Дакарбазин Медак (Dacarbazinum Medac)

действующее вещество: dacarbazine;

1 флакон содержит дакарбазина цитрата в перерасчете на дакарбазин 100 мг или 200 мг, или 500 мг или 1000 мг;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, маннит (Е 421).

Порошок для приготовления инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или светло-желтый порошок или спеченная масса.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения.

Код ATС L01A X04.

Фармакодинамика.

Дакарбазин — алкилирующее цитостатическое средство триазеновой структуры.

Механизм действия заключается в подавлении роста клеток (что не связано с клеточным циклом) и в ингибировании синтеза ДНК. Дакарбазин также проявляет алкилирующий эффект и может включаться в другие цитостатические механизмы.

Считается, что сам дакарбазин не проявляет антинеопластического эффекта, но в результате микросомального N-деметилирования он быстро превращается в 5-амино-имидазол-4-карбоксамид и метильный катион, обусловливающий алкилирующее действие дакарбазина.

Фармакокинетика.

Распределение

После введения дакарбазин быстро проникает в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 5%. Кинетика в плазме крови двухфазовая, с начальным периодом полувыведения 20 минут и терминальным — около 0,5–3,5 часа.

Биотрансформация

Дакарбазин неактивен, пока не метаболизируется в печени цитохромом P 450, что приводит к образованию активных N-деметилированных соединений НММТИС и МТИС. Этот процесс катализируется ферментами CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1.

МТИС в дальнейшем метаболизируется до 5-амино-имидазола-4-карбоксамида (АИС).

Выведение

Дакарбазин подлежит в печени как гидроксилированию, так и деметилированию. Около 20–50% лекарственного средства выводится в неизмененном состоянии почками за счет канальцевой секреции.

Доклинические данные безопасности

Дакарбазин проявляет мутагенные, канцерогенные и тератогенные эффекты, обнаруженные в ходе экспериментальных исследований.

Злокачественно метастазирующая меланома.

В составе комбинированной химиотерапии:

• болезнь Ходжкина;
• прогрессирующая саркома мягких тканей (кроме мезотелиомы, саркомы Капоши) у взрослых.

• Гиперчувствительность к дакарбазину или к любой другой составляющей препарата;
• период беременности или кормления грудью;
• лейкопения и/или тромбоцитопения;
• тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность;
• у пациентов с сопутствующим проведением вакцинации против желтой лихорадки или сопутствующим применением фотемустина.

Терапию должен проводить опытный врач онколог-гематолог в медицинских учреждениях, где можно проверить клинические, биохимические и гематологические показатели в течение и после терапии.

Если появились реакции гиперчувствительности или почечная или печеночная недостаточность, следует немедленно прекратить лечение дакарбазином. Если наблюдаются окклюзивные заболевания печеночных вен, дальнейшее лечение этим препаратом противопоказано.

Примечание. Врач должен знать о тяжелом осложнении терапии (редко возникающей и являющейся следствием некроза печени), обусловленном укупоркой внутрипеченочных вен. Поэтому необходимо проводить периодический контроль размера печени, ее функции и анализ крови (особенно уровень эозинофилов). В некоторых случаях при подозрении на обструкцию вен эффективна ранняя терапия высокими дозами кортикостероидов (например гидрокортизон 300 мг/сут) с или без гепарина или тканевых активаторов плазминогена.

Длительная терапия может оказать кумулятивное токсическое действие на костный мозг.

Учитывая возможное подавление функции костного мозга, необходимо периодически проводить проверку уровня лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов в крови. Подавление гемопоэза может служить основанием для временного или окончательного прекращения терапии этим препаратом. Экстравазация препарата во время внутривенного введения приводит к повреждению тканей и сильной боли.

Во время терапии дакарбазином необходимо воздерживаться от приема алкоголя и гепатотоксических препаратов.

Мужчинам рекомендуется использовать надежные средства контрацепции в течение лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения.

Применять внутривенно. Терапию должен проводить врач, имеющий опыт работы в онкологии и гематологии.

Дакарбазин чувствителен к воздействию солнечного света. Все растворы дакарбазина необходимо защищать от воздействия света, а также и во время введения (устойчивый к свету инфузионный набор).

Введение следует проводить очень осторожно, избегая попадания раствора дакарбазина в ткани, ведь это может вызвать повреждение тканей и боль в месте введения. Если экстравазация произошла, введение следует немедленно прекратить, а остаток дозы ввести в другую вену.

Злокачественная меланома

При монотерапии дакарбазин назначать в дозе 200–250 мг/м2 поверхности тела в виде внутривенной инъекции 1 раз в сутки в течение 5 суток, повторные курсы — каждые 3 недели.

В качестве альтернативы внутривенной болюсной инъекции раствор дакарбазина можно вводить способом кратковременной инфузии (в течение 15–30 минут).

