Ремантадин-КР (Remantadinum-KR)

Римантадин - 0,05 г

В течение осенне-зимних месяцев грипп циркулирует чаще, также способствует большей доле гриппоподобных заболеваний, а иногда дело доходит и до серьезных эпидемий (сезонных). Заболеваемость инфекцией зависит от основного иммунитета населения. Надо отметить, вирусы гриппа постоянно, каждый год меняют свою антигенную структуру (Jefferson T.). FDA предлагает два основных класса препаратов против гриппа для применения: ингибиторы белка М2 (сюда входит Ремантадин) и ингибиторы нейраминидазы (занамивир и осельтамивир). Однако повышение устойчивости к имеющимся противовирусным препаратам среди вирусов гриппа, которые постоянно меняются, подчеркивает необходимость разработки альтернативных воздействий на профилактику и/или терапию гриппа. Грипп — это острое респираторное заболевание, которое может вызываться вирусами гриппа А и В. Осложнения из-за заболевания могут возникать, особенно среди детей и пожилых людей.

Римантадин (альфа-метил-1-адамантан-метиламина гидрохлорид) одобрен для использования в США в 1993 г., в бывшем СССР — с 1969 г. Предназначен для профилактики и лечения гриппа А взрослым и для профилактики детям старше 1 года. Ремантадин является ингибитором ионного канала М2, который ингибирует репликацию вируса гриппа А, главным образом блокируя ионный канал белка М2, тем самым предотвращая слияние вируса и мембран клетки-хозяина и высвобождение вирусной РНК в цитоплазму инфицированных клеток.

Грипп чаще всего вызывается вирусом группы А. Классификация вирусов гриппа как A или B определяется нуклеопротеиновыми и матриксными белками, которые являются частью вирусной оболочки. Грипп А имеет 3 подтипа. Грипп все еще связан со значительной заболеваемостью и смертностью. Люди с хроническим заболеванием легких или сердца подвержены более высокой смертности от гриппа; и 80–90% случаев смерти возникали у лиц в возрасте 65 лет и старше. Наиболее распространенные признаки и симптомы гриппа включают внезапное повышение температуры тела, боль в горле, миалгию, непродуктивный кашель и иногда несколько дней тяжелого недомогания. Осложнения и смертность, связанные с гриппом, чаще всего происходят за счет легочного осложнения у пожилых людей или у пациентов с другими сопутствующими заболеваниями. Пневмония представляет собой либо первичную вирусную пневмонию, связанную с высокой смертностью, либо, чаще, вторичную бактериальную пневмонию после острого эпизода гриппа. Смешанная вирусная и бактериальная пневмония также может возникнуть из-за гриппа. У гериатрических больных острая пневмония может усугубить застойную сердечную недостаточность или ускорить развитие инфаркта миокарда. Другие серьезные осложнения включают миозит, перикардит, энцефалит, поперечный миелит, а иногда и синдром Рея (у детей) или почечную недостаточность.

Несмотря на наличие эффективных вакцин, только около 20% пациентов с высоким риском заболеваемости получают прививки ежегодно. Кроме того, вакцина против гриппа не полностью защищает от всех штаммов болезни, а защита может уменьшиться через несколько месяцев после вакцинации. Для ВИЧ-положительных пациентов, даже тех, у которых проявления минимальные или вообще нет симптомов болезни, риск повышается из-за снижения ответа антител на вакцины против гриппа. Эффективна будет только вакцинация 70–80% населения, и это будет способствовать снижению распространенности заболевания и связанной с ним смертности. Противовирусные препараты не предотвращают заболевания. У пожилых людей процесс выработки антител от вакцинации в оптимальных концентрациях может занять период до 6 нед. Ремантадин может обеспечить защиту в течение этого промежуточного периода. Эффективность вакцинации не снижается при одновременном применении римантадина; на самом деле эффект аддитивный. Ремантадин не оказывал неблагоприятного воздействия. Это влияние на выработку антител было определено в нескольких исследованиях у взрослых или пожилых людей к воздействию гриппа А. Терапия Ремантадином для лечения гриппа А ускоряла клиническое выздоровление, улучшая легочную функцию и, как правило, уменьшая последующую передачу вируса. В педиатрическом исследовании выделение вируса уменьшалось в течение первых 2 дней терапии, но после ее прекращения доля пациентов, выделяющих вирус, увеличилась по сравнению с непрерывным применением препарата. Возможные объяснения увеличения выделения вируса после прекращения приема римантадина включают вмешательство в клеточный иммунный ответ или задержанный, или измененный ответ клетки-хозяина, который контролирует выделение вируса, вызванное введением римантадина. В исследовании лечения пожилых людей отмечалось быстрое количественное снижение вирусных титров в первые 24 ч, но титры были сопоставимы в группе плацебо на 3-й день. Не обнаружено увеличения выделения вируса во время терапии и при мониторинге более 7 дней. Наличие лекарственно-устойчивых вирусов гриппа А для римантадина было признано с 1965 г., но о снижении клинической эффективности препаратов на сегодня не сообщается. Лицензирование римантадина было отложено в 1989 г. из-за появления лекарственно-устойчивого вируса гриппа А во время профилактики и лечения. Однако никаких встречающихся в природе лекарственно-устойчивых вирусов не выявлено. Одна из стратегий, применяемых для снижения развития лекарственной устойчивости штаммов, может включать более короткую продолжительность терапии (1−3 дня) и применение римантадина только в популяции высокого риска. Использование комбинированных противовирусных методов лечения может быть второй стратегией. И, кроме этого, как один из вариантов, изоляция пациентов с известным лекарственно-устойчивым вирусом может предотвратить передачу вируса.

