сердечно-сосудистые тромботические явления. Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 группы НПВП продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск возникновения серьезных побочных тромботических явлений, в том числе инфаркта миокарда и инсульта, которые могут быть летальными. Из имеющихся данных непонятно, является ли риск развития тромботических сердечно-сосудистых осложнений подобным при применении всех НПВП. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с частотой на начальном уровне, которое связывают с применением НПВП, происходит как у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновения, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Однако у пациентов с сердечно-сосудистым заболеванием или факторами риска их развития отмечали еще более высокую абсолютную частоту возникновения серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений. В некоторых наблюдательных исследованиях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже на первых неделях лечения. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдали при применении препарата в высоких дозах.
В клиническом исследовании APC (профилактика аденомы путем применения целекоксиба) выявлено повышение риска примерно в 3 раза относительно комбинированной конечной точки (смерти вследствие сердечно-сосудистые заболевания, инфаркта миокарда или инсульта) в группах лечения целекоксибом в дозе 400 мг дважды в сутки и в дозе 200 мг 2 раза в сутки по сравнению с плацебо. Такое повышение риска в обеих группах применения целекоксиба по сравнению с группой плацебо главным образом было следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.
По заключению контролируемого клинического исследования «Проспективное рандомизированное оценивание комплексной безопасности целекоксиба по сравнению с ибупрофеном или напроксеном (PRECISION)» касательно относительного риска возникновения сердечно-сосудистых тромботических явлений, ассоциированных с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом, по сравнению с таковым при применении неселективных НПВП напроксена и ибупрофена, целекоксиб был не менее эффективным, чем напроксен и ибупрофен.
Для минимизации потенциального риска развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, применяющих НПВП, следует использовать минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать за развитием таких реакций в течение всего курса лечения даже при отсутствии в прошлом симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует сообщить пациентам о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять в случае их возникновения.
Прямые доказательства того, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты снижает повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением НПВП, отсутствуют. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и НПВП, такого как Ранселекс, повышает риск развития серьезных реакций со стороны ЖКТ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации).
В исследовании CLASS суммарные показатели Каплана — Майера через 9 мес при периферическом отеке у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг дважды в сутки, ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки, составили 4,5; 6,9 и 4,7% соответственно. По данным исследования CLASS, частота возникновения АГ у пациентов, получавших целекоксиб, ибупрофен и диклофенак, составляла 2,4; 4,2 и 2,5% соответственно.
После хирургической операции аортокоронарного шунтирования. В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применения селективного к ЦОГ-2 НПВП для контроля боли в первые 10–14 дней после аортокоронарного шунтирования было выявлено повышенную частоту случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВП при коронарном шунтировании противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Пациенты после инфаркта миокарда. В ходе наблюдательных исследований, по данным Датского национального реестра, было продемонстрировано, что пациенты, которые применяли НПВП в период после инфаркта миокарда, имели повышенный риск повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно-сосудистым заболеваниям, и летального исхода из любой причине, начиная с 1-й недели лечения. В той же когорте среди пациентов, получавших НПВП, частота летального исхода в первый год после инфаркта миокарда составила 20 случаев на 100 человеко-лет по сравнению с 12 случаями на 100 человеко-лет среди пациентов, не применявших НПВП. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов минимум 4 следующих лет последующего наблюдения показал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, применяющих НПВП, сохраняется.
Следует избегать применения целекоксиба у пациентов с недавним инфарктом миокарда, кроме случаев, когда ожидается, что польза от лечения будет превышать риск рецидива тромботического сердечно-сосудистого осложнения. Если целекоксиб применяют у пациентов с недавним инфарктом миокарда, следует наблюдать за состоянием пациента на предмет появления признаков сердечной ишемии.
Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации. НПВП, в том числе Ранселекс, вызывают серьезные побочные реакции со стороны ЖКТ, включая воспаление, кровотечение, образование язвы, перфорацию пищевода, желудка, тонкой и толстой кишки, которые могут быть летальными. Эти серьезные побочные реакции могут возникнуть в любое время у пациентов, получавших целекоксиб, с предварительным симптомами или без них. Только у 1 из 5 пациентов развитие серьезных побочных реакций в верхнем отделе ЖКТ во время лечения НПВП сопровождается клиническими проявлениями. Примерно у 1% пациентов, получавших целекоксиб в течение 3–6 мес, и примерно у 2–4% пациентов, получавших целекоксиб в течение 1 года, отмечали язвы верхних отделов ЖКТ, тяжелые кровотечения или перфорации, обусловленные применением НПВП. Однако даже кратковременная терапия НПВП связана с риском.
Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, возникновения язв и перфорации. У пациентов с наличием в анамнезе случаев язвенной болезни и/или желудочно-кишечного кровотечения, которые принимали НПВП, риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения более чем в 10 раз выше по сравнению с пациентами без таких факторов риска. Другие факторы, повышающие риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимающих НПВП, включают большую продолжительность лечения НПВП, одновременное пероральное применение кортикостероидов, ацетилсалициловой кислоты, антикоагулянтов или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, курение табака, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство сообщений о летальных побочных реакциях со стороны ЖКТ, поступавших после выхода препарата на рынок, были зарегистрированы у пациентов пожилого возраста или у ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и/или коагулопатией имеют повышенный риск развития желудочно-кишечного кровотечения.
В исследовании CLASS частота осложненной и симптоматической язвы у всех пациентов через 9 мес составила 0,78%, а в подгруппе пациентов, принимавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты — 2,19%. У пациентов в возрасте от 65 лет частота случаев составила 1,40% через 9 мес и 3,06% при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты.
Стратегия минимизации рисков со стороны ЖКТ у пациентов, принимающих НПВП:
– применять самую низкую эффективную дозу препарата в течение кратчайшего возможного периода;
– избегать применения более одного НПВП одновременно;
– избегать применения у пациентов группы высокого риска, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать над повышенным риском возникновения кровотечения. У таких пациентов, а также у больных с активной желудочно-кишечным кровотечением следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВП;
– постоянно наблюдать за состоянием пациента относительно признаков и симптомов образования язвы ЖКТ и/или кровотечения во время терапии НПВП;
– в случае подозрения на серьезную побочную реакцию со стороны ЖКТ следует немедленно начать обследование и лечение, прекратить применение целекоксиба до того момента, пока серьезная побочная реакция со стороны ЖКТ не будет исключена;
– при одновременном применении низких доз ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых осложнений следует осуществлять более тщательный мониторинг состояния пациентов на предмет признаков желудочно-кишечного кровотечения (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Гепатотоксичность. Повышение уровня АлАТ или АсАТ (в 3 раза или более выше верхней границы нормы) было зарегистрировано примерно у 1% пациентов, получавших НПВП, в клинических исследованиях. Кроме того, обнаружены редкие, иногда летальные случаи тяжелого нарушения функции печени, включая фульминантной гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность.
Повышение уровня АлАТ или АсАТ (менее чем в 3 раза выше верхней границы нормы) может отмечаться у до 15% пациентов, принимающих НПВП, включая целекоксиб.
В ходе контролируемых клинических исследований целекоксиба количество случаев незначительного повышения (превышение верхней границы нормы в 1,2–3 раза) уровней ферментов, связанных с функцией печени, составило 6% у пациентов, получавших целекоксиб, и 5% у пациентов, получавших плацебо, при этом примерно у 0,2% пациентов, получавших целекоксиб, и 0,3% пациентов, принимавших плацебо, выявлено значительное повышение уровня АлАТ и АсАТ.
Пациентов следует проинформировать о симптоматике гепатотоксичности (например тошнота, повышенная утомляемость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). В случае появления клинических признаков и симптомов, свидетельствующих о заболевании печени, или возникновения системных проявлений заболевания (например эозинофилия, сыпь и др.) применение целекоксиба следует немедленно прекратить и провести клиническое обследование пациента.
