Тарка^® (Tarka^®)

Трандолаприл - 2 мг

Верапамила гидрохлорид - 180 мг

фармакодинамика. Тарка является фиксированной комбинацией антагониста кальция верапамила и ингибитора АПФ трандолаприла.
Верапамил. Фармакологическое действие верапамила обусловлено угнетением тока ионов кальция через медленные кальциевые каналы клеточной мембраны гладкомышечных клеток сосудов и клеток миокарда.
Механизм действия верапамила обусловливает следующие эффекты.
1. Артериальная вазодилатация. Верапамил снижает АД как в состоянии покоя, так и при физической нагрузке за счет расширения периферических артериол. Уменьшение ОПСС (постнагрузки) ведет к уменьшению потребности миокарда в кислороде и энергии.
2. Уменьшение сократимости миокарда. Негативное инотропное действие верапамила компенсируется уменьшением ОПСС. Сердечный индекс при этом не снижается, за исключением больных с дисфункцией левого желудочка.
Верапамил не влияет на симпатическую регуляцию сердца, поскольку не блокирует β-адренергические рецепторы. Поэтому бронхоспазм и подобные состояния не являются противопоказанием для применения верапамила.
Трандолаприл. Трандолаприл блокирует плазменную ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), что вызывает снижение уровня ангиотензина II в плазме крови и приводит к снижению вазопрессорной активности и снижению секреции альдостерона. Несмотря на то что снижение секреции альдостерона незначительно, может возникать небольшое повышение концентрации калия в сыворотке крови одновременно с потерей натрия и жидкости. Прекращение негативного влияния ангиотензина II на секрецию ренина вызывает усиление активности плазменного ренина. Трандолаприл также способствует периферической вазодилатации за счет активации простагландиновой системы. Возможно, этот механизм принимает участие в гипотензивных эффектах ингибиторов АПФ и отвечает за определенные побочные реакции. У больных с АГ применение ингибиторов АПФ приводит к снижению АД как в положении лежа, так и в положении стоя примерно одинаково, без компенсаторного увеличения ЧСС. Периферическая артериальная резистентность снижается без изменения или с повышением сердечного выброса.
Наблюдается повышение почечного кровотока, однако скорость клубочковой фильтрации остается неизмененной. Достижение оптимального снижения АД может у некоторых пациентов потребовать нескольких недель терапии. Антигипертензивный эффект сохраняется во время длительной терапии. Резкая отмена терапии не сопровождалась быстрым повышением АД.
Антигипертензивный эффект трандолаприла устанавливается через 1 ч после приема дозы и длится на протяжении по меньшей мере 24 ч без влияния на циркадный ритм АД.
Тарка. В исследованиях не отмечено фармакокинетических или РААС взаимодействий между верапамилом и трандолаприлом. Поэтому наблюдаемая синергическая активность этих двух действующих веществ обусловлена их комплементарным фармакологическим действием.
В клинических исследованиях Тарка была эффективнее в отношении снижения повышенного АД, чем каждое из ее действующих веществ в отдельности.
Фармакокинетика. Таблетки препарата Тарка двухслойные: один слой разработан для замедленного высвобождения верапамила гидрохлорида, другой – для немедленного высвобождения трандолаприла.
Верапамил
Абсорбция. Абсорбируется около 90% перорально принятого верапамила. Средняя биодоступность составляет 22% из-за экстенсивной гепатической экстракции первого прохождения и демонстрирует большую вариабельность (10–35%). Средняя биодоступность после многократного приема может повыситься до 30%. Пища не влияет на биодоступность верапамила.
Распределение и биотрансформация. Среднее время достижения С_max в плазме крови составляет 4 ч. С_max норверапамила в плазме крови достигается приблизительно через 6 ч после приема дозы. Равновесная концентрация после многократного приема в режиме 1 раз в сутки достигается через 3–4 дня. Связывание верапамила с белками плазмы крови составляет приблизительно 90%.
Выведение. Т_½ после многократного приема составляет 8 ч. 3–4% введенной дозы выделяется почками в неизмененном состоянии. Метаболит выводится с мочой (70%) и калом (16%). Норверапамил является одним из 12 метаболитов, определяющихся в моче, имеет 10–20% от фармакологической активности верапамила и составляет 6% выведенного препарата. Равновесные концентрации норверапамила и верапамила в плазме крови одинаковы. Кинетика верапамила не изменяется при недостаточности функции почек.
