сердечно-сосудистые тромботические события. Длительное применение препарата может повысить риск развития серьезных побочных сердечно-сосудистых тромботических событий, инфаркта миокарда или инсульта, которые могут привести к летальному исходу. В клиническом исследовании APC (Профилактика аденомы с помощью целекоксиба) соотношение рисков для комбинированной конечной точки, включавшей летальный исход вследствие сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда или инсульт, составило 3,4 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,4–8,5) при применении препарата Целебрекс в дозе 400 мг 2 раза в сутки и 2,8 (95% ДИ 1,1–7,2) при применении препарата в дозе 200 мг 2 раза в сутки по сравнению с плацебо. Суммарная доля пациентов для этой комбинированной конечной точки за 3 года составила 3,0% (20/671 пациентов) и 2,5% (17/685 пациентов) соответственно по сравнению с 0,9% (6/679 пациентов) в группе плацебо. Увеличение доли в обеих группах применения целекоксиба по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, главным образом было следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.
Применение всех НПВП, как селективных, так и неселективных относительно ЦОГ-2, может иметь аналогичный риск. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска их развития риск может быть выше. Чтобы свести к минимуму потенциальный риск побочных сердечно-сосудистых событий у пациентов, применяющих целекоксиб, у каждого отдельного пациента следует применять минимальную эффективную дозу в течение короткого периода в целях лечения. Врачам и пациентам следует быть очень внимательными в отношении развития таких событий, даже при отсутствии симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы в прошлом. Следует проинформировать пациентов о признаках и/или симптомах серьезной сердечно-сосудистой патологии вследствие токсичности препарата и ознакомить с мерами их купирования.
Убедительные доказательства того, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты снижает повышенный риск развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических событий, связанных с применением НПВП, отсутствуют. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и целекоксиба повышает риск развития серьезных побочных реакций со стороны ЖКТ.
В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применения различных селективных ингибиторов ЦОГ-2 для обезболевания в первые 10–14 дней после операции аортокоронарного шунтирования выявлено повышение частоты возникновения инфаркта миокарда и инсульта.
АГ. Как и при применении всех НПВП, целекоксиб может привести к возникновению или ухудшению течения уже существующей АГ, вызвать повышение частоты развития сердечно-сосудистых событий. У пациентов, применяющих тиазиды или петлевые диуретики, эффективность терапии этими лекарственными средствами может снизится в сочетании с НПВП. В начале применения целекоксиба и в течение всего курса лечения следует проводить тщательный мониторинг АД. В клиническом исследовании CLASS частота развития АГ у пациентов, получавших Целебрекс, ибупрофен и диклофенак, составляла 2,4; 4,2 и 2,5% соответственно.
Застойная сердечная недостаточность и отеки. У некоторых пациентов, применяющих НПВП, в том числе целекоксиб, отмечали задержку жидкости и отеки. Суммарная частота развития периферических отеков через 9 мес, рассчитанная по методу Каплана — Мейера, у пациентов, применявших целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (что в 4 и 2 раза превышает дозы, рекомендуемые для лечения ОА и РА соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки, составляла 4,5; 6,9 и 4,7% соответственно. У пациентов с задержкой жидкости или сердечной недостаточностью целекоксиб следует применять с осторожностью.
Влияние на ЖКТ. Риск развития язвы органов ЖКТ, кровотечения и перфорации. НПВП, целекоксиб могут вызвать развитие серьезных желудочно-кишечных явлений, в том числе кровотечения, образование язвы и перфорации желудка, тонкого или толстого кишечника, что может привести к летальному исходу. Эти серьезные побочные реакции могут возникать у пациентов, принимающих НПВП, в любое время при наличии или отсутствии предупредительных симптомов. Симптомы имелись лишь у 1 из 5 пациентов, у которых развилась серьезная побочная реакция со стороны верхнего отдела ЖКТ при применении НПВП. Частота осложненной язвы и язвы с клиническими симптомами через 9 мес составила 0,78% всех участников исследования CLASS и 2,19% в подгруппе пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту в низких дозах. У пациентов в возрасте старше 65 лет эта частота через 9 мес составила 1,4%, а при одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты — 3,06%. При более длительном применении НПВП существует тенденция к повышению вероятности развития серьезных побочных реакций со стороны ЖКТ в любой момент во время курса лечения. Однако риск существует даже при кратковременном лечении.
