациентов с 1-м генотипом ВГС, у которых через 4 нед терапии определяется РНК ВГС независимо от уровня вирусной нагрузки до лечения, продолжительность лечения должна составлять 48 нед.
Продолжительность терапии в течение 24 нед можно рассматривать у пациентов:

• с генотипом 1 и начальной низкой вирусной нагрузкой (<800 000 МЕ/мл);
• с генотипом 4, у которых на 4-й неделе результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным на 24-й неделе.

В целом продолжительность лечения в течение 24 нед может ассоциироваться с более высоким риском рецидива по сравнению с продолжительностью лечения 48 нед. У таких пациентов при решении вопроса о продолжительности лечения следует учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С еще большей осторожностью следует подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 1 и высокой начальной вирусной нагрузкой (>800 000 МЕ/мл), у которых через 4 нед терапии результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным через 24 нед лечения, поскольку ограниченные данные свидетельствуют, что сокращение продолжительности терапии может негативно повлиять на устойчивость вирусологического ответа. У пациентов со 2-м и 3-м генотипом ВГС, у которых через 4 нед терапии определяется РНК ВГС независимо от начального уровня вирусной нагрузки, продолжительность лечения должна составлять 24 нед. Возможно сокращение терапии до 16 нед у отдельных групп пациентов с генотипом 2 или 3 с низкой начальной вирусной нагрузкой (<800 000 МЕ/мл), у которых через 4 нед терапии результат определения ВГС отрицательный и остается отрицательным через 16 нед. Всего в случае 16-недельного курса вероятность ответа на лечение может быть меньше, а риск рецидива выше, чем в случае 24-недельной терапии. У таких пациентов при решении вопроса о продолжительности лечения, отличающегося от стандартного 24-недельного курса, необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С еще большей осторожностью следует подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 2 или 3 и высокой начальной вирусной нагрузкой (>800 000 МЕ/мл), у которых через 4 нед терапии результат определения ВГС отрицательный, поскольку сокращение продолжительности терапии может очень негативно повлиять на устойчивость вирусологического ответа.
Клинические данные относительно пациентов с генотипом 5 и 6 ограничены, рекомендуется комбинированная терапия с рибавирином (1000–1200 мг) в течение 48 нед (табл. 1).
Таблица 1
Режим дозирования препарата Копегус при комбинированном лечении с пегинтерфероном альфа-2а для пациентов с ВГС

^*Быстрый вирусный ответ — отсутствие РНК-ВГС при определении через 4 и 24 нед лечения.
^**Быстрый вирусный ответ — негативная РНК-ВГС при определении через 4 нед.
Низкая вирусная нагрузка — ≤800 000 МЕ/мл. Высокая вирусная нагрузка — >800 000 МЕ/мл.
^аВ настоящее время неизвестно, обеспечивает ли высокая доза рибавирина (например 1000/1200 мг/сут в зависимости от массы тела) большую частоту устойчивого вирусологического ответа, чем доза 800 мг/сут при сокращении продолжительности лечения до 16 нед.
Окончательный клинический эффект сокращения начального курса лечения до 16 нед вместо 24 нед неизвестен, учитывая потребность в повторном лечении пациентов, у которых не отмечено ответа на лечение, и пациентов с рецидивом.
Хронический гепатит С — лечение больных, уже получавших лечение. Рекомендуемая доза препарата Копегус в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а 180 мкг один раз в неделю составляет 1000 мг/сут при массе тела <75 кг и 1200 мг/сут при массе тела >75 кг соответственно независимо от генотипа.
При выявлении вируса на 12-й неделе лечения его следует прекратить. Рекомендуемая общая продолжительность лечения составляет 48 нед. При решении вопроса о лечении пациентов с генотипом 1, не ответивших на предыдущее лечение пегилированным интерфероном и рибавирином, рекомендуемая общая продолжительность терапии должна составлять 72 нед.
Коинфекция ВИЧ-ВГС. Рекомендуемая доза препарата Копегус в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а 180 мкг один раз в неделю в течение 48 нед составляет: у пациентов с генотипом 1 ВГС при массе тела <75 кг — 1000 мг/сут, у пациентов с генотипом 1 ВГС при массе тела >75 кг — 1200 мг/сут, у пациентов, инфицированных другими генотипами ВГС, — 800 мг/сут. Курс лечения продолжительностью менее 48 нед должным образом не исследовали.
Прогнозируемость ответа и его отсутствие у пациентов, ранее не получавших лечение. Определение раннего вирусологического ответа (снижение вирусной нагрузки ниже порога определения РНК ВГС или не менее 2 log) на 12-й неделе терапии может прогнозировать достижение устойчивого вирусологического ответа (табл. 2).
