САНДИММУН (SANDIMMUN)

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

концентрат для раствора для инфузий 50 мг ампула 1 мл, № 10В аптеку
Циклоспорин
50 мг/мл
№ UA/3165/02/01 от 26.04.2019
A По рецепту

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Циклоспорин (известный как циклоспорин А) является циклическим полипептидом, который проявляет иммуносупрессивные свойства. Циклоспорин А подавляет развитие реакций клеточного типа, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата, кожную гиперчувствительность замедленного типа, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, артрит, обусловленный адъювантом Фрейнда, развитие реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. Он подавляет образование и высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин 2 или фактор роста Т-лимфоцитов. Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G0 или G1 клеточного цикла. У пациентов, получавших циклоспорин для профилактики и лечения отторжения трансплантата, а также РТПХ, аллогенная трансплантация солидных органов и костного мозга были проведены успешно. Циклоспорин применяли как у HCV-положительных, так и HCV-отрицательных реципиентов печеночного трансплантата. Значительное положительное влияние в результате лечения циклоспорином также отмечено у пациентов с тяжелыми формами псориаза, атопического дерматита и ревматоидного артрита, заболеваний, которые могут рассматриваться как имеющие иммунологический механизм происхождения.

Все полученные данные свидетельствуют о том, что циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.

Фармакокинетика. Сандимун концентрат для приготовления р-ра для инфузий, продемонстрировал биоэквивалентность Сандиммуну р-ру оральному.

Абсолютная биодоступность в равновесном состоянии составляет 25–50%, а Cmax в крови достигается в пределах 1–6 ч.

Циклоспорин А распределяется в большей степени вне кровяного русла. В крови 33–47% циклоспорина находятся в плазме крови, 4–9% — в лимфоцитах, 5–12% — в гранулоцитах и 41–58% — в эритроцитах. Связывание с белками плазмы крови (преимущественно липопротеинами) достигает около 90%.

Циклоспорин в значительной степени подвергается биотрансформации, в результате чего образуется около 15 метаболитов, нет одного главного метаболического пути. Препарат выводится преимущественно с желчью и только 6% принятой перорально дозы выводится с мочой (причем в неизмененном виде выводится лишь 0,1%).

Конечный Т½ циклоспорина составляет 19 ч, независимо от дозы и пути введения.

ПОКАЗАНИЯ

трансплантация солидных органов:

— предотвращение отторжения трансплантированных почек, печени, сердца, легких, аллотрансплантатов поджелудочной железы, а также комбинированного сердечно-легочного трансплантата;

— лечение отторжения трансплантата у больных, ранее получавших другие препараты иммуносупрессивного действия.

Трансплантация костного мозга:

— предотвращение отторжения трансплантата и РТПХ после пересадки костного мозга;

— лечение развитой РТПХ.

ПРИМЕНЕНИЕ

трансплантация солидных органов. Сначала за 4–12 ч до проведения трансплантации назначают однократно перорально в дозе 10–15 мг/кг массы тела. Как правило, применение препарата следует продолжить в дозе 10–15 мг/кг/сут в течение 1–2 нед после проведения операции. Дозу препарата следует снижать постепенно до достижения поддерживающей дозы 2–6 мг/кг/сут. Дозу препарата необходимо корректировать путем контроля уровня циклоспорина в крови и мониторинга функции почек. В случаях, когда Сандиммун применяют в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами (например с кортикостероидами или как часть тройной или четверной лекарственной терапии), можно применять более низкие дозы препарата (например 3–6 мг/кг/сут перорально как начальную терапию).

Применение концентрата для приготовления р-ра для инфузий рекомендуется пациентам с органной трансплантацией, которые не в состоянии принимать Сандиммун перорально (например вскоре после операции) или у которых всасывание пероральных форм препарата может быть нарушено во время эпизодов желудочно-кишечных расстройств. В таких случаях в/в доза составляет одну треть от рекомендованной пероральной дозы. Однако рекомендуется, чтобы пациенты переходили на пероральный прием препарата сразу, как только позволят обстоятельства.