Ремантадин медленно и хорошо всасывается в ЖКТ, и максимальные концентрации достигаются примерно через 6 ч. Имеет большой объем распределения и период полувыведения длительный. У здоровых взрослых показатели периода полураспада колеблются от 13 до 65 ч (25,4 ч в среднем) и от 20 до 65 ч (32 ч в среднем ) у лиц в возрасте 70 лет и более. Связывание с белками плазмы крови римантадина — около 40%. Препарат в печени интенсивно метаболизируется, при этом ↓ 25% дозы выводится в неизмененном виде с мочой; около 75% выводится в течение 72 ч в виде гидроксилированных метаболитов . При тяжелой почечной или печеночной недостаточности период полувыведения удлиняется примерно вдвое, что требует снижения дозы.

Педиатрическое население особенно важно для изучения, так как ребенок способствует передаче инфекции как внутри семьи, так и в обществе в целом. Две независимые вспышки гриппа A произошли, когда римантадин изучался для применения при профилактике. Таким образом, римантадин определил уровень заражения в семье на 73% и заболеваемости гриппоподобным заболеванием на 78%. Итак, римантадин оказался более эффективен, чем плацебо в профилактике гриппа А. Препарат также более эффективен в профилактике инфицирования. Ремантадин не следует применять для постконтактного воздействия. Таким образом, римантадин, по-видимому, более эффективен, чем плацебо, при лечении вируса гриппа А на ранних стадиях процесса инфекции. Фармакокинетика разовой дозы римантадина у подростков и детей. Однократные дозы римантадина давали детям и молодым людям для оценки безопасности и фармакокинетики этого противовирусного соединения. Период полувыведения римантадина у молодых людей составил 27,7 ± 4,9 ч для таблеток и 27,8 ± 8,0 ч для препаратов в форме сиропа. В общей сложности 10 детей в возрасте от 5 до 8 лет получали сироп римантадина. Период полувыведения римантадина у детей составил 24,8 ± 9,4 ч. Разовая доза римантадина хорошо переносилась молодыми взрослыми и детьми (Anderson E.L., Van Voris L.P., Bartram J., Hoffman H.E., Belshe R.B., 1987).

Чтобы антивирусные агенты были эффективными, они должны быть приняты в течение 48 ч после появления симптомов гриппа. Противовирусные препараты сокращают продолжительность заболевания за счет уменьшения выраженности некоторых симптомов. Использование Ремантадина целесообразно, если заболевание вирусной природы и препарат влияет именно на вирус. Для оптимального лечения пациенты с симптомами гриппа должны на ранних стадиях (максимально рано) получать противовирусные препараты, а семейные врачи — точно и быстро диагностировать заболевание.

Ремантадин вызывает низкую частоту побочных эффектов. Наиболее распространенные побочные эффекты во всех возрастных группах были связаны с поражением ЦНС или ЖКТ, включали бессонницу, головную боль, нервозность, тошноту и боль в брюшной полости. Не были зарегистрированы трудности с концентрацией, психомоторная дисфункция и нейропсихические побочные эффекты. Это делает Ремантадин привлекательным выбором для лечения/профилактики гриппа А. Поступали сообщения о судорогах, поэтому пациентам с эпилепсией римантадин следует назначать с осторожностью .

Из-за его фармакокинетического профиля, Ремантадин может быть полезным для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Сокращение дозировки рекомендуется только для пациентов с клиренсом креатинина 0,17 мл/с или меньше. Коррекция дозы не рекомендуется у пациентов со слабой или умеренной почечной недостаточностью. Тем не менее пациентам следует контролировать наличие побочных эффектов для мониторинга накопления римантадина и его метаболитов. Ремантадин одобрен для профилактики, но не для лечения инфекции гриппа А у детей. Ремантадин утвержден для приема дважды в сутки, но имеет фармакокинетический профиль, который позволит дозировать один раз в сутки. Клиническое значение лекарственно-устойчивого вируса гриппа следует изучить в дальнейшем (Wintermeyer S.M., Nahata M.C.).

В последнее время была разработана экспериментальная альтернативная стратегия, основанная на противогриппозном синергетическом сочетании ингибиторов с разным способом действия. Такой подход преодолевает барьер лекарственной устойчивости, повышает эффективность и уменьшает выраженность побочных реакций препарата за счет снижения дозы (Говорков А.И., Webster, 2010). Несколько типов вируса гриппа восприимчивы к различным лекарственным средствам. И поэтому в зависимости от штамма вируса комбинированное лечение осельтамивиром и римантадином рекомендуется в качестве приемлемой альтернативы (Simeonova L., Gegova G., Galabov A.S., 2012). Обширные исследования и оптимистичные данные доклинических и клинических исследований с новыми соединениями решительно поддерживают идею о том, что инфекция гриппа будет предотвращаться и лечиться намного успешнее в последующие годы при значительном снижении заболеваемости, его тяжести и смертности. Тем не менее, какой бы эффективной не была определенная монотерапия, риск развития лекарственной устойчивости все еще существует. Мониторинг вирусной лекарственной устойчивости и альтернативные подходы для противодействия резистентности должны применяться во всем мире (Simeonova L., Gegova G., Galabov A.S., 2006).