Таблица 2
Прогностическая ценность вирусологического ответа на 12-й неделе комбинированной терапии препаратом Копегус и интерфероном в рекомендуемом режиме

Подобное негативное прогностическое значение отмечалось у пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС, получавших пегинтерферон альфа-2а в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином (100% (130/130) или 98% (83/85) соответственно). Положительные прогнозные значения 45% (50/110) и 70% (59/84) отмечались у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1 и 2/3 с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получавших комбинированное лечение.
Прогнозируемость ответа и его отсутствие у пациентов, ранее получавших лечение. У больных, которые не ответили на лечение, при повторной терапии в течение 48 или 72 нед установлено, что супрессия вируса на 12-й неделе (уровень РНК ВГС невозможно определить, поскольку он составляет <50 МЕ/мл) является прогностическим критерием достижения устойчивого вирусологического ответа. Вероятность недостижения устойчивого вирусологического ответа при длительности лечения 48 или 72 нед, в случае отсутствия вирусной супрессии на 12-й неделе, составила 96% (363 из 380) и 96% (324 из 339) соответственно. Вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа при длительности лечения 48 или 72 нед, в случае вирусной супрессии на 12-й неделе, составила 35% (20 из 57) и 57% (57 из 100) соответственно.
Комбинированное лечение интерфероном альфа-2а. Рекомендуемая доза препарата Копегус в комбинации с р-ром для инъекций интерферона альфа-2а зависят от массы тела больного (табл. 3).
Продолжительность комбинированной терапии должна составлять не менее 6 мес. Продолжительность комбинированного лечения у пациентов с 1-м генотипом ВГС должна составлять 48 нед. У пациентов, инфицированных другими генотипами ВСГ, решение о продлении лечения до 48 нед должно базироваться на других прогностических факторах (высокая начальная вирусная нагрузка, мужской пол, возраст от 40 лет, распространенный фиброз).
Таблица 3
Режим дозирования препарата Копегус при комбинированном лечении с интерфероном альфа-2а

Коррекция дозы с учетом побочных реакций. С дополнительной информацией по коррекции дозы и отмене лечения пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а можно ознакомиться в инструкции по медицинскому применению в случае применения препарата Копегус в комбинации с одним из этих препаратов.
Если во время комбинированного лечения препаратом Копегус с интерфероном альфа-2а или пегинтерфероном альфа-2а развились тяжелые нежелательные реакции или ухудшились лабораторные показатели, следует изменять дозу до полного исчезновения нежелательных реакций. Рекомендации по коррекции дозы разработаны на основании результатов клинических исследований (табл. 4).
Если возникли признаки непереносимости после коррекции дозы, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Копегус или препаратом Копегус и пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а.
Таблица 4
Рекомендации по коррекции дозы при возникновении анемии, связанной с лечением

¹По 1 таблетке (200 мг) утром и по 2 таблетки (200 мг) вечером (суммарная доза 600 мг); ²после исчезновения побочных эффектов дозу препарата Копегус можно восстановить до 600 мг/сут, затем повысить до 800 мг/сут по решению врача. Дальнейшее повышение дозы не рекомендуется.
Особые группы пациентов
Применение при нарушении функции почек. Применение рибавирина согласно рекомендованной схеме (в зависимости от массы тела) у больных с нарушением функции почек сопровождалось значительным повышением концентрации препарата в плазме крови. Недостаточно данных по безопасности, эффективности и фармакокинетике рибавирина для коррекции дозы у пациентов с уровнем креатинина в плазме крови >2 мг/дл или клиренсом креатинина <50 мл/мин, которым требуется или не требуется гемодиализ (см. Фармакокинетика). Поэтому рибавирин можно применять у данной категории больных только в случае необходимости. Лечение следует начинать (продолжать в случае развития почечной недостаточности при лечении) с особой осторожностью и тщательным мониторингом уровня гемоглобина и коррекцией дозы в случае необходимости в течение всего периода лечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Применение при нарушении функции печени. Функция печени не влияет на фармакокинетику рибавирина (см. Фармакокинетика), поэтому коррекция дозы препарата Копегус для пациентов с нарушенной функцией печени не требуется. Применение пегинтерферона альфа-2а и интерферона альфа-2а противопоказано у больных с декомпенсированным циррозом и другими формами тяжелого нарушения функции печени.
Применение у лиц пожилого возраста (от 65 лет). Значимого влияния возраста на фармакокинетику рибавирина не выявлено. Однако, как и для пациентов более молодого возраста, перед применением препарата Копегус следует мониторировать функцию почек.
Применение у детей (в возрасте до 18 лет). В связи с недостаточными данными по безопасности и эффективности рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а и интерфероном альфа-2а у детей и подростков лечение препаратом Копегус не рекомендуется. Данные по безопасности и эффективности препарата Копегус в комбинации с интерфероном альфа-2а в возрасте старше 6 лет и подростков ограничены.