Трансплантация костного мозга/профилактика и лечение реакции РТПХ. Как правило, предпочтение отдается применению препарата Сандиммун в форме концентрата для приготовления р-ра для инфузий, хотя препарат можно применять в пероральных формах. Рекомендуемая доза для применения препарата составляет 3–5 мг/кг/сут, начиная за день до проведения трансплантации, с последующим применением в ближайший посттрансплантационный период в течение срока до 2 нед до начала пероральной поддерживающей терапии.

Лечение препаратом Сандиммун следует продолжать, применяя пероральные формы препарата в дозе 12,5 мг/кг/сут в течение по крайней мере 3, но преимущественно 6 мес, снижая дозу до нулевой. В некоторых случаях из-за наличия нарушений со стороны ЖКТ, которые могут снизить всасывание препарата, пациентам могут потребоваться более высокие дозы препарата для перорального применения или инфузии. Если для инициирования лечения применяют пероральные формы препарата, рекомендуемая доза составляет 12,5–15 мг/кг/сут, начиная за день до проведения трансплантации. В некоторых случаях после отмены препарата Сандиммун развивается РТПХ, которая обычно проходит после повторного назначения препарата. При лечении хронической РТПХ легкой степени препарат следует применять в низких дозах.

В/в введение препарата. Доза при в/в введении составляет одну треть рекомендованной для перорального применения в случае, когда Сандиммун вводится в/в. Сандимун, концентрат для приготовления р-ра для инфузий, перед применением следует развести в соотношении 1:20–1:100 с помощью физиологического р-ра или 5% р-ра глюкозы и вводить в/в медленно в течение 2–6 ч. Неиспользованный приготовленный р-р через 24 ч следует выбросить.

Пациенты пожилого возраста. Опыт применения Сандиммуна у пациентов пожилого возраста ограничен, но ни о каких специфических проблемах не сообщалось после применения препарата в рекомендованных дозах. Однако факторы, которые иногда связаны с возрастом, в частности нарушение функции почек, определяют необходимость проведения тщательного наблюдения таких пациентов и проведения коррекции дозы препарата.

При проведении клинических исследований по применению циклоспорина при ревматоидном артрите доля пациентов в возрасте от 65 лет составляла 17,5%. Через 3–4 мес терапии эти пациенты были более склонны к развитию систолической гипертензии и показали повышение уровня креатинина в плазме крови, превышающее значение базовой величины на 50% или более.

Применение у детей. Опыт применения препарата у детей ограничен. Проведены исследования применения препарата с участием детей в возрасте от 1 года. Дети, возможно, более склонны к задержке жидкости, развитию судорог и АГ при применении препарата в дозах выше максимальной рекомендованной. Эти явления проходят со снижением дозы препарата.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к циклоспорину или другим компонентам препарата, включая гиперчувствительность к полиоксиэтилированному касторовому маслу. Одновременное применение такролимуса. Одновременное применение розувастатина.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

много побочных эффектов, связанных с применением циклоспорина, зависят от режима дозирования и изменяются в зависимости от дозы. Спектр побочных эффектов в целом одинаков при различных показаниях к применению, хотя частота и тяжесть побочных эффектов могут изменяться. У больных, перенесших трансплантацию, в связи с необходимостью применения более высокой начальной дозы и большей продолжительности поддерживающей терапии побочные эффекты отмечают чаще и обычно более выражены, чем у больных с другими показаниями к применению.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактоидные реакции могут включать некардиогенный отек легких, сопровождающийся острым респираторным дистресс-синдромом, одышкой, свистящим дыханием, приливы крови к лицу и верхней части грудной клетки, изменения показателей АД и тахикардию.

Инфекции и инвазии. У пациентов, которые получают иммуносупрессивные препараты, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в которые включен циклоспорин, повышается риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных инфекций). Возможно развитие генерализованных и локальных инфекций, а также обострение инфекционных заболеваний, которые существовали до начала лечения. Реактивация полиомавирусных инфекций может привести к развитию нефропатии, связанной с полиомавирусом (PVAN), или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Сообщалось о серьезных, в том числе летальных случаях.