Биодоступность и Т_½ верапамила увеличиваются у больных циррозом печени. Однако кинетика верапамила не меняется у больных с компенсированной дисфункцией печени.
Функция почек не влияет на выведение верапамила.
Трандолаприл
Абсорбция. При пероральном применении трандолаприл быстро всасывается. Абсорбция составляет 30–60% и не зависит от приема пищи.
Время достижения С_max в плазме крови составляет около 30 мин.
Распределение и биотрансформация. Трандолаприл очень быстро выводится из плазмы крови, его средний Т_½ составляет менее 1 ч. Трандолаприл гидролизируется в плазме крови до трандолаприлата — специфического ингибитора АПФ. Количество образованного трандолаприлата не зависит от приема пищи.
Время достижения средних значений С_max трандолаприлата в плазме крови составляет 3–8 ч. Абсолютная биодоступность трандолаприлата после приема дозы трандолаприла составляет 13%.
Связывание трандолаприлата с белками плазмы крови составляет приблизительно 80%. Связывание с АПФ является насыщенным, с высоким сродством. Большая часть циркулирующего трандолаприлата также связывается (ненасыщенная связь) с альбуминами. Состояние равновесной концентрации трандолаприлата достигается приблизительно через 4 дня регулярного применения дозы 1 раз в сутки как у здоровых добровольцев, так и у пациентов разного возраста с АГ. Эффективный Т_½ трандолаприлата находится в пределах 15–23 ч.
Выведение. 9–14% введенной дозы трандолаприла выводится с мочой в виде неизмененного трандолаприлата. После перорального приема радиоактивно меченного трандолаприла ¹/₃ радиоактивности определяется в моче и ⅔ — в кале.
Почечный клиренс трандолаприлата демонстрирует линейную корреляцию с клиренсом креатинина и варьирует в пределах 0,15–4 л/ч в зависимости от дозы. Концентрация трандолаприлата в плазме крови значительно выше у больных с клиренсом креатинина ≤30 мл/мин. При повторном введении больным с хроническим нарушением функции почек равновесное состояние достигается через 4 дня, независимо от степени нарушения функции почек.
Концентрация трандолаприла в плазме крови больных циррозом печени по сравнению со здоровыми добровольцами может быть в 10 раз выше. Концентрация в плазме крови и выведение трандолаприлата также увеличиваются у больных циррозом печени, хотя и в несколько меньшей степени.
У больных с компенсированным нарушением функции печени кинетика трандолаприла/трандолаприлата не меняется.
Тарка. Поскольку кинетическое взаимодействие между верапамилом и трандолаприлом или трандолаприлатом не установлено, то относительно данного комбинированного препарата в целом применяются индивидуальные кинетические параметры этих двух лекарственных средств.

эссенциальная гипертензия у пациентов, у которых АД нормализуется с помощью трандолаприла и верапамила отдельно в тех же дозах, или при неадекватном контроле АД при применении только одного из активных компонентов препарата.

взрослым применяют по 1 таблетке 1 раз в сутки утром, независимо от приема пищи. Таблетку следует глотать целой, не разжевывая и запивая водой.
Лица пожилого возраста: у некоторых пациентов пожилого возраста может наблюдаться более выраженный эффект снижения АД из-за более высокой системной биодоступности по сравнению с пациентами более молодого возраста с АГ.

• • гиперчувствительность к трандолаприлу или какому-либо другому ингибитору АПФ, верапамилу или любому из вспомогательных веществ;
• • ангионевротический отек, связанный с лечением ингибиторами АПФ, в анамнезе;
• • наследственный/идиопатический ангионевротический отек;
• • кардиогенный шок;
• • острый инфаркт миокарда с осложнениями;
• • AV-блокада II–III степени без функционирующего искусственного водителя ритма;
• • синдром слабости синусового узла у пациентов без функционирующего искусственного водителя ритма;
• • декомпенсированная сердечная недостаточность;
• • фибрилляция/трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей (например WPW с-м, синдром Лауна — Ганонга — Левина);
• • период беременности и кормления грудью;
• • одновременное в/в применение блокаторов β-адренорецепторов (за исключением проведения интенсивной терапии).