повышенная чувствительность к рибавирину и другим компонентам препарата, беременность (лечение препаратом Копегус может быть начато только после получения отрицательного теста на беременность непосредственно перед началом лечения) и кормление грудью, тяжелая патология сердца в анамнезе, в том числе нестабильная и неконтролируемая патология сердца в течение предыдущих 6 мес, тяжелые нарушения функции печени или декомпенсированный цирроз печени; гемоглобинопатии (талассемия, серповидно-клеточная анемия), лечение пегинтерфероном альфа-2а противопоказано пациентам с коинфекцией ВИЧ-ВГС с циррозом по шкале Чайлд-Пью >6 при условии, если повышение данного показателя не связано с непрямой гипербилирубинемией в результате приема препаратов, таких как атазанавир и индинавир.
Дополнительно для комбинированного лечения пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а + рибавирин. Необходимо учитывать противопоказания к применению пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а.

см. также инструкцию по применению пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а в случае применения препарата Копегус в комбинации с одним из этих препаратов.
Побочные реакции у пациентов, получавших препарат Копегус в комбинации с интерфероном альфа-2а, в целом подобны таковым, отмечавшимся при применении препарата Копегус в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а.
В каждой группе частота побочных реакций представлена в порядке уменьшения серьезности.
Хронический гепатит С. Наиболее распространенные побочные реакции при комбинированном лечении препаратом Копегус и пегинтерфероном альфа-2а в дозе 180 мкг выражены, как правило, легко или умеренно и не требовали коррекции дозы или отмены препарата.
Хронический гепатит С у пациентов, не ответивших на предыдущую терапию. В целом профиль безопасности препарата Копегус в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а у пациентов, не ответивших на предыдущее лечение, сравним с таковым у больных, ранее не получавших лечения. В клиническом исследовании, которое включало 72- и 48-недельное лечение пациентов, не ответивших на предыдущую терапию пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене пегинтерферона альфа-2а и препарата Копегус у 6 и 7% соответственно при длительности лечения 48 нед, и у 12 и 13% соответственно при длительности лечения 72 нед. Аналогично у пациентов с циррозом печени или переходом в цирроз частота отмены терапии пегинтерфероном альфа-2а и препаратом Копегус выше в группе больных, получавших лечение в течение 72 нед (13 и 15%), чем в группе получавших лечение в течение 48 нед (6 и 6%). В исследование не включались пациенты, которым отменено предыдущее лечение (пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином) в связи с гематологической токсичностью.
В другом клиническом исследовании пациенты, не ответившие на предыдущую терапию, с распространенным фиброзом или циррозом печени (3–6 баллов по шкале Ishak) и начальным уровнем тромбоцитов ≤50 000/мм³, получали 48-недельный курс лечения. К гематологическим расстройствам, которые отмечались в первые 20 нед исследования, относились анемия (у 26% пациентов уровень гемоглобина составлял <10 г/дл), нейтропения (у 30% — абсолютное количество нейтрофилов составляло <750/мм) и тромбоцитопения (у 13% пациентов количество тромбоцитов — <50 000/мм³).
Коинфекция ВИЧ-ВГС. Профиль безопасности пегинтерферона альфа-2а в режиме монотерапии или в комбинации с рибавирином у больных с коинфекцией ВИЧ-ВГС сравним с таковым у пациентов с хроническим гепатитом С. К другим нежелательным явлениям, которые возникали у >1% до <2% пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС при комбинированном лечении пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином, относятся: гиперлактацидемия/лактатацидоз, грипп, пневмония, эмоциональная лабильность, апатия, звон в ушах, боль в горле и гортани, хейлит, приобретенная липодистрофия и хроматурия.
Терапия пегинтерфероном альфа-2а ассоциировалась со снижением абсолютного количества CD4+ лимфоцитов в первые 4 нед лечения без изменения их процентного содержания. Количество CD4+ лимфоцитов возвращалось к исходному уровню после снижения дозы или отмены терапии. Назначение пегинтерферона альфа-2а не влияло отрицательно на показатель вирусной нагрузки ВИЧ во время терапии и в период наблюдения после завершения терапии. Данные о применении у пациентов с количеством CD4+ лимфоцитов <200 клеток/мкл ограничены.
Побочные реакции при комбинированной терапии препаратом Копегус и пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а у пациентов с вирусным гепатитом С. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), иногда (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна*.
Инфекции и инвазии: часто — инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, кандидоз полости рта, простой герпес; иногда — инфекции нижних дыхательных путей, инфекции мочеполовой системы, инфекции кожи; редко — эндокардит, наружный отит.
Доброкачественные и злокачественные новообразования: редко — злокачественное новообразование печени.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия; часто — тромбоцитопения, лимфаденопатия; редко — панцитопения; очень редко — апластическая анемия, частота неизвестна — парциальная красноклеточная аплазия костного мозга*.
Со стороны иммунной системы: иногда — саркоидоз, тиреоидит; редко — анафилаксия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит; очень редко — идиопатическая или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура; частота неизвестна — отторжение трансплантата печени и почек, болезнь Фогта — Коянаги — Харада*.
Эндокринные нарушения: часто — гипотиреоз, гипертиреоз; иногда — сахарный диабет.