АГ. Применение НПВП, в том числе целекоксиба, может привести к развитию АГ или усилению выражености уже имеющейся АГ, и в любом случае возможно повышение частоты побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, диуретики группы тиазидов или петлевые диуретики, может наблюдаться нарушение ответа на эти лекарственные средства при применении НПВП (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Следует проводить мониторинг АД в начале лечения НПВП и в течение курса терапии.
Сердечная недостаточность и отек. Метаанализ группы сочетанного анализа антитромбоцитарной терапии (Trialists‘ Collaboration) результатов рандомизированных контролируемых исследований коксибов и традиционных НПВП продемонстрировал примерно двукратное повышение показателя госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, получавших селективные и неселективные относительно ЦОГ-2 препараты, и у пациентов, которые применяли неселективные НПВП, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Согласно данным Датского национального реестра у пациентов с сердечной недостаточностью применение НПВП повышало риск развития инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летального исхода.
Кроме того, у некоторых пациентов, которые применяли НПВП, отмечали задержку жидкости и отек. Применение Ранселекса может ослаблять сердечно-сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, применяемых для лечения этих заболеваний (например диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
В исследовании CLASS суммарная частота развития периферических отеков, рассчитанная по методу Каплана — Майера, после 9 мес применения целекоксиба в дозе 400 мг 2 раза в сутки (что в 4 и 2 раза выше дозы, рекомендованной для лечения остеоартроза и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофена в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенака в дозе 75 мг 2 раза в сутки составляла 4,5; 6,9 и 4,7% соответственно.
Следует избегать применения целекоксиба у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, кроме случаев, когда ожидается, что польза от лечения будет преобладать над риском осложнения сердечной недостаточности. Если целекоксиб применяют у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, следует осуществлять у них мониторинг признаков усиления сердечной недостаточности.
Нефротоксичность. Длительное применение НПВП приводило к медуллярному некрозу почек и другим повреждениям почек.
Также нефротоксичность обнаружена у пациентов, у которых компенсирующую роль в поддержании почечной перфузии играют почечные простагландины. У таких пациентов применение НПВП может вызвать дозозависимое уменьшение продукции простагландинов и, как следствие, уменьшение почечного кровотока, что может привести к выраженной декомпенсации функции почек. В группу повышенного риска развития этих реакций относятся пациенты с нарушением функции почек, обезвоживанием, гиповолемией, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени, пациенты, которые принимают диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, а также пациенты пожилого возраста. Прекращение лечения НПВП, как правило, сопровождается возвращением к состоянию, наблюдавшемуся до начала лечения.
Информация о контролируемых клинических исследованиях с применением целекоксиба у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек отсутствует. Влияние целекоксиба на почки может ускорять прогрессирование уже имеющегося нарушения функции почек у пациентов.
Перед началом лечения целекоксибом следует откорректировать обезвоживание или гиповолемию, если они имеются у пациента. У пациентов с нарушением функции почек или печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией при применении целекоксиба следует осуществлять мониторинг функции почек (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Необходимо избегать применения целекоксиба у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать над риском ухудшения функции почек. Если целекоксиб применяют у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек, следует осуществлять мониторинг их состояния на предмет появления признаков ухудшения функции почек.
Гиперкалиемия. Случаи повышения концентрации калия в сыворотке крови, в том числе гиперкалиемия, были зарегистрированы при применении НПВП, даже у некоторых пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гипоренинемическим-гипоальдостероническим состоянием.
Анафилактические реакции. Применение целекоксиба было связано с развитием анафилактических реакций у пациентов с гиперчувствительностью к целекоксибу или без нее, а также у пациентов с аспириновой астмой. Ранселекс является сульфаниламидным препаратом, при этом как НПВП, так и сульфаниламидные препараты могут вызывать реакции аллергического типа, в том числе анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые эпизоды БА у некоторых чувствительных лиц (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). В случае возникновения анафилактической реакции необходимо обратиться для получения неотложной медицинской помощи.