Следует с осторожностью назначать НПВП пациентам, у которых ранее диагностированы язва или желудочно-кишечное кровотечение. У таких пациентов, принимающих НПВП, риск развития желудочно-кишечного кровотечения выше в >10 раз по сравнению с пациентами, которые не имеют ни одного из этих факторов риска. К другим факторам, повышающим риск развития желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, принимающих НПВП, принадлежат одновременное применение пероральных ГКС или антикоагулянтов, большая продолжительность лечения НПВП, курение, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большая часть спонтанных сообщений о побочных реакциях со стороны ЖКТ с летальным исходом касается пациентов пожилого возраста или ослабленных пациентов, и поэтому лечение таких больных следует проводить с особой осторожностью.
Чтобы свести к минимуму потенциальный риск развития побочных желудочно-кишечных явлений, у каждого отдельного пациента следует применять минимальную эффективную дозу в течение короткого промежутка времени в целях лечения. Врачам и пациентам необходимо быть очень внимательными относительно появления признаков и симптомов язв в органах ЖКТ и кровотечения при применении целекоксиба и в случае подозрения на развитие серьезных побочных реакций со стороны ЖКТ своевременно проводить дополнительное обследование и лечение. Для пациентов, относящихся к группе высокого риска, следует рассмотреть возможность применения альтернативных видов лечения, не включающих назначение НПВП. Целекоксиб противопоказан пациентам с острым желудочно-кишечным кровотечением.
Влияние на печень. До 15% пациентов, принимающих НПВП, могут иметь предельное повышение уровня одного или нескольких печеночных ферментов, а значительное повышение уровня АлАТ или АсАТ (примерно в ≥3 раз относительно верхней границы нормы) наблюдалось у около 1% пациентов, которые принимали участие в клинических исследованиях применения НПВП. Такие отклонения лабораторных показателей от нормы могут прогрессировать, оставаться неизменными или исчезать при продолжении терапии. При применении НПВП, в том числе целекоксиба, зафиксированы единичные случаи тяжелых печеночных реакций, включая желтуху и летальный фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность (некоторые из которых приводили к летальному исходу). В контролируемых клинических исследованиях целекоксиба частота возникновения граничного повышения уровня печеночных ферментов (в 1,2–3 раза выше верхней границы нормы) составила 6% при применении целекоксиба и 5% — плацебо, а значительное повышение уровня АлАТ и АсАТ отмечено примерно у 0,2% пациентов, получавших целекоксиб, и у 0,3% пациентов, получавших плацебо.
Во время применения целекоксиба следует тщательно наблюдать пациентов с симптомами и/или признаками возможного нарушения функции печени или отклонениями показателей печеночных проб от нормы на предмет развития более тяжелой печеночной реакции. В случае появления клинических признаков и симптомов заболевания печени или развития системных проявлений (например эозинофилия, сыпь) применение препарата следует прекратить.
Влияние на почки. Длительное применение НПВП приводило к развитию некроза почечных сосочков и других видов поражения почек. Токсическое влияние на почки также отмечали у пациентов, у которых простагландины почек играют компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. У таких пациентов применение НПВП может вызвать дозозависимое уменьшение образования простагландинов и, как следствие, уменьшение почечного кровотока, что может ускорить развитие клинических симптомов почечной декомпенсации. К пациентам, которые имеют высокий риск развития этой реакции, относятся лица с нарушением функции почек, печени, сердечной недостаточностью, пациенты, которые применяют диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, и пациенты пожилого возраста. Обычно после прекращения лечения НПВП состояние пациента возвращается к инициальному. В клинических исследованиях целекоксиба влияние на почки было подобно эффекту от применения других НПВП в качестве препаратов сравнения.