Нарушение обмена веществ, метаболизма: очень часто — анорексия; иногда — дегидратация.
Психические расстройства: очень часто — депрессия, бессонница; часто — изменение настроения, эмоциональные расстройства, тревога, агрессивность, нервозность, снижение либидо; иногда — суицидальные мысли, галлюцинации, гнев; редко — суицид, психические расстройства; частота неизвестна — мания, биполярные расстройства, гомицидальные идеи*.
Неврологические расстройства: очень часто — головная боль, головокружение, нарушение концентрации внимания; часто — нарушения памяти, синкопальные состояния, слабость, мигрень, гипестезия, гиперестезия, парестезия, тремор, нарушение вкусовых ощущений, ночные кошмары, сонливость; иногда — периферическая нейропатия; редко — кома, судороги, повреждение лицевого нерва.
Со стороны органа зрения: часто — нарушение зрения, боль в глазном яблоке, воспалительные заболевания глаз, ксерофтальмия; иногда — кровоизлияние в сетчатку; редко — оптическая нейропатия, отек диска зрительного нерва, поражение сосудов сетчатки, ретинопатия, язва роговицы; очень редко — потеря зрения; частота неизвестна — серьезные случаи отслоения сетчатки*.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: часто — вертиго, боль в ухе; иногда — потеря слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — тахикардия, сердцебиение, периферические отеки; редко — инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, стенокардия, суправентрикулярная тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, перикардит.
Сосудистые нарушения: часто — приливы; иногда — АГ; редко — кровоизлияние в мозг.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, кашель; часто — одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, назофарингит, отеки пазух, ринит, боль в горле; иногда — свистящее дыхание; редко — интерстициальный пневмонит (включая случаи с летальным исходом), эмболия легочной артерии.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, боль в животе; часто — рвота, диспепсия, дисфагия, изъязвления слизистой оболочки полости рта, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, метеоризм, запор, сухость слизистой оболочки полости рта; иногда — желудочно-кишечное кровотечение, хейлит, гингивит; редко — пептическая язва, панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: иногда — нарушение функции печени; редко — печеночная недостаточность, холангит, жировая дистрофия печени.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — алопеция, дерматит, зуд, сухость кожи; часто — сыпь, повышенное потоотделение, псориаз, крапивница, экзема, кожные реакции, фотосенсибилизация, ночное потоотделение; очень редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, ангионевротический отек, мультиформная эритема.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — миалгии, артралгии; часто — боль в спине, артрит, мышечная слабость, боль в костях, в шее, костно-мышечная боль, мышечные судороги; редко — миозит, частота неизвестна — рабдомиолиз*.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: частота неизвестна — почечная недостаточность, нефротический синдром*.
Нарушения репродуктивной системы и молочных желез: часто — импотенция.
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — лихорадка, озноб, боль, астения, слабость, раздражительность, реакции в месте инъекции; часто — боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, заторможенность, приливы, жажда.
Исследования: часто — уменьшение массы тела.
Травмы и отравления: редко — передозировка вещества.
*Побочные реакции, выявленные в пострегистрационный период.
Лабораторные показатели. В клинических исследованиях применения препарата Копегус в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а в большинстве случаев изменения лабораторных показателей корректировали с помощью изменения дозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ). При комбинированной терапии препаратом Копегус и пегинтерфероном альфа-2а до 2% пациентов отмечали повышение активности АлАТ, что приводило к снижению дозы или прекращению лечения.
Гемолиз является специфическим проявлением токсичности терапии рибавирином. Снижение уровня гемоглобина <10 г/дл выявляли до 15% больных, получавших комбинированное лечение препаратом Копегус в дозе 1000/1200 мг интерфероном альфа-2а в течение 48 нед, и до 19% больных, получавших комбинированное лечение препаратом Копегус и пегинтерфероном альфа-2а. При комбинированном применении препарата Копегус 800 мг пегинтерферона альфа-2а в течение 24 нед гемоглобин снизился до <10 г/дл у 3% больных. В большинстве случаев снижение уровня гемоглобина регистрировалось в начале лечения и стабилизировалось одновременно с компенсаторным увеличением количества ретикулоцитов.
В большинстве случаев анемия, лейкопения и тромбоцитопения были легкой степени тяжести (I степени согласно ВОЗ). Зарегистрированы изменения лабораторных показателей II степени согласно ВОЗ для гемоглобина (у 4% пациентов), лейкоцитов (у 24% пациентов), и тромбоцитов (у 2% пациентов). Умеренной степени (абсолютное количество нейтрофилов 0,749–0,5·10⁹) и тяжелая (абсолютное количество нейтрофилов <0,5·10⁹) нейтропения выявлена у 24% (216/887) и 5% (41/887) пациентов, получавших препарат Копегус в дозе 1000/1200 мг в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а в течение 48 нед.
