современные принципы антибактериальной терапии постоянно изменяются: меняется представление о необходимой длительности курса антибиотикотерапии, эффективной дозировке, альтернативных режимах (например однократное введение препарата вместо курса), изменяется чувствительность наиболее распространенных патогенных микроорганизмов. Однако остаются препараты, эффективность которых с годами не снижается, а спектр их применения расширяется благодаря личным наблюдениям практикующих врачей и стандартизированным когортным исследованиям. Одним из таких препаратов является Трихопол.

Трихопол: показания к применению и механизм действия

Действующим веществом Трихопола является производное нитро-5-имидазола широкого спектра действия — метронидазол (инструкция МЗ Украины).
Трихопол в таблетках для применения внутрь предназначен для лечения:
— урогенитального трихомониаза;
— неспецифических вагинитов;
— лямблиоза;
— амебиаза;
— хирургических инфекций, вызванных анаэробными микроорганизмами, чувствительными к метронидазолу.
Кроме того, таблетированный Трихопол может применяться для деэскалационной терапии — перевода пациента с инфузионной формы препарата метронидазола.
Метронидазол является пролекарством, то есть для преобразования в активную форму требует ряда ферментативных реакций, происходящих исключительно в анаэробных условиях. Основным путем активации является отщепление нитрогруппы, приводящее к фрагментации имидазольного кольца (Dansdag S.A., 2018). Активированный метронидазол ковалентно связывается с ДНК и вызывает одно- и двухцепочечные разрывы, которые приводят к деградации молекулы и гибели патогена. Резистентность к препарату связана либо с нарушением реакций его активации, либо с оптимизацией процессов репарации ДНК. Резистентность некоторых штаммов Helicobacter pylori и Campylobacter spp. связана с ферредоксином и комплексом ферредоксин/ферредоксин-НАДФ-редуктаза. В Bacteriodes fragilis содержатся ферменты, ответственные за репарацию ДНК: опосредованная геном recA аутопептидаза и нитроимидазолредуктаза (Deng Z.L., 2018).
При приеме внутрь препарат быстро всасывается практически полностью (не менее 80% за час) и окисляется в печени с образованием 2 метаболитов: «спиртового» (обеспечивает около 30% терапевтической активности препарата) и «кислотного» (около 5% антибактериальной активности). Важной фармакокинетической характеристикой метронидазола является его способность проникать во все ткани, в том числе и в нервную систему (Finegold S.M., 1980). Метронидазол быстро и равномерно распределяется в тканях организма и биологических жидкостях, проникает сквозь плацентарный барьер, а также секретируется с грудным молоком. Это и обусловливает ограничение применения Трихопола в период беременности и кормления грудью: в I триместр препарат противопоказан, в дальнейшем его назначение допустимо только при условии учета потенциальных рисков (инструкция МЗ Украины).
Важно знать, что у пациентов, находящихся на гемодиализе, метронидазол и его метаболиты полностью выводятся из организма за 8 ч процедуры, так что при необходимости лечения Трихополом сразу после окончания гемодиализа следует ввести повторную дозу препарата (инструкция МЗ Украины).
Вагинальные таблетки Трихопол разработаны для терапии вагинита трихомонадной или неспецифической этиологии. При вагинальном введении всасывание метронидазола в кровь минимально, так что препарат оказывает преимущественно местное воздействие (инструкция МЗ Украины). Метронидазол как представитель класса нитроимидазолов стал использоваться для лечения трихомониаза в 1959 г., а начиная с 1971 г. исследователи стали сравнивать результативность курса лечения и однократного его приема (Howe K., 2017). Однако при терапии Трихополом следует учитывать возможность персистирования гонококковой инфекции у пациента (инструкция МЗ Украины).
Метронидазол характеризуется активностью в отношении анаэробных бактерий, преимущественно грамотрицательных (бактероиды, фузобактерии). К нему также чувствительны такие грамположительные анаэробы как клостридии и пептострептококки. Кроме того, препарат активен в отношении грамвариабельных плеоморфных гарднерелл и простейших (амебы, гиардии, трихомонады) (Freedman C.D., 1997). Также к нему чувствителен такой возбудитель, как Helicobacter pylori (инструкция МЗ Украины).

