фармакодинамика
Механизм действия. Цефуроксима аксетил гидролизуется ферментами эстеразы до активного антибиотика цефуроксима. Цефуроксим угнетает синтез клеточной оболочки микроорганизмов путем прикрепления к пенициллин-связывающим белкам (ПСБ). Это приводит к прерыванию биосинтеза клеточной стенки (пептидогликана), что вызывает лизис и гибель бактериальных клеток.
Механизм резистентности. Резистентность к цефуроксиму может быть связана с одним или несколькими из следующих процессов:
— гидролиз β-лактамаз, в том числе (но не только) с помощью расширенного спектра β-лактамаз (ESBLs) и AmpC-ферментов, которые могут быть индуцированными или стабильно активированными в определенных аэробных грамотрицательных видах бактерий;
— снижение сродства ПСБ для цефуроксима;
— внешняя мембранная непроницаемость, которая ограничивает доступ цефуроксима к ПСБ у грамотрицательных бактерий;
— бактериальные эфлюксные насосные системы.
Ожидается, что микроорганизмы, которые приобрели резистентность к другим инъекционным формам цефалоспоринов, будут устойчивы к цефуроксиму.
В зависимости от механизма резистентности микроорганизмы с приобретенной резистентностью к пенициллину могут демонстрировать снижение чувствительности или резистентность к цефуроксиму.
Предельные концентрации цефуроксима аксетила. Предельные минимальные подавляющие концентрации (МПК) цефуроксима, значения которых основывается на определении бактериального роста в соответствии со стандартами Европейского комитета по определению чувствительности к антибиотикам (EUCAST), представлены в табл. 1.
Таблица 1

Бактерии	МПК (мг/мл)
Бактерии	Чувствительные	Нечувствительные
Enterobacteriaceae^1,2	≤ 8	> 8
Staphylococcus spp.	Примечание³	Примечание³
Streptococcus A, B, C і G	Примечание⁴	Примечание⁴
Streptococcus рneumoniaе	≤0,25	>0,5
Moraxella catarrhalis	≤0,125	>4
Haemophilus influenzae	≤0,125	>1
Невидовые, связанные с предельными значениями¹	НД⁵	НД⁵

¹Предельные концентрации цефалоспоринов для Enterobacteriaceae выявляют все клинически важные механизмы резистентности (включая ESBL и косвенные AmpC плазмиды). Некоторые штаммы, продуцирующие β-лактамазы, являются чувствительными или имеют промежуточную чувствительность к цефалоспоринам 3-го или 4-го поколения с этими предельными концентрациями и должны быть представлены, как определено, то есть наличие или отсутствие ESBL само по себе не влияет на категоризацию чувствительности. Во многих регионах выявления и характеристики ESBL рекомендуются или являются обязательными с целью борьбы с инфекцией.
²Только неосложненные инфекции мочевыводящих путей (цистит) (см. ПОКАЗАНИЯ).
³Чувствительность стафилококков к цефалоспоринам обусловлена чувствительностью к метициллину за исключением цефтазидима, цефиксима и цефтибутена, которые не имеют предельных концентраций и их не следует применять для лечения стафилококковой инфекции.
⁴β-Лактамная чувствительность β-гемолитических стрептококков группы А, В, С и G обусловлена чувствительностью к пенициллину.
⁵Недостаточно данных, подтверждающих, что указанные штаммы являются хорошей мишенью для терапии препаратом. МПК с уточнениями, но безотносительно к чувствительным или нечувствительным микроорганизмам.
Микробиологическая чувствительность. Приобретенная резистентность к антибиотику отличается в разных регионах и со временем, а для отдельных штаммов может отличаться существенно. При необходимости желательно обратиться к местным данным по чувствительности к антибиотику, особенно при лечении тяжелых инфекций. Цефуроксим обычно имеет высокую активность в отношении таких микроорганизмов in vitro (табл. 2).
Таблица 2

Чувствительные микроорганизмы

Грамположительные аэробы:
Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные)*
Коагулазонегативный стафилококк (метициллинчувствительные)
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae

Грамотрицательные аэробы:
Haemophilus influenzae
Нaemophilus parainfluenzae
Moraxella catarrhalis

Спирохеты:
Вorrelia burgdorferi

Микроорганизмы, для которых приобретенная резисентность может составлять проблему

Грамположительные аэробы:
Streptococcus pneumoniae

Грамотрицательные аэробы:
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
штаммы Proteus (другие, чем P. vulgaris)
штаммы Providencia