Повышение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина, ассоциированное с гемолизом, отмечали у некоторых пациентов, получавших препарат Копегус в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а. При этом значения этих лабораторных показателей вернулись к исходному уровню в течение 4 нед после завершения лечения. Редко (2/755) это ассоциировалось с клиническими проявлениями (острая подагра).
Лабораторные показатели при коинфекции ВИЧ-ВГС: несмотря на то что явления гематологической токсичности (нейтропения, тромбоцитопения, анемия) у пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС выявляют чаще, большинство из них корректируют с помощью изменения дозы и использования факторов роста, редко возникает потребность в преждевременной отмене терапии. Снижение абсолютного числа нейтрофилов <500 клеток/мм³ отмечали у 13 и 11% пациентов, получавших монотерапию пегинтерфероном альфа-2а и комбинированную терапию препаратом Копегус и пегинтерфероном альфа-2а соответственно. Снижение тромбоцитов <50 000 клеток/мм³ выявляли у 10 и 8% пациентов при монотерапии пегинтерфероном альфа-2а и комбинированной терапии соответственно. У 7% больных, получавших монотерапию пегинтерфероном альфа-2а, и у 14% больных, получавших комбинированную терапию препаратом Копегус и пегинтерфероном альфа-2а, зарегистрирована анемия (гемоглобин <10 г/дл).

со стороны психики и ЦНС: тяжелые эффекты со стороны ЦНС, особенно депрессия, суицидальные идеи и попытки самоубийства зарегистрированы у некоторых больных при комбинированном лечении препаратом Копегус и пегинтерфероном альфа-2 или интерфероном альфа-2а даже в течение 6 мес после прекращения лечения. При применении альфа-интерферонов выявлены также такие нарушения со стороны ЦНС, как агрессивное поведение (иногда направлено против других, например, гомоцидные идеи), биполярное расстройство, мания, спутанность сознания и нарушение ментального статуса.
Следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов для выявления признаков или симптомов психических расстройств. Если такие симптомы возникают, то врач должен помнить о потенциальной серьезности указанных нежелательных явлений и необходимости соответствующего лечения. В случае, если симптомы психических расстройств сохраняются или их выраженность увеличивается, или проявляется суицидальный настрой, рекомендуется отменить терапию препаратом Копегус и пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а и наблюдать больного с применением психиатрической помощи в случае необходимости.
Пациенты с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе): при принятии решения о необходимости назначения препарата Копегус в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а пациентам с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе) терапию следует начинать только после проведения соответствующего обследования и лечения психического расстройства.
Перед началом лечения необходимо также ознакомиться с инструкцией по применению пегинтерферона альфа-2а и интерферона альфа-2а.
Всем пациентам перед включением в клинические исследования хронического гепатита С проводилась биопсия печени, однако в отдельных случаях (например у пациентов с генотипом 2 или 3) лечение возможно и без гистологического подтверждения. Следует учитывать современные клинические рекомендации для определения необходимости биопсии печени перед началом лечения.
У пациентов с нормальным уровнем активности АлАТ прогрессирование фиброза происходит обычно медленнее, чем у пациентов с повышенным уровнем активности АлАТ. При решении вопроса о лечении этот факт следует принимать во внимание с учетом других факторов (генотип ВГС, возраст, внепеченочные проявления, риск передачи инфекции).
Риск тератогенного действия (см. Применение в период беременности и кормления грудью): перед началом лечения препаратом Копегус пациентов следует проинформировать о тератогенном воздействии рибавирина, необходимости применения надежной и длительной контрацепции, о вероятности неэффективности методов контрацепции и возможные последствия беременности в случае ее возникновения во время лечения рибавирином. Относительно лабораторного мониторинга беременности см. Лабораторные показатели.
Канцерогенность: в некоторых исследованиях генотоксичности in vivo и in vitro установлено мутагенное действие рибавирина. Потенциальное канцерогенное действие рибавирина не исключается.
Гемодиализ и сердечно-сосудистая система: снижение уровня гемоглобина до <100 г/л зарегистрировано у 15% больных, получавших лечение в течение 48 нед препаратом Копегус в дозе 1000/1200 мг в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а и у 19% больных — в комбинации с интерфероном альфа-2а. При комбинированном применении рибавирина в дозе 800 мг и пегинтерферона альфа-2а в течение 24 нед у 3% больных уровень гемоглобина уменьшился до <100 г/л. Риск развития анемии выше у женщин. Хотя рибавирин не оказывает непосредственного воздействия на сердечно-сосудистую систему, анемия, ассоциированная с применением препарата Копегус, может ухудшать сердечную функцию и/или способствовать обострению ИБС. Поэтому препарат Копегус следует с осторожностью применять у больных с заболеваниями сердца. Кардиальный статус следует оценивать до начала лечения и осуществлять клинический мониторинг в течение лечения. При ухудшении функции сердца лечение рибавирином следует прекратить (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Больные с застойной сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и/или аритмиями в анамнезе или в настоящее время должны находиться под тщательным наблюдением. У больных с заболеваниями сердца рекомендуется проводить ЭКГ до и во время курса лечения. Сердечные аритмии (преимущественно наджелудочковые), как правило, отвечают на стандартное лечение, однако может возникнуть необходимость в прекращении лечения.
