Синдром Кернса — Сейра (CКС) представляет собой клинический подтип хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегии (ХПНО).

СКС характеризуется следующей триадой: начало развития у лиц в возрасте младше 20 лет, наличие ХПНО и пигментной ретинопатии. У больных фиксируется минимум 1 из следующих состояний: полная блокада сердца, уровень белка в спинномозговой жидкости (СМЖ) >100 мг/дл, мозжечковая атаксия, низкий рост, глухота, деменция и эндокринные нарушения.

СКС диагностируют очень редко. Точная распространенность этой патологии неизвестна, в одном исследовании сообщается о распространенности 1,6:100 000 населения Финляндии.

Причины СКС

Около 90% случаев СКС являются спорадическими и развиваются в результате крупномасштабной делеции митохондриальной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) размером 1,1–10 тыс. оснований, при этом наиболее распространенная делеция, называемая «common 4977 bp deletion», составляет более ¹/₃ случаев.

Симптомы СКС

У больных с СКС могут быть трудности со слухом, «заложенность» в ушах и способность слышать эхо в течение длительного времени, утомляемость и непереносимость физической нагрузки. Кроме того, больные могут жаловаться на слабость в ногах, частую головную боль, снижение периферического зрения, депрессию, бессонницу (Richmond C. et al., 2023). У пациентов могут быть трудности в развитии крупной моторики и намеренный тремор, птоз, ограниченная мимика лица, периодические обмороки, трепетание предсердий.

Диагностика СКС

Пациенты с СКС имеют следующие клинические проявления:

• хроническую прогрессирующую наружную офтальмоплегию — митохондриальную миопатию, характеризующуюся опущением век (птозом) и параличом экстраокулярных мышц (офтальмоплегия);
• пигментную ретинопатию. У больных с пигментной ретинопатией происходит миграция клеток пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) или макрофагов, содержащих меланин, в сетчатку. Таким образом, пигментная ретинопатия является конечным частым исходом многих заболеваний сетчатки и хориоретинальных заболеваний и является нередким проявлением многочисленных метаболических и нейродегенеративных заболеваний. Пигментная ретинопатия может фенотипически имитировать пигментный ретинит из-за наличия характерных пигментных изменений в сетчатке. Более того, зрительные симптомы при пигментном ретините, такие как куриная слепота или снижение остроты зрения, также могут проявляться при пигментной ретинопатии. Однако они, как правило, легкие и определяются только у 40–50% пациентов. Пигментная ретинопатия первоначально поражает заднюю часть глазного дна (например перипапиллярную зону). Кроме того, при пигментной ретинопатии фиксируют диффузную депигментацию ПЭС с характерным пестрым рисунком скопления пигмента «соль и перец», в отличие от образования пигмента «костной спикулы» при пигментном ретините. Отличительными дополнительными признаками пигментного ретинита являются бледность диска зрительного нерва, истончение сосудов сетчатки, дефекты поля зрения и задняя катаракта. При пигментной ретинопатии электроретинография (ЭРГ) обычно нормальна или слегка отклонена от нормы, тогда как при анализе ЭРГ диагностируют сильное подавление или угасание скотопических реакций и менее сильное снижение реакций фотонных колбочек по сравнению с пигментным ретинитом;
• нарушения сердечной проводимости. У больных с СКС нарушения сердечной проводимости варьируются от простого удлинения интервала PR до инфранодальной атриовентрикулярной (АВ)-блокады высокой степени;
• экстраокулярную мышечную слабость. У некоторых пациентов с СКС могут поражаться мышцы лица. Вовлечение круговой мышцы глаза влияет на способность плотно смыкать веки, тогда как вовлечение лобной мышцы препятствует открытию уже опущенных век. Иногда у пациентов развивается дисфагия, когда вовлекаются жевательные мышцы. При прогрессировании заболевания может развиться слабость мышц шеи и плеч, а также легкая слабость мышц конечностей;
• неврологическую дисфункцию — возможно диагностировать мозжечковую атаксию, нейросенсорную тугоухость, нейропатию и нарушение интеллектуальных функций. Часто выявляют дефицит 2-го, 3-го, 4-го, 6-го, 7-го и 8-го черепных нервов;
• эндокринные расстройства. Эндокринная дисфункция может быть начальным симптомом, предшествующим другим неврологическим проявлениям СКС. Частота эндокринных нарушений составляет 35–67%, включая сахарный диабет, низкий рост и недостаточность гормона роста, гипогонадотропный гипогонадизм, надпочечниковую недостаточность и первичный гипопаратиреоз. Поэтому эндокринологи должны знать о возможных множественных эндокринных осложнениях и регулярно проверять их, учитывая, что это потенциально излечимые аспекты этого заболевания (Shemesh A. et al., 2023).

Генетическое тестирование

Для выявления делеций в случаях клинически подозреваемого СКС рекомендовано провести секвенирование нового поколения (next-generation sequencing — NGS) генома митохондриальной ДНК в образцах лейкоцитов периферической крови. Если анализы крови на СКС отрицательны у больных с фенотипической высокой предтестовой вероятностью наличия СКС, то следует секвенировать мышечную мтДНК (mtDNA), поскольку иногда можно пропустить тканеспецифические мутации, а пониженный уровень гетероплазмии в плазме крови может привести к ложным результатам.

У многих больных СКС диагностируют повышение уровня белка в СМЖ, поэтому необходимо выполнить люмбальную пункцию с анализом его содержания. В СМЖ также рекомендовано измерить уровень 5-метилтетрагидрофолата, поскольку при СКС может развиться церебральный дефицит фолата, который может способствовать лейкоэнцефалопатии.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга

Поражение центральной нервной системы (ЦНС) на МРТ проявляется гиперинтенсивностью на последовательностях инверсионного восстановления с ослаблением жидкости в стволе головного мозга, бледном шаре, таламусе и белом веществе головного мозга и мозжечка.

Кроме того, с помощью МР-спектроскопии у пациентов с СКС можно выявить регионарные нарушения метаболизма головного мозга:

• повышение соотношения интенсивности резонанса лактат/креатин (индекс нарушения окислительного метаболизма) в затылочной коре;
• значительное снижение N-ацетиласпартата/креатина (показатель потери или дисфункции нейронов) в коре головного мозга.

Для диагностики кардиомиопатии на МРТ диагностируется концентрическое ремоделирование или гипертрофия левого желудочка с интрамуральным поздним усилением контрастности гадолиния в нижнелатеральной стенке.

Лечение СКС

Терапевтические и хирургические рекомендации:

• больным с низким содержанием СМЖ рекомендован прием фолиевой кислоты;
• при эндокринопатиях рекомендована заместительная гормональная терапия;
• больным с блокадой сердечной проводимости рекомендована установка кардиостимулятора;
• больным с диплопией после консультации офтальмолога можно провести операцию по поводу косоглазия;
• больным с нейросенсорной тугоухостью рекомендована установка кохлеарных имплантатов.

Каждому пациенту с СКС рекомендовано ежегодное проведение электрокардиографии (ЭКГ), эхокардиографии и 24-часового холтеровского мониторирования (независимо от возраста пациента), аудиометрии и эндокринологического обследования (Shemesh A. et al., 2023).

Прогноз СКС

СКС является прогрессирующим заболеванием, и прогноз для пациентов с этим заболеванием неблагоприятный. Летальный исход наступает в возрасте 30–40 лет. Прогрессирование патологии можно в некоторой степени предсказать по размеру и местоположению делеции, а также степени гетероплазмии скелетных мышц.