Грамположительные анаэробы:
штаммы Peptostreptococcus
штаммы Propionibacterium

Грамотрицательные анаэробы:
штаммы Fusobacterium
штаммы Bacteroides

Резистентные микроорганизмы

Грамположительные аэробы:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium

Грамотрицательные аэробы:
штаммы Acinetobacter.
штаммы Campylobacter
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens

Грамотрицательные анаэробы:
Bacteroides fragilis

Другие:
штаммы Chlamydia
штаммы Mycoplasma
штаммы Legionella

*Все метициллинрезистентные S. aureus являются нечувствительными к цефуроксиму.
Фармакокинетика
Абсорбция. После перорального применения цефуроксима аксетил абсорбируется в кишечнике, гидролизуется на слизистой оболочке и в виде цефуроксима попадает в кровоток.
Оптимальный уровень абсорбции отмечают сразу после приема пищи. C_max цефуроксима в плазме крови (2,9 мкг/мл для дозы 125 мг, 4,4 мкг/мл для дозы 250 мг, 7,7 мкг/мл для дозы 500 мг и 13,6 мкг/мл для дозы 1000 мг) достигается через 2–3 ч после приема препарата с пищей. Скорость абсорбции цефуроксима при применении в форме суспензии снижается по сравнению с таковой при приеме в форме таблеток, что приводит впоследствии к более низким максимальным уровням в плазме крови и снижении системной биодоступности (на 4–17%). Суспензия для перорального применения цефуроксима аксетила не является биоэквивалентной таблеткам цефуроксима аксетила, что было показано в исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев, и, следовательно, не является взаимозаменяемой из расчета миллиграмм на миллиграмм. Фармакокинетика цефуроксима линейная в интервале доз 125–1000 мг при пероральном применении. Накопление цефуроксима не отмечено после повторных пероральных доз 250–500 мг.
Распределение. Уровень связывания с белками — 33–50% в зависимости от методики определения. После применения таблеток цефуроксима аксетила однократно в дозе 500 мг у 12 здоровых добровольцев кажущийся объем распределения составлял 50 л (CV%=28%). Концентрация цефуроксима, превышающая МПК для большинства распространенных патогенных микроорганизмов, достигается в тканях миндалин, носовых пазух, слизистой оболочке бронхов, костях, плевральной жидкости, суставной жидкости, синовиальной жидкости, межклеточной жидкости, желчи, мокроте и водянистой влаге камеры глаза. Цефуроксим проникает через ГЭБ при воспалении мозговых оболочек.
Биотрансформация. Цефуроксим не метаболизируется.
Выведение. Т_½ в сыворотке крови составляет 1–1,5 ч. Цефуроксим выделяется путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс составляет 125–148 мл/мин/1,73 м².
Особые группы пациентов
Пол. Не выявлено различий в фармакокинетике цефуроксима у мужчин и женщин.
Пациенты пожилого возраста. Никаких особых мер не требуется при применении препарата у пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек в дозе до максимального уровня 1 г/сут. Пациенты пожилого возраста с большей вероятностью имеют сниженную функцию почек. Таким образом, дозу следует корригировать в соответствии с функцией почек у таких пациентов.
Дети. В возрасте от 3 мес фармакокинетика цефуроксима такая же, как у взрослых. Отсутствуют данные клинических исследований по применению цефуроксима аксетила у детей в возрасте до 3 мес.
Почечная недостаточность. Безопасность и эффективность цефуроксима аксетила для пациентов с почечной недостаточностью не установлена. Цефуроксим в основном выделяется почками. Поэтому, как и в случае применения всех аналогичных антибиотиков, у пациентов с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) рекомендуется снизить дозу цефуроксима, чтобы компенсировать медленное выведение. Цефуроксим эффективно выводится путем диализа.
Печеночная недостаточность. Отсутствуют данные относительно пациентов с нарушением функции печени. Поскольку цефуроксим преимущественно выделяется почками, наличие печеночной недостаточности, как ожидается, не должно повлиять на фармакокинетику цефуроксима.
Фармакокинетическое/фармакодинамическое взаимодействие. Для цефалоспоринов важнейший фармакокинетический/фармакодинамический индекс, который коррелирует с in vivo эффективностью, показал, что процент интервала дозирования (%Т), не связанный с концентрацией, остается выше уровня МПК цефуроксима для отдельных штаммов (то есть %T >МПК).

Аналоги Аксетин