Обострение БА, связанное с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте. Часть пациентов с БА может иметь аспириновую астму, которая может включать хронический риносинусит, осложненный носовыми полипами; тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм, непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других НПВП. Поскольку перекрестная реактивность между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП была зарегистрирована у таких чувствительных к ацетилсалициловой кислоте пациентов, применение целекоксиба противопоказано пациентам с такой формой чувствительности к ацетилсалициловой кислоте (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). При применении целекоксиба у пациентов с БА (без известной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте) следует осуществлять мониторинг на предмет изменения признаков и симптомов БА.
Серьезные кожные реакции. Ранселекс может вызвать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная сыпь с симптомами эозинофилии и системными симптомами, а также острый генерализованный экзантематозный пустулез. Эти серьезные реакции могут развиваться без предупредительных симптомов и могут быть летальными.
Пациентам необходимо сообщить о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и необходимости отмены целекоксиба при первом появлении сыпи на коже или любых других признаков гиперчувствительности. Ранселекс противопоказан у пациентов с наличием в анамнезе серьезных кожных реакций на НПВП (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Преждевременное закрытие артериального протока плода. Ранселекс может вызывать преждевременное закрытие артериального протока. Следует избегать применения НПВП, в том числе целекоксиба, беременным, начиная с 30-й недели беременности (III триместр) (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Гематологическая токсичность. У пациентов, принимающих НПВП, были зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловлено скрытой или значительной потерей крови, задержкой жидкости или влиянием на эритропоэз, который еще полностью не описан. Если у пациента при применении целекоксиба имеются любые признаки или симптомы анемии, следует осуществлять мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита.
В контролируемых клинических исследованиях частота случаев анемии составила 0,6% при применении целекоксиба и 0,4% при применении плацебо. У пациентов, которые проходят длительный курс лечения целекоксибом, необходимо контролировать уровень гемоглобина или гематокрита, если у них наблюдаются любые признаки или симптомы анемии или потери крови.
НПВП, в том числе Ранселекс, повышают риск возникновения кровотечений. Такие сопутствующие факторы, как нарушение свертывания крови или сочетанное применение варфарина, других антикоагулянтов, антитромбоцитарних препаратов (например ацетилсалициловой кислоты), ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов обратного захвата серотонина-норэпинефрина, повышают этот риск. Следует наблюдать за состоянием таких пациентов на предмет появления признаков кровотечения (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Маскировка воспаления и повышенной температуры тела. Фармакологическая активность целекоксиба, заключающаяся в уменьшении выраженности воспаления и, возможно, в снижении повышенной температуры тела, может снизить практическую ценность диагностических признаков при выявлении инфекций.
Мониторинг результатов лабораторных анализов. Поскольку серьезные желудочно-кишечные кровотечения, гепатотоксичность и повреждения почек могут возникнуть без предупредительных симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга состояния пациентов, принимающих НПВП в течение длительного периода. Мониторинг предусматривает периодическое проведение общего и биохимического анализа крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
В контролируемых клинических исследованиях повышение уровня азота мочевины крови возникало чаще у пациентов, принимавших целекоксиб, чем у пациентов, получавших плацебо. Это отклонение от нормы результата лабораторного анализа также наблюдали у пациентов, которые в течение этих исследований получали препараты сравнения группы НПВП. Клиническая значимость этого отклонения от нормы не установлена.
ДВС. Поскольку при применении целекоксиба существует риск возникновения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у детей с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита, следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет признаков и симптомов нарушения свертывания крови или кровотечения и информировать пациентов и их опекунов о необходимости как можно скорее сообщать о симптомах.