Также можно назначать дакарбазин в качестве внутривенной инфузии в дозе 850 мг/м2 поверхности тела 1 раз в сутки и затем 1 раз каждые 3 недели.

Болезнь Ходжкина

Дакарбазин назначают в дозе 375 мг/м2 поверхности тела в сутки (внутривенно) каждые 15 суток. В этом случае дакарбазин применять в комбинации с доксорубицином, блеомицином и винбластином (ABVD режим дозирования).

Саркома мягких тканей у взрослых

Для лечения саркомы мягких тканей у взрослых дакарбазин назначать в дозе 250 мг/м2/сут внутривенно (1–5 дней) в комбинации с доксорубицином каждые 3 недели (ADIC).

Во время терапии дакарбазином следует проводить периодическую проверку показателей крови, функционального состояния почек и печени. Поскольку часто наблюдаются реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, рекомендуется проводить поддерживающую терапию и применять противорвотные средства.

Поскольку могут возникнуть желудочно-кишечные и гематологические нарушения, перед каждым курсом терапии дакарбазином необходим тщательный анализ показателя риск-польза.

Продолжительность лечения

Продолжительность лечения врач определяет индивидуально для каждого случая, учитывая многие факторы (тип и стадия заболевания, комбинированная терапия, побочные эффекты и лечебный эффект, которые вызывает дакарбазин и т.п.). В случае болезни Ходжкина обычно рекомендуется провести 6 циклов ABVD комбинированной терапии. В случае саркомы мягких тканей и злокачественной меланомы, продолжительность лечения определяется эффективностью дакарбазина и толерантностью к нему пациента.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

Если у пациента лишь незначительное нарушение функции почек или печени, корректировка дозы не обязательна. У больных с комбинированной почечной и печеночной недостаточностью увеличивается время выведения дакарбазина. Однако до сих пор нет никаких утвержденных рекомендаций по снижению дозы для таких больных.

Люди пожилого возраста

Нет никаких рекомендаций по применению дакарбазина пожилым людям, поскольку отсутствует достаточный опыт применения этого препарата данной категории пациентов.

Скорость введения

Дозы менее 200 мг/м2 можно медленно вводить путем в/в инъекции. Большие дозы дакарбазина (200 — 850 мг/м2) следует вводить путем внутривенной инфузии в течение 15–30 минут.

Рекомендуется сначала проверить проходимость сосуда путем введения 5–10 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инфузий или 5% раствора глюкозы. Эти же растворы применяют для промывания флакона после инъекций от остаточных количеств препарата.

При растворении в воде без дальнейшего разведения 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% раствором глюкозы полученный раствор препарата (100 или 200 мг дакарбазина) является гипоосмолярным (100 мОсмоль/кг), поэтому его следует вводить медленно, более 1 минуту вместо быстрого болюсного внутривенного введения за несколько секунд.

Приготовление раствора для введения

Раствор готовить непосредственно перед введением, использовать немедленно.

Дакарбазин чувствителен к солнечному свету, поэтому все средства для приготовления и введения раствора необходимо защищать от света, например, системы для вливания из поливинилхлорида, устойчивые к свету.

При использовании обычных систем для вливания их следует обертывать УФ-стойкой фольгой.

а) Приготовление раствора дакарбазина (дозировка 100 мг).

Асептически вводить 10 мл воды для инъекций во флакон с препаратом и встряхивать до полного растворения. Свежеприготовленный раствор, содержащий 10 мг/мл дакарбазина (осмолярность раствора r = 1,007 г/мл), медленно вводить внутривенно.

Для внутривенной инфузии полученный свежеприготовленный раствор разводить в 200–300 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций или 5% раствора глюкозы. Этот раствор вводить как кратковременную внутривенную инфузию в течение 15–30 минут.

б) Приготовление раствора дакарбазина (дозировка 200 мг).

Асептически вводить 20 мл воды для инъекций во флакон с препаратом и встряхивать до полного растворения. Свежеприготовленный раствор, содержащий 10 мг/мл дакарбазина (осмолярность раствора r = 1,007 г/мл), медленно вводить внутривенно.

Для внутривенной инфузии раствор разводить в 200–300 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций или 5% раствора глюкозы. Этот раствор вводить как кратковременную внутривенную инфузию в течение 15–30 минут.

в) Приготовление раствора дакарбазина (дозировка 500 мг).

Асептически вводить 50 мл воды для инъекций во флакон с препаратом и встряхивать до полного растворения. Свежеприготовленный раствор, содержащий 10 мг/мл дакарбазина (осмолярность раствора r = 1007 г/мл), растворить в 200–300 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций или 5% раствора глюкозы. Полученный раствор для инфузий, содержащий 1,4–2,0 мг/мл дакарбазина, вводят путем внутривенной инфузией в течение 20–30 минут.

