Дифлюкан® капсулы 50 мг блистер в картонной упаковке, №7 Лекарственный препарат

Флуконазол - 50 мг

фармакодинамика
Механизм действия
Флуконазол, противогрибковое средство класса триазолов — мощный и селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза эргостерола. Первичным механизмом его действия является угнетение грибкового 14α-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумуляция 14α-метил-стеролов коррелирует с дальнейшей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к разным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.
Применение флуконазола в дозе 50 мг/сут на протяжении 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола.
Исследование взаимодействия с феназоном продемонстрировало, что применение 50 мг флуконазола однократно или многократно не влияет на метаболизм феназона.
Чувствительность in vitro
Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность относительно видов Candida, которые встречаются чаще всего (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C. krusei является к нему резистентной.
Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и эндемических плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.
Взаимосвязь фармакокинетических и фармакодинамических свойств. Согласно результатам исследований на животных существует корреляция между минимальной ингибирующей концентрацией и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. Согласно результатам клинических исследований существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола (приблизительно 1:1). Также отмечена прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени — кандидемии. Аналогично: лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию, является менее удовлетворительным.
Механизм резистентности. Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию против штаммов грибов, которые имеют один или больше механизмов резистентности, отрицательно влияющих на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp., отличных от C. albicans видами, которые часто являются нечувствительными к флуконазолу (например C. кrusei). Для лечения таких больных необходимо применять альтернативные противогрибковые средства.
Контрольные точки (согласно Европейскому комитету по определению чувствительности к антимикробным средствам). Базируясь на исследовании фармакокинетической/фармакодинамической информации, чувствительности in vitro и клинического ответа, были определены контрольные точки для флуконазола относительно микроорганизмов рода Candida. Они были распределены на контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени выделялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависели от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации, и на контрольные точки, связанные с определенным видом, которые чаще всего ассоциируются с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже.

S — чувствительный; R — резистентный; ^а — контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени выделялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависели от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации. Их исследовали лишь для микроорганизмов, для которых не существует специфической контрольной точки; -- исследования чувствительности не рекомендованы, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии; IE — доказательств относительно того, есть ли данный вид целью лекарственной терапии, недостаточно.
Фармакокинетика. Фармакокинетические свойства флуконазола являются подобными при в/в и пероральном применении.
Абсорбция. Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90% уровня флуконазола в плазме крови, которая достигается при в/в введении препарата. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. C_max в плазме крови достигается через 0,5–1,5 ч после приема препарата. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на 2-й день лечения при применении в 1-й день нагрузочной дозы, которая в 2 раза превышает обычную суточную дозу.
Распределение. Объем распределения приблизительно равняется общему содержимому жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12%).
Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте подобен концентрации препарата в плазме крови. У больных грибковым менингитом уровень флуконазола в СМЖ достигает 80% концентрации в плазме крови.
Высокие концентрации флуконазола в коже, которые превышают плазменные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и в поту. Флуконазол скапливается в роговом слое. При применении в дозе 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения — все еще 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозы — все еще 7,1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях после 4 мес применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г — при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 мес после завершения терапии.
Биотрансформация. Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11% флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP 2С9 и CYP 3А4, а также ингибитором изофермента CYP 2С19.
Выведение. T_½ флуконазола из плазмы крови составляет около 30 ч. Значительная часть препарата выделяется почками, причем 80% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном состоянии. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не выявлены.
Продолжительный T_½ препарата из плазмы крови дает возможность разового применения препарата при вагинальном кандидозе, а также применения 1 раз в неделю при других показаниях.
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации <20 мл/мин) T_½ увеличивается с 30 до 98 ч. Поэтому этой категории пациентов необходимо снизить дозу флуконазола. Флуконазол выводится путем гемодиализа и в меньшей степени — интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.
Дети. Данные фармакокинетики были оценены у 113 детей во время 5 исследований: 2 исследования разового применения, 2 исследования многоразового применения и 1 исследование с участием недоношенных новорожденных.
После введения 2–8 мг/кг флуконазола детям в возрасте 9 мес–15 лет AUC составляла около 38 мкг · ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многоразового применения средний T_½ флуконазола из плазмы крови варьировал между 15 и 18 ч; объем распределения составлял 880 мл/кг массы тела. Более продолжительный T_½ из плазмы крови, который составлял около 24 ч, был после разового применения флуконазола. Этот показатель сопоставим с T_½ флуконазола из плазмы крови после разового применения в дозе 3 мг/кг в/в у детей в возрасте 11 дней–11 мес. Объем распределения у пациентов этой возрастной группы составлял около 950 мл/кг.
Опыт применения флуконазола у новорожденных ограничивается фармакокинетическими исследованиями с участием 12 недоношенных детей со сроком гестации около 28 нед. Средний возраст ребенка при введении первой дозы составлял 24 ч (9–36 ч); средняя масса тела при рождении составляла 900 г (750–1100 г). Для 7 пациентов протокол исследования был выполнен. Максимум 5 в/в инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 ч. Средний T_½ составлял 74 ч (44–185 ч) в 1-й день, потом уменьшился до 53 ч (30–131 ч) на 7-й день и до 47 ч (27–68 ч) — на 13-й день. AUC (мкг · ч/мл) составляла 271 (173–385) в 1-й день, увеличилась до 490 (292–734) на 7-й день, потом уменьшилась до 360 (167–566) на 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составлял 1183 (1070–1470) в 1-й день, увеличивался до 1184 (510–2130) на 7-й день и до 1328 (1040–1680) — на 13-й день.
Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетические исследования проводили при участии 22 пациентов (в возрасте старше 65 лет), применявших 50 мг флуконазола перорально. 10 участников одновременно применяли диуретики. C_max составляла 1,54 мкг/мл и достигалась на протяжении 1,3 ч после применения флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4±20,3 мкг · ч/мл. Средний T_½ — 46,2 ч. Эти фармакокинетические показатели являются более высокими по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев младшего возраста. Одновременное применение диуретиков не оказывало значительного влияния на C_max и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, экскретировавшегося с мочой в неизмененном виде (0–24 ч, 22%), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были более низкими, чем аналогичные показатели у молодых добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров функций почек.