Данные относительно контролируемых клинических исследований применения препарата Целебрекс у пациентов с заболеванием почек на поздней стадии отсутствуют. Поэтому применение препарата не рекомендуется пациентам с заболеванием почек на поздней стадии. В случае необходимости назначения препарата рекомендуется проводить тщательное наблюдение за функцией почек пациента.
Необходимо с осторожностью начинать лечение целекоксибом у пациентов с признаками дегидратации. Рекомендуется восстановить водный баланс перед началом лечения целекоксибом.
Анафилактоидные реакции. Как и при применении других НПВП, у пациентов, ранее не применявших целекоксиб, возникали анафилактоидные реакции. После выхода препарата на рынок у таких пациентов отмечены единичные случаи анафилактоидных реакций и ангионевротического отека. У пациентов с БА, крапивницей или другими аллергическими реакциями после применения ацетилсалициловой кислоты или других НПВП в анамнезе развивались тяжелые анафилактоидные реакции на НПВП, некоторые из них приводили к летальному исходу. Целекоксиб не следует применять у пациентов с «аспириновой триадой». Этот симптомокомплекс обычно развивается у пациентов с БА, у которых возникает ринит при наличии или отсутствии назальных полипов либо тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм после приема ацетилсалициловой кислоты или других НПВП. В случае развития анафилактоидной реакции следует обратиться за неотложной медицинской помощью.
Со стороны кожи. Целекоксиб является сульфаниламидом и может вызвать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые могут привести к летальному исходу. Эти серьезные побочные явления могут возникать спонтанно и развиваться у пациентов, у которых ранее не отмечалось аллергии на сульфаниламиды. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах, свидетельствующих о серьезных изменениях со стороны кожи; при первом появлении кожных высыпаний или любых других признаков повышенной чувствительности прием препарата следует прекратить.
Лечение ГКС. Не следует ожидать, что целекоксиб способен заменить ГКС или его можно применять для лечения ГКС-недостаточности. Внезапное прекращение лечения ГКС может привести к обострению ГКС-зависимого заболевания. В случае принятия решения о прекращении их применения у пациентов, получавших лечение длительное время, их дозу следует снижать постепенно.
Гематологические эффекты. У пациентов, применяющих целекоксиб, иногда возникает анемия. В контролируемых клинических исследованиях частота развития анемии составила 0,6% при приеме целекоксиба и 0,4% — плацебо. У пациентов, принимающих Целебрекс на протяжении длительного времени, в случае появления каких-либо признаков или симптомов анемии либо потери крови следует проверить уровень гемоглобина или гематокрита. Обычно препарат не влияет на количество тромбоцитов, протромбиновое время или частичное тромбопластиновое время и не ингибирует агрегацию тромбоцитов при применении в рекомендуемых дозах.
БА в анамнезе. У пациентов с БА может возникнуть «аспириновая астма». Применение ацетилсалициловой кислоты у пациентов с «аспириновой астмой» ассоциировалось с развитием тяжелого бронхоспазма, что может привести к летальному исходу. Поскольку у таких пациентов отмечены случаи перекрестной реактивности (включая бронхоспазм) между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП, целекоксиб не следует применять у пациентов с этой формой чувствительности к ацетилсалициловой кислоте и его следует с осторожностью применять у пациентов с БА в анамнезе.
Лабораторные анализы. Поскольку язвы органов ЖКТ тяжелой степени и кровотечения ЖКТ могут развиваться при отсутствии предупредительных симптомов, врачам следует проводить наблюдения на предмет появления признаков или симптомов желудочно-кишечного кровотечения. Для пациентов, которые применяют НПВП в течение длительного времени, следует периодически проводить общий и биохимический анализы крови. В случае сохранения или увеличения отклонения от нормы показателей печеночных или почечных проб применение препарата следует прекратить.