г) Приготовление раствора дакарбазина (дозировка 1000 мг).

Асептически вводить 50 мл воды для инъекций во флакон с препаратом и встряхивать до полного растворения. Свежеприготовленный раствор, содержащий 20 мг/мл дакарбазина (осмолярность раствора r = 1,015 г/мл), растворить в 200–300 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций или 5% раствора глюкозы. Полученный раствор для инфузий, содержащий 2,8–4,0 мг/мл дакарбазина, вводят путем внутривенной инфузией в течение 20–30 минут.

Дакарбазин Медак применяется только однократно. Перед введением раствор зрительно проверять, применять только прозрачный, практически свободный от нерастворенных частиц раствор. Не применять раствор с механическими включениями.

Любую часть содержимого флакона, остающегося после приготовления раствора, следует уничтожать, равно как и растворы, не прошедшие визуальную проверку.

Все материалы, которые использовались при изготовлении и введении раствора, необходимо утилизировать (сжигать) в соответствии с действующим законодательством.

Безопасность и эффективность применения дакарбазина детям/подросткам в возрасте < 15 лет на сегодня не изучена.

Нет достаточного количества информации о применении дакарбазина в педиатрии.

Побочные реакции классифицируются по частоте возникновения: очень распространенные (>1/10), распространенные (>1/100, <1/10), нераспространенные (>1/1000, <1/100), редко распространенные (>1/10000, <1/1000), очень редко распространенные (<1/10000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: редко распространенные — инфекции.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: распространенные — анемия, лейкопения, тромбоцитопения; редко распространенные — панцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: редко распространенные — анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: редко распространенные– головная боль, ухудшение зрения, спутанность сознания, судороги, парестезия лица.

Со стороны сосудов: редко распространенные– приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: распространенные — анорексия, тошнота, рвота; редко распространенные — диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко распространенные — обструкция печеночной вены — до некроза печени, синдром Бадда — Киари (с потенциально летальным исходом).

Со стороны мочевыделительной системы: редко распространенные — почечная недостаточность.

Со стороны кожи и кожных придатков: нераспространенные — алопеция, гиперпигментация, фотосенсибилизация; редко распространенные — эритема, макулопапулезная экзантема, крапивница.

Общие и местные нарушения: нераспространенные — гриппоподобный синдром; редко распространенные — воспаление в месте введения.

Лабораторные показатели: редко распространенные — повышение уровня печеночных энзимов (например алкилфосфатазы, АсАТ, АлАТ), повышение уровня лактатдегидрогеназы (LDH), креатинина и мочевины.

Часто наблюдались изменения в анализе крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), которые были дозозависимыми и отсроченными, с самой низкой частотой после 3–4 недели лечения.

После применения дакарбазина наблюдался гриппоподобный синдром с усталостью, ознобом, лихорадкой и мышечной болью. Эти симптомы могут повторяться и после последующих введений.

Во время монотерапии дакарбазином или в комбинированной терапии редко наблюдался некроз печени вследствие закупорки внутрипеченочных вен (облитерирующая болезнь печени), возникавший во время второго цикла лечения. Симптомами были лихорадка, эозинофилия, боль в животе, увеличение печени, желтуха и шок, быстро прогрессировавшие в течение нескольких часов или дней. Поскольку было описано летальное последствие, следует уделять особое внимание появлению таких симптомов.

Раздражение в месте введения и некоторые побочные реакции считаются результатом формирования продуктов фотодеградации.

После инъекции могут наблюдаться парестезия и покраснение лица.

Очень редко могут наблюдаться аллергические реакции на коже, такие как эритема, макулопапулезная эритема или крапивница.

Паравенозная инъекция может привести к местной боли и некрозу.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях

Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. В случае возникновения каких-либо лекарственных реакций следует уведомить врача.

3 года.

Срок годности восстановленного раствора Дакарбазин Медак 100 мг (200 мг)

Химическая и физическая стабильность сохранялась в течение 24 часов при температуре 20 °С в защищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения, раствор необходимо использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения, не превышающие 24 часа при температуре 2–8 °C, если разведение не проводили в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Срок годности восстановленного и в дальнейшем разбавленного раствора Дакарбазин Медак 100 мг (200 мг)

Восстановленный и разбавленный раствор следует использовать немедленно.

Срок годности восстановленного и в дальнейшем разбавленного раствора Дакарбазин Медак 500 мг (1000 мг)

Восстановленный и разбавленный раствор следует использовать немедленно.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке для защиты от света.

По 10 стеклянных флаконов по 100 мг или по 200 мг дакарбазина в картонных упаковках; по 1 стеклянному флакону по 500 мг или 1000 мг дакарбазина в картонных упаковках.

По рецепту.

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарат мбХ.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.