капсулы 50 и 100 мг.
Лечение таких заболеваний у взрослых, как:
криптококковый менингит;
кокцидиоидоз;
инвазивные кандидозы;
кандидоз слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;
хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местных стоматологических гигиенических средств;
вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия не является уместной;
кандидозный баланит, когда местная терапия неэффективна;
дерматомикозы, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда системная терапия неэффективна;
дерматофитный онихомикоз, когда применение других лекарственных средств неэффективно.
Профилактика таких заболеваний у взрослых, как:
рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;
рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития;
снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более случая в год);
профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например пациентов со злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию, или при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).
Дети. Применять препарат в форме капсул 50 и 100 мг у данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, обычно возможно в возрасте старше 5 лет.
Дифлюкан применяют у детей для лечения кандидозов слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом. Препарат можно применять как поддерживающую терапию для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.
Терапию препаратом Дифлюкан можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; после получения результатов антибактериальную терапию следует корригировать соответствующим образом.
Капсулы 150 мг
Острый вагинальный кандидоз, когда местная терапия неэффективна.
Кандидозный баланит, когда местная терапия неэффективна.

суточная доза флуконазола зависит от вида и тяжести грибковой инфекции. Для большинства случаев вагинального кандидоза достаточно разового применения препарата.
При необходимости многократного применения препарата лечение инфекций следует продолжать до исчезновения клинических и лабораторных проявлений активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.
Препарат применяют, в зависимости от лекарственной формы, перорально или путем в/в инфузии. Способ применения препарата зависит от клинического состояния пациента. Нет необходимости в коррекции суточной дозы препарата при изменении пути его приема с перорального на в/в и наоборот.
Капсулы следует глотать целыми. Применение препарата не зависит от приема пищи.
Взрослые
Криптококкоз. Лечение криптококкового менингита: нагрузочная доза составляет 400 мг в1-й день. Поддерживающая доза — 200–400 мг/сут. Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6–8 нед. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно повысить до 800 мг.
Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: рекомендуемая доза составляет 200 мг/сут в течение неограниченного времени.
Кокцидиоидоз. Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг/сут. Продолжительность лечения — 11–24 мес или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, особенно менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг/сут.
Инвазивные кандидозы. Нагрузочная доза составляет 800 мг в 1-й день. Поддерживающая доза — 400 мг/сут. Обычно рекомендуемая продолжительность лечения кандидемии составляет 2 нед после первых отрицательных результатов культурального исследования крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.
Кандидоз слизистых оболочек. Кандидоз ротоглотки: нагрузочная доза составляет 200–400 мг в 1-й день, поддерживающая доза — 100–200 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 7–21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
Кандидоз пищевода: нагрузочная доза составляет 200–400 мг в 1-й день, поддерживающая доза — 100–200 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 14–30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
Кандидурия: рекомендуемая доза составляет 200–400 мг/сут в течение 7–21 дней. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом длительность лечения можно увеличить.
Хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг/сут в течение 14 дней.
Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: рекомендуемая доза составляет 50–100 мг/сут. Продолжительность лечения составляет до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или снижения иммунитета.
Предупреждение рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, у которых высокий риск его развития. Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода: рекомендуемая доза составляет 100–200 мг/сут или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения является неограниченной у пациентов с подавленным иммунитетом.
Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией. Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов более 1000/мм³.
Генитальные кандидозы. Острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит: рекомендуемая доза составляет 150 мг разово.
Лечение и профилактика рецидивирующих вагинальных кандидозов (4 или более случаев в год): рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в 3 дня. Всего следует применить 3 дозы (1-; 4-й и 7-й день). После этого рекомендуется принимать препарат в поддерживающей дозе 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 мес.
Дерматомикозы. Микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, кандидозные инфекции кожи: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 2–4 нед. Лечение микоза стоп может длиться до 6 нед.
Разноцветный лишай: рекомендуемая доза составляет 300–400 мг 1 раз в неделю в течение 1–3 нед.
Дерматофитный онихомикоз: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до тех пор, пока инфицированный ноготь не будет заменен здоровым. Для отрастания здоровых ногтей на руках и на больших пальцах ног обычно необходимо 3–6 и 6–12 мес соответственно. Однако скорость роста ногтей у пациентов может быть разной и зависеть от возраста. После успешного лечения длительных хронических инфекций форма ногтя иногда остается измененной.
Дети. Применять препарат в форме капсул у данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, обычно это возможно в возрасте старше 5 лет.
Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг.
Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологической ответа. Дифлюкан применяют 1 раз в сутки.
Дозировка препарата детям с нарушением функции почек приведена ниже. Фармакокинетику флуконазола не исследовали у детей с почечной недостаточностью.
Дети в возрасте старше 12 лет. В зависимости от массы тела и пубертатного развития врачу следует оценить, какая доза (для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше по сравнению с таковым у взрослых. Применение в дозах 100; 200 и 400 мг у взрослых и дозах 3; 6 и 12 мг/кг у детей приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции.
Эффективность и безопасность применения препарата при генитальных кандидозах у детей не установлены, несмотря на исчерпывающие данные о применении препарата Дифлюкан у детей. Если существует настоятельная необходимость применения препарата у подростков (в возрасте 12–17 лет), следует назначать обычные дозы для взрослых.
Дети в возрасте 5–11 лет. Кандидозы слизистых оболочек: начальная доза составляет 6 мг/кг/сут, поддерживающая доза — 3 мг/кг/сут. Начальную дозу можно применять в 1-й день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации.
Инвазивные кандидозы, криптококковый менингит: доза составляет 6–12 мг/кг/сут в зависимости от степени тяжести заболевания.
Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития: доза препарата составляет 6 мг/кг/сут в зависимости от степени тяжести заболевания.
Профилактика кандидозов у пациентов с иммунодефицитом: доза препарата составляет 3–12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении (см. Дозы для взрослых).
Пациенты пожилого возраста. Дозу необходимо подбирать в зависимости от состояния функции почек (см. ниже).
Пациенты с почечной недостаточностью. При разовом применении корригировать дозу флуконазола не требуется. Пациентам (включая детей) с нарушением функции почек при необходимости многократного применения препарата в 1-й день лечения следует принимать в начальной дозе 50–400 мг в зависимости от показаний. После этого суточную дозу (в зависимости от показаний) следует рассчитывать в соответствии с нижеследующей таблицей:

Пациенты, которые находятся на регулярном диализе, должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого диализа. В день, когда диализ не проводится, пациенту необходимо получать дозу, корригированную в зависимости от клиренса креатинина.
Пациенты с нарушением функции печени. Флуконазол следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функций печени, поскольку информации о применении флуконазола у этой категории пациентов недостаточно.

• гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или любому из вспомогательных веществ препарата;
• одновременное применение флуконазола и терфенадина у пациентов, принимающих флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут и выше (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения);
• одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, которые удлиняют интервал Q–T и метаболизируются с помощью фермента CYP 3А4 (например цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин).