Опыт клинического применения метронидазола

Метронидазол является распространенным антипаразитарным препаратом, который используется для лечения лямблиоза — кишечной инфекции, вызванной Giardia duodenalis. Препарат нарушает адгезию трофозоита к слизистой оболочке ЖКТ, чем прерывает цикл развития инфекционного заболевания (Barbosa J., 2014).
Под бактериальным вагинозом обычно понимают мультифакторное заболевание женщин репродуктивного возраста, при котором соотношение между лактобациллярными (L. crispatus, L. gasseri, L. iners, L. jensenii) и анаэробными представителями вагинальной микрофлоры смещается в сторону последних. При бактериальном вагинозе обычно выявляются такие возбудители, как Gardnerella spp., Prevotella spp., Atopobium spp., Bacteroides spp., Mobiluncus spp., Peptostreptococcus spp., Sneathia spp., Leptotrichia spp., Mycoplasma spp. Важнейшим патогеном при бактериальном вагинозе считается Gardnerella vaginalis — возбудитель, сиалидазная активность которого обычно является показателем чувствительности к метронидазолу (Deng Z.L., 2018). В целом бактериальный вагиноз в различные периоды жизни поражает 30–50% женщин, чем существенно ухудшает качество их жизни. При этом краткосрочное излечение от заболевания ассоциируется с частыми побочными эффектами и 30% уровнем рецидивов (Armstrong-Buisseret L., 2019).
Трихомониаз — одна из наиболее распространенных в мире и требующих лечения инфекций, передающихся половым путем (ИППП), и вызывается протозойным паразитом Trichomonas vaginalis. По данным ВОЗ, за 2008 г. было диагностировано более 276 млн новых случаев трихомониаза у представителей обоего пола. Инфицирование трихомонадами ассоциируют с такими заболеваниями, как вагинит, цервицит, уретрит, воспалительные заболевания органов малого таза, а также такими осложнениями беременности, как преждевременные роды, разрыв плодных оболочек, задержка внутриутробного развития. Кроме того, трихомонады могут способствовать заражению и передаче ВИЧ (Howe K., 2017).
Метронидазол является препаратом выбора при трихомониазе, поскольку исследователи установили низкую резистентность (<5%) возбудителя к этому препарату. Традиционно считается, что курсовое лечение трихомониаза метронидазолом превосходит по эффективности однократное применение препарата. Однако данные исследований свидетельствуют о необходимости курсового применения метронидазола только у ВИЧ-положительных женщин с сопутствующим бактериальным вагинозом. В результате метаанализа данных баз Embase и Medline установлено, что однократное применение препарата может быть вполне сопоставимо с курсовым. Доказано, что при однократном применении метронидазола (в дозе 2 г) риск неудовлетворительного терапевтического эффекта в 1,87 раза выше, чем при курсовой терапии, однако такой подход является более комфортным для пациентов. При выборе дозы CDC и ВОЗ рекомендуют применять 2 г метронидазола однократно или 500 мг 2 р/сут в течение 7 дней (Howe K., 2017).
Таблетированный метронидазол вместе с пантопразолом и амоксициллином (или кларитромицином) входит в схему тройной терапии, направленной на эрадикацию H. pylori при язвенной болезни или гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Степень заживления язвенного дефекта через 4 нед такой терапии достигает 91%, а эрадикация достигается у 76–83% пациентов (Malfertheiner P., 2003).
Некоторые авторы рекомендуют (van Rosendaal G.M., 1989) включать метронидазол в схемы лечения воспалительных заболеваний кишечника. В частности, описан опыт лечения болезни Крона, осложненной локализованной перфорацией кишки (боль в животе, лихорадка, определяемый пальпаторно воспалительный инфильтрат в брюшной полости) с назначением метронидазола в/в, а также для лечения перианальных форм болезни Крона, которые обычно требуют длительной терапии. Активность метронидазола против грамотрицательной кишечной микрофлоры обусловливает его применение не только для лечения обострений болезни Крона, но и для их профилактики (Freedman C.D., 1997).
Интересно, что метронидазол расценивается как относительно недорогая альтернатива ванкомицину в лечении индуцированного Clostridium difficile псевдомембранозного колита (Hager W.D., 1992). Проблема псевдомембранозного колита не теряет своей актуальности, поскольку за последнее время наблюдается повышение частоты и тяжести этого заболевания. Данные метаанализов свидетельствуют, что монотерапия метронидазолом эффективна и безопасна, особенно с учетом того, что препарат представлен в таблетированной форме (Li R., 2015).
В рандомизированном слепом клиническом исследовании было установлено, что антибактериальная терапия метронидазолом позволяет достоверно сократить количество анальных свищей у пациентов после дренирования перианальных абсцессов (Ghahramani L., 2017).
В литературе описан опыт лечения осложнений рака шейки матки метронидазолом. Распространенный рак шейки матки с инвазией в прилежащие органы малого таза — мочевой пузырь и прямую кишку — при распаде сопровождается множеством симптомов, существенно ухудшающих качество жизни пациентки. В числе этих осложнений — обструкция, недержание и образование урогенитальных и прямокишечных свищей. Метронидазол применяется при раке шейки матки с 1980-х годов для уменьшения неприятного запаха от некротизированных тканей, причем применяется он как внутрь, так и местно. По данным когортного 10-летнего ретроспективного исследования, установлено, что в группе пациенток, принимавших внутрь метронидазол в низких дозах, частота развития свищей составила 22,4% по сравнению с 41,7% в контрольной группе, а среднее время до образования свища увеличилось в среднем с 14,1 мес до 42,9 мес. Поскольку развитие прямокишечных или урогенитальных свищей является тяжелым осложнением с быстрым летальным исходом, можно расценивать результат как способ продления жизни (George R., 2019).
По данным исследователей (Stanas T., 2011), метронидазол может расцениваться как антибактериальный препарат, позволяющий сократить число осложнений у онкологических больных. Отмечается, что назначение метронидазола за 2 дня до операции и в течение 7 дней после ларингэктомии позволяет достоверно снизить количество сформированных глоточно-кожных свищей.
Интересный побочный эффект ментронидазола отмечается в трансплантологической практике. В литературе описано наблюдение терапии инфекции Clostridium difficile у пациентов после трансплантации органов: на фоне применения метронидазола изменяется уровень цитостатика такролимуса в крови. Однако ретроспективное исследование не подтвердило эту тенденцию (Early C.R., 2016), так что при назначении метронидазола на фоне цитостатической терапии следует индивидуально подбирать дозу такролимуса.
В педиатрической практике Трихопол применяется, начиная с 6-летнего возраста (инструкция МЗ Украины). При его назначении следует исходить из расчета 30 мг/кг массы тела на один прием препарата (Child J., 2019).

Заключение

Трихопол — антибактериальный препарат, активный в отношении анаэробных бактерий и простейших, причем резистентность возбудителей к нему является редкостью. В отличие от многих других антибактериальных препаратов, метронидазол не вызывает развития псевдомембранозного колита, поэтому широко применяется в гастроэнтерологической, хирургической и онкологической практике.

Диагнозы, при которых применяют Трихопол