Доброкачественные, злокачественные новообразования и новообразования неустановленной этиологии (включая кисты и полипы). У пациентов, принимающих иммуносупрессивные препараты, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в которые включен циклоспорин, повышается риск развития лимфом или лимфопролиферативных нарушений и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Частота развития злокачественных новообразований повышается с возрастанием интенсивности и продолжительности терапии. Некоторые злокачественные опухоли могут быть летальными.

Побочные реакции, начиная с более распространенных, классифицированы по частоте: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения).

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: нечасто — анемия, тромбоцитопения; редко — микроангиопатическая гемолитическая анемия, гемолитический уремический синдром, лейкопения, тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто — гиперлипидемия; часто — анорексия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия; редко — гипергликемия.

Со стороны нервной системы: очень часто — тремор, головная боль, включая мигрень; часто — парестезии; нечасто — признаки энцефалопатии, такие как судороги, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, бессонница, нарушение зрения, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия; редко — моторная полинейропатия; очень редко — отек диска зрительного нерва, включая сосок зрительного нерва, с возможным снижением зрения вследствие доброкачественной внутричерепной гипертензии, энцефалопатия, в том числе синдром задней обратимой энцефалопатии, спутанность сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — АГ, часто — приливы.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, боль в животе, диарея, гиперплазия десен, язва; редко — панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — гирсутизм; часто — гипертрихоз, акне; нечасто — аллергическая сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — мышечные спазмы, миалгия; нечасто — мышечная слабость, миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень часто — нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — нарушение менструального цикла, гинекомастия.

Со стороны организма в целом: часто — утомляемость, пирексия; нечасто — отеки, увеличение массы тела.

Другие нежелательные реакции, которые зарегистрированы в период постмаркетингового применения препарата. Зарегистрированы запрашиваемые и спонтанные сообщения о случаях гепатотоксичности и поражения печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность, у пациентов, получавших циклоспорин. В большинстве случаев сообщения касались пациентов со значимыми сопутствующими заболеваниями, в основе которых лежат патологические состояния и другие сопутствующие факторы, включая инфекционные осложнения и одновременное применение лекарственных средств с гепатотоксическим потенциалом. Иногда сообщалось о летальных исходах, в основном у пациентов после трансплантации.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Сандимун могут применять только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии и имеют возможность обеспечить адекватное наблюдение больного, включая регулярное полное обследование, измерение АД и контроль лабораторных показателей. Наблюдение больных, перенесших трансплантацию и принимавших препарат, следует проводить только в тех учреждениях, в которых работает специально обученный медицинский персонал и обеспечено наличие адекватных лабораторий и других ресурсов. Врач, ответственный за поддерживающую терапию, должен получать полную информацию по ведению больного. Относительно полиоксиэтилированного касторового масла, которое входит в состав Сандиммуна, описаны случаи анафилактических реакций после в/в применения, которые проявлялись приливами крови к лицу и верхней части туловища, некардиогенным отеком легких с острым респираторным дистресс-синдромом, одышкой и стридорным дыханием, колебаниями АД и тахикардией. Необходимо тщательно наблюдать больных, склонных к аллергическим реакциям, а также больных, которым ранее вводили путем в/в инфузий или инъекций препараты, содержащие полиоксиэтилированное касторовое масло (например препараты, содержащие Cremophor EL). Больные, получающие Сандиммун, концентрат для в/в введения, должны находиться под непрерывным наблюдением в течение первых 30 мин после начала инфузии и в течение дальнейшего введения препарата. При первых признаках анафилактоидной реакции инфузию следует прекратить. Соответствующее реанимационное оборудование должно быть наготове. Следует обеспечить наличие возле больного водного р-ра эпинефрина 1:1000 и источника кислорода. Для профилактики анафилактических реакций можно применять антигистаминные препараты (блокаторы Н1— и Н2-рецепторов) перед инфузией Сандиммуна.

Как и другие иммунодепрессанты, циклоспорин повышает риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Повышенный риск скорее связан со степенью и продолжительностью иммуносупрессии, чем с применением специфических агентов.

Таким образом, план лечения, содержащий несколько иммуносупрессивных препаратов (включая циклоспорин), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к развитию лимфопролиферативных заболеваний и опухолей солидных органов, некоторые из них, как сообщалось, были летальными.