побочные реакции препарата соответствуют известным реакциям при применении его активных компонентов или лекарственных средств соответствующего класса. Чаще сообщалось о кашле, головной боли, запоре, вертиго, головокружении и приливах.
Нежелательные явления, спонтанные и полученные во время проведения клинических исследований, представлены ниже. Для каждой системы органов побочные реакции классифицируются следующим образом в зависимости от частоты сообщений: часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая единичные случаи.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — лейкопения, панцитопения, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — неспецифические аллергические реакции; очень редко — повышение уровня гамма-глобулинов, неспецифическая гиперчувствительность.
Нарушения метаболизма и питания: нечасто — гиперлипидемия; очень редко — анорексия.
Расстройства психики: нечасто — сонливость; очень редко — агрессивность, тревожность, депрессия, раздражительность.
Нарушения со стороны ЦНС: часто — головокружение, вертиго; нечасто — тремор; редко — коллапс; очень редко — нарушение равновесия, бессонница, парестезия или гиперестезия, синкопе или острая циркуляторная недостаточность с потерей сознания, изменение вкуса, слабость.
Нарушения зрения: очень редко — ухудшение/нечеткость зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — приливы; нечасто — AV-блокада I степени, ощущение сердцебиения; очень редко — стенокардия, фибрилляция предсердий, полная AV-блокада, неспецифическая AV-блокада, брадикардия, остановка сердца, кровоизлияние в мозг, периферический отек, неспецифический отек, сердечная недостаточность, гипотензивные явления, включая ортостатическую гипотензию или колебание АД, тахикардия, гиперемия.
Респираторные расстройства, нарушения со стороны грудной клетки и средостения: часто — кашель; очень редко — БА, бронхит, диспноэ, застойные явления в синусах.
Нарушения со стороны ЖКТ: часто — запоры; нечасто — боль в животе, диарея, неспецифические желудочно-кишечные расстройства, тошнота; очень редко — сухость во рту/горле, панкреатит, рвота.
Расстройства гепатобилиарной системы: очень редко — холестаз, гепатит, повышение уровня γ-глутамилтрансферазы, повышение уровня ЛДГ, повышение уровня липазы, желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — отек лица, зуд, сыпь, усиленное потоотделение; редко — алопеция, herpes simplex, неспецифические кожные нарушения; очень редко — ангионевротический отек, мультиформная эритема, экзантема или дерматит, псориаз, крапивница, сообщалось о случаях развития синдрома Стивенса — Джонсона.
Со стороны костно-мышечной системы: очень редко — артралгия, миалгия, миастения.
Со стороны почек и выделительной системы: нечасто — полиурия, поллакиурия; очень редко — ОПН.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко — гинекомастия, эректильная дисфункция.
Общие расстройства: часто — головная боль; нечасто — боль в грудной клетке; очень редко — усталость или астения.
Лабораторные показатели: нечасто — изменения показателей функциональных тестов печени; редко — гипербилирубинемия; очень редко — повышение уровня ЩФ, повышение уровня калия в сыворотке крови, повышение уровня трансаминаз. Сообщали о повышении содержания мочевины и креатинина в плазме крови.
О следующих побочных реакциях не сообщалось при применении препарата, но они являются характерными для ингибиторов АПФ.
Со стороны крови и лимфатической системы: снижение уровня гемоглобина и гематокрита, в единичных случаях — агранулоцитоз. Сообщалось о единичных случаях гемолитической анемии у пациентов с врожденной недостаточностью глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (G-6-PDH).
Со стороны психики: иногда — спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: редко — нарушение сна.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко — нарушение чувства равновесия, звон в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: отдельные случаи развития аритмии, инфаркта миокарда и транзиторных ишемических атак, которые ассоциировались с артериальной гипотензией; иногда симптоматическая или тяжелая артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: редко — синусит, ринит, глоссит и бронхоспазм.
Со стороны ЖКТ: редко — нарушение пищеварения; в единичных случаях — кишечная непроходимость, также сообщалось об интестинальном отеке.