наиболее часто (>1/10) сообщали о таких побочных реакциях: головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, кожная сыпь, повышение уровня АлАТ, АсАТ и ЩФ в крови.
Для оценки частоты возникновения побочных реакций используют следующую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — анемия; редко — агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: редко — анафилаксия.
Метаболические и алиментарные расстройства: иногда — снижение аппетита; редко — гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.
Психические нарушения: нечасто — бессонница, сонливость.
Нарушения со стороны ЦНС: часто — головная боль; нечасто — судороги, головокружение, парестезии, нарушение вкуса; редко — тремор.
Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — вертиго.
Нарушения со стороны сердца: редко — пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт, удлинение интервала Q–T.
Нарушения со стороны ЖКТ: часто — боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота; иногда — запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.
Гепатобилиарные расстройства: часто — повышение уровня АлАТ, АсАТ, ЩФ; нечасто — холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина; редко — печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение.
Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани: часто — сыпь; нечасто — зуд, медикаментозный дерматит, крапивница, повышенное потоотделение; редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто — миалгия.
Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто — повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.
Дети
Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований при участии детей сопоставимы с таковыми у взрослых.
Отчет о подозреваемых побочные реакции. Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением этого препарата. Медицинских работников просят отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями местного законодательства.

дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей флуконазол не превышает гризеофульвин по эффективности, и общий показатель эффективности составляет менее 20%. Поэтому Дифлюкан не следует применять для лечения дерматофитии.
Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций относительно дозового режима для лечения таких заболеваний нет.
Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций относительно дозового режима для лечения таких заболеваний нет.
Почечная система. У пациентов с нарушением функций почек препарат следует применять с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Гепатобилиарная система. Пациентам с нарушением функций печени препарат следует назначать с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности связано с применением флуконазола, не отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы препарата, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.
Пациентам, у которых при применении флуконазола отмечены отклонения результатов функциональных печеночных проб, требуется тщательный контроль относительно развития более тяжелого поражения печени.
Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола необходимо немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.
Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала Q–Т на ЭКГ. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала Q–Т и пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт при применении препарата Дифлюкан. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушение электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, которые влияют на интервал Q–Т.
Дифлюкан следует с осторожностью применять у пациентов с риском развития аритмии. Одновременное применение с лекарственными средствами, которые пролонгируют интервал Q–Tс и метаболизируются с помощью фермента CYP 3А4 цитохрома Р450, противопоказано.
Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP 3А4 и пролонгирует интервал Q–Tс при применении в рекомендуемых терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется.
Дерматологические реакции. Во время применения флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляется сыпь, которую можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляется сыпь на коже, за его состоянием следует тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или мультиформной эритемы применение флуконазола следует прекратить.
Гиперчувствительность. В редчайших случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.
Цитохром Р450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP 2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP 3А4. Также флуконазол является ингибитором фермента CYP 2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, одновременно применяющих Дифлюкан и препараты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются при участии CYP 2C9, CYP 2C19 и CYP 3A4.
Терфенадин. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе <400 мг/сут.
Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.
Период беременности и кормления грудью. Данные, полученные при разовом или повторном применении флуконазола в обычных дозах (<200 мг/сут) у нескольких сотен беременных на протяжении I триместра беременности, не продемонстрировали нежелательного воздействия на плод. Сообщалось о многочисленных врожденных патологиях у новорожденных (включая брадифрению, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего темечка, искажение бедра, плечелоктевой синостоз), матери которых принимали флуконазол в высоких дозах (400–800 мг/сут) на протяжении по меньшей мере 3 мес для лечения кокцидиоидоза. Связь между применением флуконазола и этими случаями не определена.
Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.
Не следует применять обычные дозы флуконазола и краткосрочные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.
Не следует применять флуконазол в высоких дозах и/или продолжительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, потенциально угрожающих жизни.
Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает более низкой концентрации, чем в плазме крови. Кормление грудью можно продолжить после однократного применения флуконазола в обычной дозе, которая составляет 200 мг или меньше.
Грудное вскармливание не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при применении его в высоких дозах.
Дети. Применять препарат в форме капсул у данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, обычно это возможно в возрасте от 5 лет.
Эффективность и безопасность применения препарата для лечения генитальных кандидозов у детей не установлены, несмотря на исчерпывающие данные по применению препарата Дифлюкан у детей. Если существует необходимость применения препарата у детей (в возрасте 12–17 лет), следует применять обычные дозы для взрослых.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Исследований влияния препарата Дифлюкан на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводили.
Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог во время применения препарата Дифлюкан. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