Ввиду потенциального риска возникновения злокачественных изменений кожи пациенты, получающие лечение препаратом Сандиммун, должны быть предупреждены о вреде чрезмерного пребывания на солнце без надлежащей защиты и не должны одновременно получать терапию с применением УФО типа В или терапию PUVA.

Как и в случае применения других иммунодепрессантов, применение циклоспорина провоцирует у пациентов развитие различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, часто с участием оппортунистических патогенов.

У пациентов, получающих циклоспорин, выявлена активация латентной инфекции полиомавирусов, что может привести к возникновению нефропатии, связанной с полиомавирусом (PVAN), в частности БК-вирусной нефропатии (BKVN), или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Эти заболевания часто вторичны по отношению к высокому уровню общей иммуносупрессии и должны рассматриваться в дифференциальной диагностике пациентов с иммуносупрессией с ухудшением функции почек или неврологическими симптомами. Сообщалось о серьезных, в том числе летальных исходах. Необходимо использовать эффективные профилактические и терапевтические стратегии, особенно в отношении пациентов, требующих многократной длительной иммуносупрессивной терапии.

В течение первых нескольких недель терапии Сандиммуном может возникнуть частое и потенциально опасное осложнение — повышение уровня креатинина и мочевины в плазме крови. Эти функциональные изменения преходящи и зависят от дозы, обычно реагируют на ее снижение. При длительном лечении у некоторых больных возможно развитие в почках структурных изменений (например интерстициального фиброза), которые у пациентов с почечными трансплантатами следует отличать от изменений при хроническом отторжении.

Сандиммун может вызывать дозозависимое обратимое повышение уровня билирубина и редко — ферментов печени. Существуют запрашиваемые и спонтанные сообщения о гепатотоксичности и повреждении печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность, что может привести к летальному исходу, у пациентов, у которых применяли циклоспорин. Большинство сообщений касалось пациентов с сопутствующими заболеваниями, основными состояниями и способствующими факторами, включая инфекционные осложнения и одновременно применяемые препараты с гепатотоксическим потенциалом. Иногда сообщалось о летальных исходах, особенно у пациентов после трансплантации. Необходимо тщательное наблюдение за показателями функции почек и печени. В случае отклонения этих показателей от нормы может потребоваться снижение дозы.

У реципиентов почечного трансплантата, получающих лечение препаратом Сандиммун, проведение перфузии с использованием автоматизированной системы в течение периода больше 24 ч и проведение реанастомоза в течение периода более 45 мин могут существенно повлиять на функции трансплантата. Оба этих фактора, вероятно, повышают частоту случаев острого канальцевого некроза.

При терапии Сандиммуном пациентов пожилого возраста следует тщательно наблюдать за показателями функции почек.

Для мониторинга уровней циклоспорина в цельной крови предпочитают использовать специфические моноклональные антитела (измерение количества неизмененного препарата). Можно использовать метод высокоэффективной жидкостной хроматографии высокого давления (ВЭЖХВД), с помощью которого также измеряется концентрация неизмененного вещества. Если используется плазма или сыворотка крови, следует придерживаться стандартной методики сепарации (время и температура). Для начального мониторирования концентрации циклоспорина у больных с трансплантированной печенью можно использовать как специфические моноклональные антитела, так и параллельные определения с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител, чтобы добиться дозы, обеспечивающей адекватную иммуносупрессию.

Также следует помнить, что концентрация циклоспорина в крови, плазме или сыворотке крови является только одним из многих факторов, которые влияют на клиническое состояние пациента. Поэтому результаты следует рассматривать лишь как рекомендации о назначении лечения в контексте целого ряда других клинических и лабораторных параметров.

При лечении циклоспорином следует регулярно контролировать АД, в случае его повышения следует назначать соответствующую антигипертензивную терапию.

В редких случаях применение Сандиммуна может незначительно и обратимо повышать показатели липидов плазмы крови, поэтому рекомендуется определять уровни липидов до начала лечения и через 1 мес после начала терапии. При повышении уровня липидов следует назначить диету со сниженным содержанием жира и снизить дозу циклоспорина.