Со стороны гепатобилиарной системы: в единичных случаях — холестатическая желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: иногда возникают аллергические реакции и реакции гиперчувствительности, такие как синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Эти состояния могут сопровождаться лихорадкой, миалгией, артралгией, эозинофилией и/или повышением титра антинуклеарных антител (ANA).
О следующих побочных реакциях не сообщалось в связи с применением препарата, но они являются характерными для фенилалкиламиновых блокаторов кальциевых каналов.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: AV-блокада (I, II или III степени), остановка синусового узла, сердечная недостаточность.
Со стороны нервной системы: экстрапирамидные симптомы (болезнь Паркинсона, хореоатетоз, дистонический синдром); единичные сообщения об обострении миастении gravis, синдрома Ламберта — Итона и прогрессировании мышечной дистрофии Дюшена.
Со стороны ЖКТ: гингивальная гиперплазия, боль и дискомфорт в животе.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: описаны случаи синдрома Стивенса — Джонсона и эритромелалгии. В единичных случаях возникали кожные аллергические реакции по типу эритемы. Сообщали о случаях пурпуры.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: описано развитие гиперпролактинемии и галактореи.
Был зарегистрирован единственный случай паралича (тетрапареза) во время постмаркетингового наблюдения, связанный с комбинированным применением верапамила и колхицина. Его могло вызвать проникновение колхицина через ГЭБ, что стало возможным благодаря ингибированию CYP 3A4 и P-гликопротеина (P-gp) верапамилом. Комбинированное применение верапамила и колхицина не рекомендуется.

из-за присутствия трандолаприла в препарате Тарка его не следует применять при аортальном стенозе или обструктивных нарушениях кровообращения.
Тяжелая печеночная недостаточность. Так как трандолаприл метаболизируется до своего активного метаболита в печени, особого внимания и тщательного мониторинга требуют пациенты с нарушением функции печени.
Симптоматическая артериальная гипотензия. Симптоматическую артериальную гипотензию отмечали у пациентов с неосложненной АГ после приема начальной дозы трандолаприла или ее повышения. Риск развития этого состояния повышается при нарушении водно-солевого баланса после приема диуретиков, в результате соблюдения бессолевой диеты, диализа, дегидратации, диареи или рвоты. Таким больным до начала лечения следует восстановить ОЦК и уровень солей. Если прекращение терапии диуретиками не представляется возможным, начальная доза препарата Тарка должна быть уменьшена.
Нейтропения/агранулоцитоз. Риск развития нейтропении зависит от дозы и общего состояния пациента. Нейтропения редко отмечается у пациентов без сопутствующих заболеваний, но может возникать у больных с почечной недостаточностью, особенно при коллагеновых заболеваниях (например системной красной волчанке, склеродермии) и терапии иммунодепрессантами. Нейтропения является обратимой после прекращения приема ингибитора АПФ.
Ангионевротический отек. Трандолаприл может вызывать ангионевротичнеский отек. У пациентов негроидной расы сообщалось о повышенной частоте развития ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ по сравнению с европейцами. Также сообщалось об интестинальном отеке у пациентов, которые лечились ингибиторами АПФ. Возможность развития этой реакции необходимо учесть у пациентов с проявлением боли в животе (с/без тошноты или рвоты).
Сердечная недостаточность. Из-за содержания верапамила в препарате Тарка следует избегать его применения у пациентов с тяжелым нарушением функции левого желудочка (например при фракции выброса <30%, давлении в легочной артерии >20 мм рт. ст. или с признаками тяжелой сердечной недостаточности) и у пациентов с любой степенью дисфункции левого желудочка, если они получают β-адреноблокаторы.
Гипертрофическая кардиомиопатия. У 120 пациентов с гипертрофической кардиомиопатией (большинство из которых были резистентными или интолерантными к пропранололу), получавших терапию верапамилом в дозах до 720 мг/сут, отмечены серьезные побочные эффекты. У 3 пациентов зафиксирован летальный исход из-за отека легких; у них выявлены тяжелая обструкция левого вентрикулярного кровотока и, впоследствии, дисфункция левого желудочка. У 8 других пациентов выявлены отек легких и/или тяжелая артериальная гипотензия; у большинства этих пациентов отмечали аномально высокое (>20 мм рт. ст.) давление заклинивания в легочных капиллярах и выраженную обструкцию левого вентрикулярного кровотока. У 11% пациентов выявлены синусовая брадикардия, у 4% — AV-блокада II степени и у 2% — остановка синусового узла. Необходимо учитывать, что у пациентов этой группы выявлено серьезное заболевание с высоким коэффициентом смертности. Большинство побочных эффектов исчезали после снижения дозы и лишь в редких случаях применение верапамила требовалось отменить.