Фертильность. Исходя из того, что механизм действия НПВП (целекоксиба в том числе) опосредован простагландинами, применение этих препаратов может задерживать или препятствовать разрыву фолликула яичника, что может быть связано с временным бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные результаты исследований на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов может нарушать опосредованный простагландинами разрыв фолликула, необходимый для овуляции. Небольшие исследования у женщин, принимавших НПВП, также продемонстрировали обратимую задержку овуляции. Следует рассмотреть возможность отмены НПВП, в том числе целекоксиба, у женщин, которые имеют трудности с зачатием или проходят обследование на предмет бесплодия.
Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы, нельзя принимать Ранселекс.
Лекарственное средство содержит менее 23 мг/доза натрия, то есть практически свободно от натрия.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Применение НПВП, в том числе целекоксиба, в III триместр беременности повышает риск преждевременного закрытия артериального протока плода. Следует избегать применения НПВП, в том числе целекоксиба, у беременных, начиная с 30-й недели беременности. Соответствующих исследований применения препарата Ранселекс у беременных с надлежащим контролем не проводили. На основании данных, полученных в ходе наблюдательных исследований, относительно потенциальных эмбриофетальных рисков применения НПВП у женщин в I или II триместр беременности, нельзя сделать окончательные выводы. В репродуктивных исследованиях на животных наблюдали случаи эмбриофетального летального исхода и повышение частоты развития диафрагмальной грыжи у крыс, которым вводили целекоксиб ежедневно перорально в течение периода органогенеза в дозах, примерно в 6 раз превышавших максимальную рекомендованную дозу для человека, которая составляет 200 мг 2 раза в сутки. Кроме того, структурные нарушения (например дефекты перегородки, сращение ребер, сращение сегмента грудины и деформации сегментов грудины) наблюдали у кроликов, которым вводили целекоксиб перорально в течение периода органогенеза в дозах, примерно в 2 раза превышавших максимальную рекомендованную дозу для человека. В исследованиях на животных было показано, что простагландины играют важную роль в регуляции проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцист и децидуализации. В этих исследованиях введение ингибиторов синтеза простагландинов, например целекоксиба, приводило к повышению частоты пре- и постимплантационных потерь.
Все беременности сопровождаются фоновым риском врожденных пороков, потери плода или других нежелательных последствий. В общей популяции пациентов США, независимо от влияния препарата, все клинически установленные случаи беременности характеризуются фоновой частотой 2–4% значительных врожденных пороков и 15–20% потери плода во время беременности. Расчетный фоновый риск значительных врожденных пороков и выкидышей для указанной популяции неизвестен.
Схватки и роды. Исследований влияния целекоксиба на схватки или роды не проводили. В исследованиях на животных НПВП, включая целекоксиб, ингибировали синтез простагландинов, вызывая задержку родов и повышая частоту мертворождения.
Данные у человека. Имеющиеся данные не позволяют оценить наличие или отсутствие эмбриофетальной токсичности, связанной с применением целекоксиба. Эффекты целекоксиба на течение схваток и родов у беременных неизвестны.
Кормление грудью. Немногочисленные данные трех опубликованных отчетов касаются всего 12 женщин, которые кормили грудью, и свидетельствуют о низком уровне содержания целекоксиба в грудном молоке. Рассчитанная средняя суточная доза для младенца составляла 10–40 мкг/кг/сут, что составляло менее 1% терапевтической дозы для двухлетнего ребенка в пересчете на массу тела. В отчете о двух младенцах в возрасте 17 и 22 мес, которых кормили грудью, не сообщали о каких-либо побочных реакциях. Применять целекоксиб в период кормления грудью следует с осторожностью. Пользу для здоровья и развития ребенка от грудного вскармливания следует оценивать в сравнении с клинической необходимостью матери в применении целекоксиба, а также с любыми потенциальными побочными эффектами целекоксиба или влиянием основного заболевания матери на младенца.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. В случае появления таких побочных реакций, как головокружение, вертиго или сонливость, при применении Ранселекса, следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Диагнозы, при которых применяют Ранселекс