В контролируемых клинических исследованиях повышение уровня азота мочевины в крови регистрировали чаще у пациентов, получавших целекоксиб, по сравнению с пациентами группы плацебо. Такое отклонение показателей лабораторных анализов от нормы также отмечали у пациентов, применявших в этих исследованиях НПВП как препараты сравнения. Клиническая значимость этого отклонения не определена.
Воспаление. Фармакологическая активность целекоксиба по уменьшению воспаления и, возможно, снижению повышенной температуры тела может ослаблять эти диагностические признаки при выявлении инфекционных осложнений в случаях, когда инфекция не подозревается как причина боли.
Одновременное применение НПВП. Препарат не следует применять одновременно с НПВП (не являющимися ацетилсалициловой кислотой) в любых дозах из-за потенциального повышения риска развития побочных реакций.
Применение у пациентов пожилого возраста. В рамках проведения дорегистрационных клинических исследований более 3300 человек были в возрасте 65–74 лет, тогда как возраст еще примерно 1300 пациентов составил более 75 лет. Значительной разницы в эффективности у этих и более молодых пациентов не отмечено. В клинических исследованиях, в которых сравнивали функцию почек с помощью измерения скорости клубочковой фильтрации, уровня азота мочевины и креатинина, а также функцию тромбоцитов посредством определения времени кровотечения и агрегации тромбоцитов, полученные результаты не отличались у добровольцев пожилого возраста и молодых добровольцев. Однако, как и в случае с другими НПВП, в том числе селективными ингибиторами ЦОГ-2, количество спонтанных сообщений о побочных реакциях со стороны ЖКТ с летальным исходом и ОПН после выхода препарата на рынок было больше среди пациентов пожилого возраста, чем среди молодых пациентов.
Почечная недостаточность. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Фертильность. Вследствие особенностей механизма действия НПВП, в том числе целекоксиб, может вызвать задержку или нарушить разрыв фолликула при овуляции, что у некоторых женщин сопровождалось обратимым бесплодием. Поэтому рекомендуется отказаться от применения НПВП, включая целекоксиб, женщинам, планирующим беременность, или пациенткам, которые проходят обследование по бесплодию.
Период беременности и кормления грудью. Задержка синтеза простагландинов может негативным образом повлиять на беременность. Согласно данным эпидемиологического исследования, существует риск выкидыша после приема ингибиторов синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Среди животных прием ингибиторов синтеза простагландинов приводит к пред- и постимплатационной гибели плода. Целекоксиб не следует применять на поздних сроках беременности, начиная с 30-й недели, поскольку это может вызвать преждевременное закрытие артериального протока.
Исследований с участием беременных не проводили. Целебрекс следует применять в период беременности только тогда, когда потенциальная польза от его применения превышает потенциальный риск для плода.
Исследований по оценке влияния целекоксиба на закрытие артериального протока у плода не проводили. Поэтому препарат не следует применять у женщин в III триместр беременности.
Схватки и роды. Влияние препарата на схватки и роды у беременных неизвестно.
Кормления грудью. Ограниченные данные, полученные при исследовании с участием 12 женщин, которые кормили грудью, свидетельствуют о наличии низких уровней целекоксиба в грудном молоке. Рассчитанные средние суточные дозы лекарственного средства, полученного с грудным молоком, для младенцев достигали 10–40 мкг/кг/сут, что составляет менее 1% от рассчитанной по массе тела терапевтической дозы для 2-летнего ребенка. В сообщении о 2 детях в возрасте 17 и 22 мес, которые находились на грудном вскармливании, не указано никаких побочных реакций.
Целебрекс следует с осторожностью применять в период кормления грудью.
Дети. Целебрекс капсулы по 200 мг не показан для применения у детей.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Во время применения целекоксиба при возникновении таких нежелательных реакций, как головокружение, вертиго или сонливость, следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами.

Диагнозы, при которых применяют Целебрекс