Другие. Из-за содержания верапамила гидрохлорида следует с осторожностью применять препарат при следующих состояниях: AV-блокада I степени, артериальная гипотензия, брадикардия, тяжелая печеночная недостаточность. Применение верапамила у пациентов с тяжелой артериальной гипотензией на фоне стенокардии или сердечно-сосудистого заболевания может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.
Заболевания, при которых поражается нейромышечная передача. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушенной нейромышечной передачей (миастения gravis, синдром Ламберта — Итона, прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшена).
Общие предостережения. У некоторых больных, получающих диуретики, особенно если лечение началось недавно, в начале приема трандолаприла может чрезмерно снизиться АД.
Нарушение функции почек. У больных с клиренсом креатинина <30 мл/мин может потребоваться снижение дозы трандолаприла. Наблюдение больных с АГ всегда должно включать наблюдение за функцией почек.
Угроза острого нарушения функции почек (ОПН) существует у пациентов на фоне нарушения функции почек или хронической сердечной недостаточности.
Опыт применения препарата при вторичной АГ, особенно реноваскулярной гипертензии, ограничен. Препарат не следует применять у таких пациентов, особенно у больных с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии с одной функционирующей почкой (например больные с трансплантированной почкой) из-за угрозы острой потери функции почек. У некоторых пациентов без видимых заболеваний почек при одновременном применении трандолаприла с диуретиками может повыситься уровень азота мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови.
Гиперкалиемия. Применение препарата может привести к гиперкалиемии у пациентов с АГ, особенно с нарушениями функции почек. Факторами риска развития гиперкалиемии являются почечная недостаточность, сахарный диабет, а также одновременное применение калийсберегающих диуретиков, пищевых добавок с калием и/или калийсодержащих заменителей соли, которые следует применять с осторожностью или вообще не применять вместе с трандолаприлом (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Хирургическое вмешательство/анестезия. У пациентов при хирургическом вмешательстве или во время проведения общей анестезии средствами, вызывающими артериальную гипотензию, трандолаприл может блокировать образование ангиотензина II в ответ на компенсаторное повышение уровня ренина.
Кашель. Во время лечения ингибиторами АПФ может возникнуть сухой непродуктивный кашель, который исчезает после прекращения приема препарата.
Десенсибилизация. Анафилактоидные реакции (в некоторых случаях опасные для жизни) могут возникать при применении ингибиторов АПФ и сопутствующей десенсибилизации к ядам животного происхождения.
ЛПНП-аферез. Жизненно опасные анафилактоидные реакции отмечали у пациентов, которым проводили ЛПНП-аферез и одновременно применяли ингибиторы АПФ.
Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять у пациентов с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции (1 таблетка силой действия 2 мг/180 мг содержит до 108,625 мг лактозы, 1 таблетка силой действия 4 мг/240 мг содержит до 110,37 мг лактозы в форме лактозы моногидрата).
Применение в период беременности и кормления грудью. Применение препарата в период беременности противопоказано. Безопасное применение препарата в период беременности не подтверждено, однако были случайные сообщения о неонатальной гипоплазии легких, задержке внутриутробного развития плода, незаращенном артериальном протоке и гипоплазии черепа как следствиях действия ингибиторов АПФ на плод.
Эпидемиологические данные о развитии риска тератогенности, вызванной влиянием ингибиторов АПФ в I триместр беременности, не были убедительными; однако незначительное повышение риска не может исключаться. Пациенткам, которые планируют беременность, необходимо заменить данный препарат на другое антигипертензивное лекарственное средство, профиль безопасности применения которого при беременности установлен, за исключением случаев, когда продление терапии ингибиторами АПФ является необходимым. При подтверждении беременности лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, в случае необходимости, назначить альтернативное лечение.