При приеме циклоспорина повышается риск возникновения гиперкалиемии, особенно у пациентов с почечной дисфункцией. Также с осторожностью назначают циклоспорин в сочетании с калийсберегающими препаратами (в частности калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II) или препаратами, содержащими калий, или если пациенты соблюдают диету, богатую калием. В таких случаях рекомендуется контролировать уровень калия.

Циклоспорин повышает клиренс магния, что может привести к симптоматической гипомагниемии, особенно в перитрансплантационный период. Контроль за уровнем магния в плазме крови рекомендован в перитрансплантационный период относительно возникновения неврологических симптомов. При необходимости следует назначать препараты магния.

Необходимо соблюдать осторожность при лечении больных с гиперурикемией.

Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной, а применения живых аттенуированных вакцин следует избегать.

Осторожность следует соблюдать при одновременном назначении лерканидипина и циклоспорина.

Применение циклоспорина может приводить к повышению в крови уровня одновременно применяемых препаратов, которые являются субстратами Р-гликопротеина (Pgp), таких как алискирен. Применение циклоспорина может повышать риск развития доброкачественной внутричерепной гипертензии. Пациенты с признаками повышенного внутричерепного давления должны быть обследованы, и в случае диагностирования доброкачественной внутричерепной гипертензии применение циклоспорина у них следует отменить из-за риска возникновения устойчивой потери зрения.

Сандиммун, концентрат для приготовления р-ра для инфузий, содержит 34,4% этанола. В 100 мг дозы концентрата препарата Сандиммун содержится 556 мг этанола, что также эквивалентно около 15 мл пива или 5 мл вина. Это может причинить вред больным алкоголизмом, также это следует учитывать при назначении препарата беременным или кормящим грудью, пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией или детям.

Применение в период беременности и кормления грудью. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность у крыс и кроликов. Опыт применения Сандиммуна у беременных пока ограничен. Беременные, получающие иммуносупрессивную терапию после трансплантации с применением циклоспорина или препаратов, содержащих циклоспорин, должны находиться под наблюдением специалистов в связи с повышенным риском преждевременных родов (<37 нед).

Проведено ограниченное количество наблюдений среди детей в возрасте примерно до 7 лет, подвергавшихся воздействию циклоспорина in utero. У этих детей отмечали нормальную функцию почек и АД.

Поскольку адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных не проводили, Сандиммун можно применять в период беременности только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода.

Циклоспорин проникает в грудное молоко. Женщины, которые применяют Сандиммун, не должны кормить грудью.

Дети. Опыт применения препарата у детей ограничен. Проведены исследования применения препарата с участием детей в возрасте от 1 года.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами неизвестно.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

взаимодействия с пищей. Сообщалось, что одновременное употребление грейпфрутового сока приводит к повышению биодоступности циклоспорина.

Лекарственные взаимодействия. Различные препараты могут повышать или снижать концентрацию циклоспорина в плазме или крови за счет конкурентного подавления или индукции ферментов печени, участвующих в метаболизме циклоспорина, в частности изоферментов цитохрома CYP 3A4. Циклоспорин является ингибитором CYP 3A4, а также препятствует функции транспортировки Р-гликопротеином многих лекарственных средств, что может повышать уровень в плазме крови сопутствующих препаратов, являющихся субстратами для этого фермента, и/или им переносятся.

Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин при его в/в введении; рифампицин, октреотид; пробукол; орлистат; препараты, содержащие зверобой (hypericum perforatum); тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.

Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина: некоторые антибиотики-макролиды (в основном эритромицин, азитромицин и кларитромицин); кетоконазол, флуконазол, итраконазол; вориконазол; дилтиазем, никардипин, верапамил; метоклопрамид; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон (высокие дозы); аллопуринол; амиодарон; холиевая кислота и ее производные, ингибиторы образования протеазы: иматиниб, колхицин, нефазодон.