противопоказано сочетанное применение флуконазола и нижеприведенных лекарственных средств
Цизаприд: сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт, у пациентов, одновременно применявших флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование продемонстрировало, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и к удлинению интервала Q–T. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Терфенадин: в связи со случаями развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала Q–Tc, у пациентов, применяющих азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В ходе одного исследования при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут не выявлено удлинения интервала Q–Tc. Другое исследование при применении флуконазола в дозах 400 и 800 мг/сут продемонстрировало, что применение флуконазола в дозах 400 мг/сут или выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Сочетанное применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг/сут одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.
Астемизол: сочетанное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала Q–T и в редких случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт. Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.
Пимозид и хинидин: сочетанное применение флуконазола и пимозида или хинидина может привести к угнетению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала Q–T и в редчайших случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт. Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано.
Эритромицин: одновременное применение эритромицина и флуконазола потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт) и, как следствие, — к внезапной сердечной смерти. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано.
Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеприведенных лекарственных средств
Галофантрин: флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP 3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт) и, как следствие, — к внезапной сердечной смерти. Необходимо избегать применения комбинации данных лекарственных средств.
Сочетанное применение флуконазола и нижеприведенных лекарственных средств требует осторожности и корригирования дозы
Влияние других лекарственных средств на флуконазол. Исследования взаимодействия продемонстрировали, что одновременный прием пищи, циметидина, антацидов или дальнейшее облучение всего тела для пересадки костного мозга не имеет клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении.
Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к уменьшению AUC на 25% и сокращало T_½ флуконазола на 20%. Поэтому для пациентов, применяющих рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола.
Влияние флуконазола на другие лекарственные средства. Флуконазол является мощным ингибитором изофермента 2C9 цитохрома P450 (CYP) и умеренным ингибитором CYP 3A4. Также флуконазол является ингибитором CYP 2С19. Кроме наблюдаемых/документально подтвержденных взаимодействий, описанных ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, которые метаболизируются CYP 2C9 и CYP 3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов необходимо с осторожностью; при этом требуется тщательное наблюдение за состоянием пациентов. Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется на протяжении 4–5 сут после применения в связи с его продолжительным T_½.
Альфентанил: во время одновременного применения альфентанила в дозе 20 мкг/кг и флуконазола в дозе 400 мг у здоровых добровольцев отмечали двукратное увеличение AUC₁₀, возможно, в связи с ингибированием CYP 3A4. Может потребоваться коррекция дозы альфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 нед. В случае необходимости следует корригировать дозу амитриптилина/нортриптилина.
Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина В у инфицированных мышей с нормальным и сниженным иммунитетом привело к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.
Антикоагулянты: как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематом, носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина отмечали двукратное увеличение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP 2С9. Требуется тщательный контроль протромбинового времени у пациентов, одновременно применяющих кумариновые антикоагулянты. Может потребоваться коррекция дозы варфарина.
Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам: назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к увеличению AUC и T_½ в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к увеличению AUC и T_½ в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама отмечали потенцирование и пролонгацию эффектов триазолама.
Если пациенту, который проходит курс лечения флуконазолом, необходимо одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует снизить и установить надлежащий контроль за состоянием пациента.
Карбамазепин: флуконазол подавляет метаболизм карбамазепина и способствует повышению уровня карбамазепина в плазме крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может быть необходима коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.
Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP 3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендован тщательный мониторинг относительно развития побочных реакций.
Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (200 мг/сут) и целекоксиба (200 мг) C_max и AUC целекоксиба повышались на 68 и 134% соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может быть необходимым снижение дозы целекоксиба в 2 раза.
Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в плазме крови. Эти препараты можно применять одновременно, принимая во внимание риск повышения концентрации билирубина и креатинина в плазме крови.
Фентанил: сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. К тому же в исследовании при участии 12 здоровых добровольцев продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому необходимо тщательно контролировать состояние пациента. Может быть необходима коррекция дозы фентанила.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: сочетанное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов требуется тщательное наблюдение пациента относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проведение мониторинга уровня креатинкиназы. В случае значительного повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.
Иммуносупрессоры (например циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)
Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут отмечали увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.
Эверолимус: хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови в связи с угнетением CYP 3А4.
Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP 3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.
Такролимус: флуконазол может повышать концентрации такролимуса в плазме крови до 5 раз при его пероральном применении в связи с угнетением метаболизма такролимуса ферментом CYP 3A4 в кишечнике. При в/в применении такролимуса не отмечали значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.
Лозартан: флуконазол подавляет метаболизм лозартана до его активного метаболита (E3174), что обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II во время применения лозартана. Рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг АД у пациентов.
Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в плазме крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться коррекция дозы метадона.
НПВП: при одновременном применении с флуконазолом C_max и AUC флурбипрофена повышались на 23 и 81% соответственно по сравнению с аналогичными показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) C_max и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 и 82% соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при применении только рацемического ибупрофена.
Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются CYP 2C9 (например напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендовано периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.
Фенитоин: флуконазол подавляет метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина в/в приводит к повышению AUC₂₄ фенитоина на 75% и C_min — на 128%. При одновременном применении этих лекарственных средств необходимо проводить мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови во избежание развития токсического действия фенитоина.
Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона розвилась острая недостаточность коры надпочечников, которая возникла после прекращения 3-месячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP 3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Необходимо тщательно следить за состоянием здоровья пациентов, которые на протяжении продолжительного времени одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола.
Рифабутин: флуконазол повышает концентрацию рифабутина в плазме крови, которая приводит к увеличению AUC рифабутина до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств необходимо принимать во внимание симптомы токсичного действия рифабутина.
Саквинавир: флуконазол увеличивает AUC и C_max саквинавира приблизительно на 50 и 55% соответственно в связи с угнетением метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP 3A4 и вследствие ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействий между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовали, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.
Производные сульфонилмочевины: при одновременном применении флуконазол пролонгирует T_½ пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) при их применении у здоровых добровольцев. Рекомендуется проводить частый контроль глюкозы в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.
Теофиллин: в плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия препаратов применение флуконазола по 200 мг на протяжении 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. Пациентам, применяющим теофиллин в высоких дозах или имеющим повышенный риск развития токсичных проявлений теофиллина по другим причинам, требуется контроля относительно выявления признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.
Алкалоиды барвинка: хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно в связи с ингибированием CYP 3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксичного эффекта.
Витамин А: сообщалось, что у пациента, одновременно применявшего трансретиновую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, отмечали побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга, который исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но необходимо помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.
Вориконазол (ингибитор CYP 2С9 и CYP 3А4): одновременное применение вориконазола перорально (по 400 мг каждые 12 ч на протяжении 1 дня, потом по 200 мг каждые 12 ч на протяжении 2,5 дня) и флуконазола перорально (400 мг в 1-й день, потом по 200 мг каждые 24 ч на протяжении 4 дней) у 8 здоровых добровольцев мужского пола привело к повышению C_max и AUC вориконазола в среднем до 57% (90% доверительный интервал (ДИ) 2–107%) и 79% (90% ДИ 40–128%) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола необходимо проводить наблюдение относительно развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.
Зидовудин: флуконазол повышает C_max и AUC зидовудина на 84 и 74% соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина приблизительно на 45% при его пероральном применении. T_½ зидовудина был также удлинен приблизительно на 128% после применения комбинации флуконазола и зидовудина. Пациентам, применяющим такую комбинацию лекарственных средств, требуется наблюдение относительно развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.
Азитромицин: в ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования, в котором приняли участие 18 здоровых добровольцев, оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при их одновременном пероральном разовом применении в дозах 1200 и 800 мг соответственно. Никаких значимых фармакокинетических взаимодействий не выявлено.
Пероральные контрацептивы: проведено 2 фармакокинетических исследования многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива. При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не отмечено, тогда как при приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут выявлено увеличение AUC этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела — на 24%. Это свидетельствует о том, что многоразовое применение флуконазола в указанных дозах едва ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.
Ивакафтор: одновременное применение с ивакафтором, усилителем муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR), повышает экспозицию ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметиливакафтора (M1) — в 1,9 раза. Для пациентов, которые одновременно применяют умеренные ингибиторы CYP 3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг 1 раз в сутки.

получены сообщения о передозировке флуконазола; одновременно сообщалось о галлюцинациях и параноидальном поведении.
При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и в случае необходимости промыть желудок.
Флуконазол в значительной степени экскретируется с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.

при температуре не выше 30 °С.