Известно, что применение ингибиторов АПФ во II и III триместр беременности может вызвать фетотоксичность (ухудшение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия) у человека. При применении трандолаприла во II триместр беременности необходимо провести УЗИ функции почек и костей черепа. Новорожденные, чьи матери применяли ингибиторы АПФ, должны быть тщательно осмотрены на случай выявления артериальной гипотензии.
Применение препарата в период кормления грудью противопоказано.
Верапамила гидрохлорид проникает в грудное молоко человека. Информации о применении трандолаприла в период кормления грудью нет.
В период кормления грудью более приемлемо применение лекарственных средств, которые являются более безопасными, особенно во время ухода за новорожденными или недоношенными детьми.
Дети. Препарат не применяется у детей и подростков в возрасте младше 18 лет из-за отсутствия клинических исследований в этой возрастной группе.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследование влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось, но следует учитывать возможность развития таких нежелательных эффектов, как головокружение и утомляемость. Препарат может повышать уровень алкоголя в крови и замедлять его элиминацию, поэтому эффекты алкоголя могут усиливаться.

исследования in vitro метаболизма верапамила гидрохлорида показали, что он метаболизируется цитохромом P450, CYP 3A4, CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9 и CYP 2C18. Верапамил проявляет себя как ингибитор ферментов CYP 3A4 и P-гликопротеина (P-gp). Сообщалось о клинически важном взаимодействии с ингибиторами CYP 3A4, которое вызывало повышение уровня верапамила в плазме крови, в то время как индукторы CYP 3A4 вызывали снижение уровня верапамила в плазме крови, поэтому необходим мониторинг на предмет взаимодействия с другими лекарственными средствами.
Колхицин — субстрат CYP 3A и транспортного P-gp. Известно, что верапамил является ингибитором CYP 3A и P-gp. При одновременном применении верапамила и колхицина ингибирование P-gp и/или CYP 3A верапамилом может вызвать увеличение экспозиции колхицина. Комбинированное применение не рекомендовано.
Дантролен: у пациента с заболеванием коронарных артерий, который принимал верапамил, после назначения дантролена развились гиперкалиемия и угнетение функции миокарда. Комбинированное применение этих препаратов не рекомендовано.
Гемодиализ: сообщалось об анафилактоидных реакциях на полиакрилонитрильные мембраны с высокой плотностью потока, применявшиеся для гемодиализа, у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ. Как и с другими антигипертензивными средствами этого химического класса, применения ингибиторов АПФ следует избегать у пациентов, находящихся на почечном диализе.
Антигипертензивные лекарственные средства: усиливают гипотензивный эффект препарата.
Литий: одновременный прием ингибиторов АПФ с литием может вызвать задержку лития в организме. В таких случаях следует часто контролировать концентрацию лития в крови.
Ингаляционные анестетики: ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивный эффект некоторых ингаляционных анестетиков.
Наркотические/психотропные средства: может возникнуть постуральная гипотензия.
Аллопуринол, цитостатики или иммунодепрессанты, системные кортикостероиды или прокаинамид: повышается риск развития лейкопении.
Кардиодепрессанты: одновременное применение верапамила с кардиодепрессантами (блокаторы β-адренорецепторов, противоаритмические средства, ингаляционные анестетики) может привести к нежелательному аддитивному эффекту.
Антиаритмические средства, блокаторы β-адренорецепторов (включая тимолол в форме глазных капель): взаимное потенцирование сердечно-сосудистых эффектов (повышение степени AV-блокады, усиление брадикардии, индукция сердечной недостаточности и потенцированная артериальная гипотензия).
Метопролол: увеличение AUC (~32,5%) и C_max (~41%) метопролола у пациентов со стенокардией.
Пропранолол: увеличение AUC (~65%) и C_max (~94%) пропранолола у пациентов со стенокардией.
Противовирусные (ВИЧ) средства: из-за способности некоторых противовирусных (ВИЧ) средств, таких как ритонавир, подавлять метаболизм, плазменные концентрации верапамила могут повышаться. Необходимо проявлять осторожность или снизить дозу верапамила.
Флекаинид: минимальное влияние на клиренс флекаинида (<~10%); отсутствие влияния на клиренс верапамила.