В литературе описано возникновение панцитопении и угнетение костного мозга в течение 3–7 нед после сочетанного применения рибавирина и пегинтерферона с азатиоприном. Указанные проявления миелотоксичности были обратимыми на протяжении 4–6 нед после отмены противовирусной терапии вирусного гепатита С и сопутствующем назначении азатиоприна, и не повторялись после продолжения лечения отдельно каждым из препаратов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ).
Комбинированное лечение препаратом Копегус и пегинтерфероном альфа-2а больных с хроническим гепатитом С, у которых предшествующая терапия была неэффективной, достаточно не изучалась у больных, у которых предыдущее лечение было прекращено из-за гематологических побочных явлений. При решении вопроса о повторном лечении следует тщательно оценить преимущества и риск.
Реакции гиперчувствительности немедленного типа: при развитии острых аллергических реакций (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) препарат Копегус следует немедленно отменить и назначить соответствующее лечение. Скоропроходящая сыпь не требует отмены терапии.
Функция печени: при развитии печеночной недостаточности лечение препаратом Копегус в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а следует прекратить. При прогрессирующем и клинически значимом повышении уровня АлАТ, несмотря на снижение дозы, или при одновременном повышении уровня прямого билирубина лечение следует отменить.
Нарушение функции почек: фармакокинетика рибавирина меняется у больных с нарушением функции почек в связи со снижением клиренса рибавирина. Поэтому перед применением препарата Копегус рекомендуется исследовать функцию почек у всех больных, при этом ее желательно оценивать по клиренсу креатинина. Применение рибавирина согласно рекомендованной схеме у больных с нарушением функции почек с уровнем креатинина в плазме крови >2 мг/дл или клиренсом креатинина <50 мл/мин сопровождается значительным повышением концентрации препарата в плазме крови. Недостаточно данных по безопасности, эффективности и фармакокинетике рибавирина для осуществления коррекции дозы у больных с уровнем креатинина в плазме крови >2 мг/дл или клиренсом креатинина <50 мл/мин (см. Фармакокинетика). Поэтому терапию препаратом Копегус не следует начинать (или продолжать в случае возникновения нарушения функции почек при лечении) в данной категории больных, которые находятся или не находятся на гемодиализе, за исключением случаев, когда это действительно необходимо. При этом следует соблюдать особую осторожность. Уровень гемоглобина следует тщательно мониторировать во время лечения и применять меры коррекции в случае необходимости в течение всего периода лечения (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Изменения со стороны органа зрения: препарат Копегус применяют в комбинации с альфа-интерферонами. При комбинированном применении с альфа-интерферонами зарегистрированы отдельные случаи ретинопатии, включающие кровоизлияния в сетчатку, «ватные» экссудаты, отек диска зрительного нерва, неврит зрительного нерва, тромбоз артерий или вен сетчатки, которые могут привести к потере зрения. Перед применением препарата Копегус рекомендуется провести обследование глаз. При снижении или потере зрения больному следует немедленно провести полное обследование глаз. Больным с сопутствующими заболеваниями органа зрения (например диабетическая или гипертоническая ретинопатия) следует проводить дополнительные осмотры во время терапии альфа-интерферонами. Комбинированное лечение с альфа-интерферонами следует отменить при возникновении или обострении офтальмологических расстройств.
Пациенты после трансплантации: безопасность и эффективность применения комбинированной схемы пегинтерферона альфа-2а плюс препарат Копегус не установлены у пациентов с трансплантацией печени и других органов. При применении пегинтерферона альфа-2а как в монотерапии, так и в комбинации с препаратом Копегус сообщалось о случаях отторжения трансплантата печени и почек.
Коинфекция ВИЧ-ВГС: необходимо обратиться к инструкции по применению антиретровирусных препаратов, принимаемых одновременно с лечением хронического гепатита С с целью ознакомления и коррекции токсических явлений, характерных для каждого препарата, а также возможной перекрестной токсичности с пегинтерфероном альфа-2а с/без рибавирина. В исследовании NR15961 у больных, получавших лечение ставудином и интерфероном с/без рибавирина, частота возникновения панкреатита и/или лактоацидоза составила 3% (12/398).
У больных с коинфекцией ВИЧ-ВГС, получающих высокоэффективную антиретровирусную терапию, может возникнуть повышенный риск развития серьезных побочных эффектов (лактоацидоз, периферическая нейропатия, панкреатит).
У больных с коинфекцией ВИЧ-ВГС и распространенным циррозом, получающих высокоэффективную антиретровирусную терапию, может возникнуть повышенный риск развития декомпенсации функции печени и, возможно, летального исхода при комбинированном применении с препаратом Копегус и интерфероном.