Другие значимые взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Сандиммуна и препаратов, оказывающих нефротоксическое действие, например аминогликозидов (гентамицина, тобрамицина), амфотерицина В, ципрофлоксацина, ванкомицина, триметоприма с сульфаметоксазолом; НПВП (в том числе диклофенака, напроксена, сулиндак); мелфалана, антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов (например циметидина, ранитидина); метотрексата. Одновременный прием с такролимусом повышает риск нефротоксичности, поэтому его следует избегать.

Сочетанное применение нифедипина и циклоспорина может вызвать более выраженную гиперплазию десен, чем при монотерапии циклоспорином.

После одновременного применения циклоспорина и лерканидипина значение AUC лерканидипина повышается в 3 раза, значение AUC циклоспорина — на 21%. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина и лерканидипина.

Циклоспорин является сильнодействующим ингибитором Р-гликопротеина и может повышать в крови уровни одновременно применяемых препаратов, которые являются субстратами Р-гликопротеина, таких как алискирен. После одновременного применения циклоспорина и алискирена Cmax алискирена увеличивалась примерно в 2,5 раза, а AUC — примерно в 5 раз. Однако, фармакокинетический профиль циклоспорина существенно не изменялся. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с алискиреном.

Установлено, что одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному повышению биодоступности диклофенака с возможным развитием нарушения функции почек, которое имеет обратимый характер. Наиболее вероятно, что повышение биодоступности вызвано снижением эффекта первого прохождения диклофенака. Одновременное применение циклоспорина и НПВП, которые имеют низкий эффект первого прохождения (как ацетилсалициловая кислота), как правило, не связано с повышением их биодоступности.

Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и этопозида.

У пациентов, получавших дигоксин, выявлена серьезная интоксикация препаратами наперстянки в течение нескольких дней, когда было начато лечение циклоспорином. Также сообщалось, что циклоспорин может усиливать такие токсические эффекты колхицина, как развитие миопатии и нейропатии, особенно у больных с нарушением функции почек. Если дигоксин или колхицин назначают одновременно с циклоспорином, необходимо проводить тщательный клинический мониторинг, чтобы в случае необходимости провести раннее выявление токсичности дигоксина или колхицина с последующим снижением дозы или отменой препарата.

При применении циклоспорина у пациентов, которые одновременно принимали ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин и редко — флувастатин, при проведении постмаркетинговых исследований и согласно данным литературы сообщалось о случаях развития миотоксичности, которая включала боль в мышцах и слабость, миозит и рабдомиолиз. При одновременном применении с циклоспорином доза этих статинов должна быть снижена в соответствии с указаниями, приведенными в соответствующей информации о назначении. Терапия статинами может быть временно отменена или приостановлена у пациентов с признаками или симптомами миопатии или у пациентов с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, развившуюся вследствие рабдомиолиза. Применение розувастатина вместе с циклоспорином особенно противопоказано. Повышение плазменного креатинина отмечено в ходе исследований при одновременном применении эверолимуса или сиролимуса и полных доз циклоспорина в форме микроэмульсии. Этот эффект часто имеет обратимый характер при снижении доз циклоспорина. Эверолимус и сиролимус лишь незначительно влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина значительно повышает концентрацию эверолимуса и сиролимуса в крови. С осторожностью следует назначать циклоспорин и калийсберегающие препараты (например калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II) или препараты, содержащие калий, так как это может привести к значительному повышению уровня калия в плазме крови.

Циклоспорин может повышать плазменные уровни репаглинида, тем самым повышая риск возникновения гипогликемии.

Рекомендации. В случае необходимости терапии, несмотря на потенциальное взаимодействие с циклоспорином, следует придерживаться следующих рекомендаций:

— при применении лекарственных средств, которые вызывают нефротоксический синергизм, необходимо внимательно мониторировать почечные показатели (уровень креатинина в плазме крови). При недостаточной функции почек дозу препарата, назначаемого одновременно с циклоспорином, следует немедленно корректировать или отменить с последующим назначением альтернативного лечения;

— получены отдельные сообщения, что у реципиентов трансплантатов выявлено нарушение функции почек (с соответствующим повышением уровня креатинина в плазме крови), которое имеет обратимый характер и возникает после одновременного применения препарата с производными фиброевой кислоты (например безафибрат, фенофибрат). Поэтому у таких пациентов необходимо тщательно контролировать функцию почек. В случае значительного нарушения функции почек следует отменить комбинированную терапию;