Хинидин: снижение клиренса хинидина при пероральном применении (~35%). Одновременное применение хинидина и перорального верапамила в некоторых случаях вызывало артериальную гипотензию и отек легких у пациентов с гипертрофической (обструктивной) кардиомиопатией. Электрофизиологические эффекты хинидина и верапамила на AV-проводимость изучали с участием 8 пациентов. Верапамил существенно препятствовал влиянию хинидина на AV-проводимость. Было сообщение о повышении уровня хинидина на фоне терапии верапамилом.
Карбамазепин: увеличение AUC карбамазепина (~46%) у пациентов с парциальной эпилепсией, которая поддается лечению. Повышение уровней карбамазепина, что может вызвать побочные эффекты карбамазепина, такие как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение.
Фенобарбитал: повышение клиренса верапамила при пероральном применении (примерно в 5 раз).
Теофиллин: снижение клиренса при пероральном и системном применении примерно на 20%, у курильщиков — на 11%.
Дигоксин: одновременное применение дигоксина и верапамила приводило к повышению концентрации дигоксина в плазме крови на 50–75%, что требовало снижения дозы дигоксина.
Нейромышечные блокаторы: возможно усиление эффектов миорелаксантов (таких как нейромышечные блокаторы).
Транквилизаторы, нейролептики, антидепрессанты: как и в случае со всеми антигипертензивными средствами, существует повышенный риск развития ортостатической гипотензии при одновременном применении препарата с транквилизаторами, нейролептиками или антидепрессантами, содержащими имипрамин.
Имипрамин: увеличение AUC имипрамина (~15%) без влияния на уровень его активного метаболита дезипрамина.
Буспирон: увеличение AUC и C_max буспирона примерно в 3,4 раза.
Мидазолам: увеличение AUC мидазолама примерно в 3 раза и C_max — примерно в 2 раза.
Алмотриптан: увеличение AUC (~20%) и C_max (~24%) алмотриптана.
Противомикробные средства
Кларитромицин, эритромицин, телитромицин: возможно повышение уровня верапамила.
Рифампицин: снижение AUC верапамила (~97%), C_max (~94%), биодоступности после перорального применения (~92%), может снизить гипотензивный эффект.
Доксорубицин: при одновременном применении доксорубицина и верапамила (перорально) повышается AUC (89%) и C_max (61%) доксорубицина в плазме крови у больных с мелкоклеточным раком легкого. У больных со стадией прогрессирующей опухоли значительных изменений фармакокинетики доксорубицина при одновременном применении верапамила не выявлено.
НПВП: применение НПВП может вызывать ослабление гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ. При добавлении или отмене НПВП необходимо усилить контроль АД у пациентов, принимающих трандолаприл. Кроме того, описано, что НПВП и ингибиторы АПФ оказывают аддитивный эффект относительно повышения уровня калия в сыворотке крови и снижения почечной функции. Обычно эти эффекты являются обратимыми и отмечаются, как правило, у пациентов с нарушенной функцией почек.
Сульфинпиразон: повышение клиренса верапамила при пероральном применении приблизительно в 3 раза, снижение биодоступности примерно на 60%. Возможно снижение гипотензивного эффекта.
Ацетилсалициловая кислота: одновременное применение с ацетилсалициловой кислотой может повышать риск развития побочных эффектов ацетилсалициловой кислоты (риск возникновения кровотечения).
Антациды: снижают биодоступность ингибиторов АПФ.
Симпатомиметики: могут снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, чтобы убедиться в достижении желаемого клинического эффекта.
Алкоголь: усиливает гипотензивный эффект препарата.
Верапамил может повышать концентрацию карбамазепина, циклоспорина и теофиллина в плазме крови, тем самым повышая риск токсичности этих средств.
Эверолимус, сиролимус, такролимус: возможно повышение уровня этих препаратов в плазме крови.
Рифампицин, фенитоин и фенобарбитал: снижают концентрацию верапамила в плазме крови.
Циметидин: увеличение AUC R-верапамила (~25%) и S-верапамила (~40%) с соответствующим снижением клиренса R- и S-верапамила.
Празозин: повышение C_max празозина (~40%) без изменения T_½. Аддитивный гипотензивный эффект.
Теразозин: увеличение AUC (~24%) и C_max (~25%) теразозина. Аддитивный гипотензивный эффект.