Исходными факторами у больных с коинфекцией ВИЧ-ВГС и циррозом, которые могут ассоциироваться с декомпенсацией функции печени, являются: повышение уровня билирубина в плазме крови, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня ЩФ или уменьшение числа тромбоцитов, лечение диданозином. Следует проявлять осторожность при решении вопроса об одновременном применении пегинтерферона альфа-2а и препарата Копегус с высокоэффективной антиретровирусной терапией. Одновременное лечение рибавирином и зидовудином не рекомендуется в связи с повышенным риском анемии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ). Во время лечения коинфицированных больных необходим тщательный мониторинг на предмет выявления признаков и симптомов печеночной декомпенсации (включая асцит, энцефалопатию, кровотечение из варикозно расширенных вен, нарушение синтетической функции печени, показатель по шкале Чайлд-Пью >7). Показатель по шкале Чайлд-Пью не всегда достоверно отражает наличие печеночной декомпенсации и может изменяться под воздействием таких факторов, как косвенная гипербилирубинемия, гипоальбуминемия вследствие медикаментозной терапии. При развитии печеночной декомпенсации терапию препаратом Копегус в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а следует немедленно отменить.
Одновременное назначение препарата Копегус и диданозина не рекомендуется в связи с риском митохондриальной токсичности (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ). Необходимо избегать одновременного назначения препарата Копегус и ставудина с целью снижения риска перекрестной митохондриальной токсичности.
Лабораторные показатели: до начала лечения следует проводить стандартные гематологические и биохимические лабораторные исследования (клинический анализ крови, число тромбоцитов, анализ электролитов, функциональные пробы печени, содержание креатинина в плазме крови, уровень мочевой кислоты). Рекомендуемые нормы лабораторных показателей до начала лечения препаратом Копегус в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а:
гемоглобин: ≥120 г/л (у женщин); ≥130 г/л (у мужчин);
тромбоциты: ≥90000/мм³;
нейтрофилы: ≥1500/мм³.
У пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС с количеством CD4+ лимфоцитов <200 клеток/мкл недостаточно данных по эффективности и безопасности комбинированного лечения. Следует соблюдать осторожность при назначении комбинированного лечения пациентов с низким уровнем CD4+ лимфоцитов. Лабораторные показатели следует оценивать на 2-й и 4-й неделе терапии и периодически по необходимости. У женщин репродуктивного возраста следует ежемесячно во время лечения и в течение 4 мес после окончания проводить рутинные тесты на беременность. Женщинам — партнершам мужчин, получающих лечение препаратом Копегус, следует ежемесячно во время лечения и в течение 7 мес после окончания лечения проводить рутинные тесты на беременность.
Уровень мочевой кислоты может повышаться при применении препарата Копегус вследствие гемолиза. Поэтому у предрасположенных пациентов следует тщательно мониторировать уровень мочевой кислоты на предмет развития подагры.
Со стороны зубов и периодонта: при комбинированном применении препарата Копегус и пегинтерферона альфа-2а зарегистрированы нарушения со стороны зубов и периодонта, которые могут привести к потере зубов. При длительном лечении препаратом Копегус и пегинтерфероном альфа-2а сухость во рту может оказывать повреждающее действие на зубы и слизистые оболочки. Больным рекомендуется тщательно чистить зубы 2 раза в день и регулярно посещать стоматолога. Кроме того, у некоторых больных может возникать рвота, после которой рекомендуется тщательно ополаскивать ротовую полость.
Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности: поступление препарата в окружающую среду следует свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.
Применение в период беременности и кормления грудью. Рибавирин продемонстрировал значительный тератогенный и/или эмбриотоксический потенциал во всех изученных видах животных при применении в дозах, значительно ниже рекомендуемых доз для человека. Отмечали мальформации черепа, неба, глаз, челюсти, конечностей, скелета и ЖКТ. Частота и тяжесть тератогенных эффектов увеличивались при повышении дозы рибавирина. Выживание плода и потомства снижено.
Копегус не следует применять в период беременности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Следует приложить все усилия во избежание беременности у пациенток. Лечение препаратом Копегус может быть начато только после получения отрицательного теста на беременность непосредственно перед началом лечения. Любой метод контрацепции может быть неэффективным, поэтому очень важно, чтобы женщины репродуктивного возраста применяли эффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения, а также в течение 4 мес после его завершения; в течение этого времени следует проводить ежемесячные тесты на беременность. При возникновении беременности во время лечения и в течение 4 мес после его окончания пациентов следует проинформировать о существенном риск тератогенного действия на плод вследствие применения рибавирина.