— препараты, которые снижают или повышают биодоступность циклоспорина: реципиентам, перенесшим трансплантацию, необходимо часто определять уровень циклоспорина в крови; при необходимости дозу циклоспорина следует корректировать, в частности, в начале лечения и при отмене одновременно применяемого препарата. При показаниях, не связанных с трансплантацией, определение концентрации циклоспорина в крови является условным, поскольку взаимосвязь между уровнями препарата в крови и клиническими эффектами продемонстрирована менее четко. В случае одновременного применения препаратов, которые, как известно, повышают уровень циклоспорина в крови, более важное значение могут иметь частый контроль функции почек и тщательное наблюдение за появлением нежелательных эффектов, возникающих в результате применения циклоспорина, чем определение уровня циклоспорина в крови;

— одновременного применения нифедипина следует избегать пациентам, у которых в качестве побочного эффекта на применение циклоспорина развивается гиперплазия десен;

— НПВП с выраженным эффектом первого прохождения через печень (например диклофенак) следует назначать в более низких дозах, чем больным, которые не применяют циклоспорин. Когда диклофенак применяют одновременно с циклоспорином, дозу диклофенака следует снизить примерно наполовину;

— в случае назначения дигоксина, колхицина или ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы (статинов) одновременно с циклоспорином следует контролировать клиническое возникновение показателей токсических проявлений этих препаратов и адекватно снижать их дозы или отменить в случае этих токсических проявлений.

Одновременное применение бозентана и циклоспорина у здоровых добровольцев привело к повышению уровня экспозиции бозентана примерно в 2 раза и снижению экспозиции циклоспорина на 35%.

Многократное одновременное применение амбризентана и циклоспорина у здоровых добровольцев привело к повышению уровня экспозиции амбризентана примерно в 2 раза и к незначительному увеличению экспозиции циклоспорина (примерно на 10%).

Значительное увеличение экспозиции антрациклиновых антибиотиков (например доксорубицина, митоксантрона и даунорубицина) отмечали у онкологических больных, у которых одновременно в/в применяли антрациклиновые антибиотики и циклоспорин в высоких дозах.

Несовместимость. Сандиммун, концентрат для приготовления р-ра для инфузий, содержит полиоксиэтилированное касторовое масло, что может стать причиной десорбции фталатов при взаимодействии с ПВХ. Поэтому, если это возможно, для инфузионных р-ров рекомендуется использовать стеклянные контейнеры. Пластиковые флаконы следует использовать, только если они соответствуют требованиям, предъявляемым к стерильным пластиковым контейнерам, предназначенным для хранения человеческой крови и ее компонентов. Если для инфузионных р-ров используют пакеты из ПВХ, то они должны соответствовать требованиям, предъявляемым к пустым стерильным контейнерам из поливинилхлорида, предназначенным для хранения человеческой крови и ее компонентов, действующей Европейской Фармакопеи. Контейнеры и пробки должны быть свободны от силиконового масла и жировых веществ.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

симптомы. Данных относительно острой передозировки Сандиммуна недостаточно. Клинические последствия перорального применения циклоспорина в дозе до 10 г (около 150 мг/кг массы тела) относительно незначительные: например, рвота, сонливость, головная боль, тахикардия и у некоторых пациентов — нарушение функции почек средней степени тяжести, которые имели обратимый характер. Однако серьезные симптомы интоксикации были зарегистрированы после случайной парентеральной передозировки циклоспорина у недоношенных младенцев.

Лечение. По показаниям следует предпринять общие поддерживающие мероприятия и проводить симптоматическое лечение. В первые несколько часов после приема препарата может быть полезным вызвать рвоту и провести промывание желудка. Циклоспорин практически не выводится путем гемодиализа и гемоперфузии с применением активированного угля.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

при температуре не выше 30 °С.

Дата добавления: 13.11.2019 г. Версия для печати

© Компендиум 2014

Developed by Maxim Levchenko