Дизопирамида фосфат: данные о возможном взаимодействии между верапамилом и дизопирамида фосфатом отсутствуют. Поэтому дизопирамид не следует применять за 48 ч до или в течение 24 ч после применения верапамила.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: сообщалось о повышенном уровне симвастатина, который метаболизируется посредством CYP 3A4 в сыворотке крови, при его одновременном применении с верапамилом. Согласно сообщениям сочетанное применение верапамила и высоких доз симвастатина повышало риск развития миопатии/рабдомиолиза. Лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (такими как симвастатин, аторвастатин или ловастатин) у пациентов, принимающих верапамил, должно начинаться с минимальной возможной дозы и титроваться в сторону ее повышения. Если лечение верапамилом должно быть назначено пациентам, которые уже принимают ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, аторвастатин или ловастатин), дозу статина необходимо снизить и установить соответственно концентрации ХС в сыворотке крови.
Аторвастатин: возможно повышение уровня аторвастатина. Аторвастатин увеличивает AUC верапамила приблизительно на 42,8%.
Ловастатин: возможно повышение уровня ловастатина.
Симвастатин: увеличивает AUC симвастатина приблизительно в 2,6 раза, C_max симвастатина — в 4,6 раза.
Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются цитохромом CYP 3A4 и не взаимодействуют с верапамилом.
Трава зверобоя: уменьшение AUC R- (~78%) и S-верапамила (~80%) с соответствующим снижением C_max.
Терапия диуретиками: комбинация с диуретиками или другими антигипертензивными средствами может усиливать антигипертензивный эффект трандолаприла. У больных, получающих диуретики, особенно при нарушении водно-солевого баланса, в начале лечения ингибиторами АПФ может чрезмерно снизиться АД (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Вероятность усиления гипотензивных эффектов препаратом Тарка может быть минимизирована путем прекращения приема диуретиков перед началом терапии препаратом Тарка. Если прекращение терапии диуретиками не представляется возможным, начальная доза Тарка должна быть снижена.
Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, амилорид, триамтерен) или пищевые добавки с калием могут повысить риск возникновения гиперкалиемии, особенно при почечной недостаточности. Трандолаприл может ослаблять потерю калия, вызванную тиазидными диуретиками.
Противодиабетические средства: в отдельных случаях, особенно в начале лечения, больным сахарным диабетом может потребоваться подбор дозы противодиабетических средств или препарата Тарка в связи с повышением утилизации глюкозы в крови.
Препараты золота: редко сообщалось о нитритоидных реакциях (симптомы включающие прилив крови к лицу, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию) у пациентов, проходивших лечение инъекционными препаратами золота (натрия ауротиомалатом) одновременно с ингибитором АПФ.
Грейпфрутовый сок: грейпфрутовый сок повышает концентрацию верапамила в плазме крови. Не следует употреблять грейпфрутовый сок вместе с препаратом Тарка.

при передозировке препарата могут возникнуть следующие признаки и симптомы, обусловленные верапамилом: выраженная артериальная гипотензия, брадикардия, нарушение сердечной проводимости (например AV-ритм с AV-диссоциацией и с AV-блокадой высокой степени, включая асистолию) и отрицательное инотропное действие (например сердечная недостаточность). Вследствие передозировки были зафиксированы летальные исходы. О передозировке могут свидетельствовать другие симптомы на фоне гипоперфузии, например метаболический ацидоз, гипергликемия, гиперкалиемия, почечная дисфункция и судороги.
При передозировке препарата могут возникнуть следующие признаки и симптомы, обусловленные трандолаприлом: тяжелая артериальная гипотензия, шок, ступор, брадикардия, электролитные нарушения, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ощущение сердцебиение, головокружение, тревожность и кашель.
Лечение. Лечение передозировки должно быть поддерживающим. Лечение передозировки верапамила гидрохлоридом включает парентеральное введение препаратов кальция, бета-адренергическую стимуляцию и промывания ЖКТ. Из-за возможной отсроченной абсорбции верапамила, вследствие замедленного высвобождения, пациенты могут нуждаться в медицинском наблюдении и госпитализации на период до 48 часов. Верапамила гидрохлорид не выводится с помощью гемодиализа.

в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.
Условия отпуска из аптек: по рецепту.