Пациенты и их партнерши: необходимо сделать все возможное, чтобы избежать беременности у партнерш мужчин, получающих препарат Копегус. Рибавирин накапливается внутриклеточно и выводится из организма очень медленно. В исследованиях на животных рибавирин вызывал изменения в сперме в дозах, ниже по сравнению с клиническими. Не установлено, оказывает ли рибавирин, содержащийся в сперме, тератогенное действие на оплодотворение яйцеклетки. Таким образом, мужчин и их партнерш репродуктивного возраста следует проинформировать о необходимости применения эффективной контрацепции в период приема препарата Копегус при лечении и 7 мес после окончания. До начала лечения у женщин должен быть отрицательный результат теста на беременность. Мужчинам следует пользоваться презервативом, чтобы минимизировать передачу рибавирина беременной партнерше. Неизвестно, выделяется ли препарат Копегус в грудное молоко. В связи с потенциальными побочными эффектами на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, перед началом лечения грудное вскармливание следует прекратить.
Дети. Не рекомендуется применять препарат Копегус детям, поскольку безопасность и эффективность применения препарата в комбинации с интерфероном альфа у данной категории пациентов не установлены.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Препарат Копегус не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако при применении в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а возможно некоторое влияние. Дополнительную информацию см. в инструкции по применению пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а.

проводились исследования по изучению взаимодействия рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а, интерфероном альфа-2 и антацидами. Концентрации рибавирина сопоставимы при монотерапии или в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2.
После окончания лечения препаратом Копегус период потенциального взаимодействия длится до 2 мес (5 Т_½ рибавирина) в связи с длительным Т_½. Результаты исследований in vitro при применении препаратов микросом печени человека и печени крыс свидетельствуют о том, что метаболизм рибавирина не опосредован цитохромом Р450. Рибавирин не угнетает ферменты системы цитохрома Р450. Рибавирин не является индуктором печеночных ферментов. В связи с этим существует минимальный потенциал взаимодействий, связанных с системой ферментов Р450.
Антацидные средства. Одновременный прием антацидных средств, содержащих алюминий, метикон и магний, снижает биодоступность рибавирина 600 мг, при этом AUC_Qf уменьшалась на 14%. Возможно, что снижение биодоступности в данном исследовании состоялось в результате отсроченного транзита рибавирина или модифицированного рН. Такое взаимодействие считалось клинически незначимым.
Нуклеозидные аналоги. Показано, что рибавирин in vitro подавляет фосфорилирование зидовудина и ставудина. Клиническое значение этих данных неизвестно. Однако эти данные свидетельствуют о возможности того, что одновременное применение препарата Копегус с зидовудином или ставудином может привести к увеличению ВИЧ-виремии в плазме крови. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг уровня РНК ВИЧ в плазме крови у пациентов, получающих одновременное лечение препаратом Копегус и зидовудином и/или ставудином. При повышении уровня РНК ВИЧ вопрос об одновременном применении препарата Копегус с ингибиторами обратной транскриптазы следует пересмотреть.
Диданозин. Не рекомендуется одновременный прием рибавирина и диданозина. Под действием рибавирина повышается уровень диданозина или его активного метаболита (дидеоксиаденозин 5'-трифосфат) in vitro. Сочетанное применение этих препаратов может привести к печеночной недостаточности с летальным исходом, периферической нейропатии, панкреатиту и симптоматической гиперлактатемии или молочному ацидозу.
Азатиоприн. Рибавирин, подавляя инозинмонофосфатдегидрогеназу, может влиять на метаболизм азатиоприна, что может привести к кумуляции 6-метилтиоинозин монофосфата, который ассоциировался с миелотоксичностью у больных, получавших азатиоприн. Следует избегать одновременного применения препарата Копегус и пегинтерферона альфа-2а с азатиоприном. В отдельных случаях при преобладании пользы одновременного применения рибавирина и азатиоприна над потенциальным риском рекомендуется тщательный мониторинг гематологических показателей с целью выявления миелотоксичности, при развитии которой лечение данными препаратами следует прекратить (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Больные с коинфекцией ВИЧ-ВГС: не отмечалось выраженных признаков лекарственного взаимодействия у 47 пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС, которые завершили 12-недельное исследование фармакокинетики по изучению влияния рибавирина на внутриклеточное фосфорилирование некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ламивудина и зидовудина или ставудина). Однако из-за значительной вариабельности доверительные интервалы были достаточно широкими. Одновременное применение нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы не влияло на плазменные экспозиции рибавирина. Усиление анемии, ассоциированной с лечением рибавирином, отмечали при одновременном применении зидовудина в схеме терапии ВИЧ-инфекции, хотя точный механизм этого явления неизвестен. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется в связи с повышенным риском возникновения анемии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При возникновении анемии при одновременном применении рибавирина и зидовудина следует рассмотреть вопрос о замене зидовудина в комбинированной антиретровирусной схеме. Это особенно важно в случае пациентов с наличием в анамнезе анемии, вызванной зидовудином.

в ходе клинических исследований не зарегистрированы случаи передозировки препаратом Копегус. При превышении максимальной рекомендуемой дозы более чем в 4 раза отмечались гипокальциемия и гипомагниемия. Во многих из указанных случаев рибавирин вводили в/в. Вследствие большого объема распределения рибавирин не выводится с помощью гемодиализа значительным образом.
Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.

при температуре до 30 °С.