Определение

Синдром Герстмана — Штраусслера — Шейнкера (синдром ГШШ) — это редкое наследственное нейродегенеративное заболевание из группы прионных энцефалопатий, обусловленное мутацией гена PRNP.

На долю наследственных прионных болезней приходится около 10–15% всех прионных заболеваний человека. В соответствии с патофизиологическими особенностями к этой группе также относят генетическую форму болезни Крейтцфельдта — Якоба и фатальную семейную бессонницу.

Заболеваемость синдромом ГШШ составляет около 1–10:100 млн человек в год, что классифицирует синдром ГШШ как очень редкую патологию. Дебют заболевания, как правило, отмечается в возрасте 40–50 лет.

Впервые синдром ГШШ был описан в 1936 г. в австрийской семье, а в 1991 г. Кретшмаром (Kretzschmar) диагностирована мутация P102L в гене PRNP, кодирующем прионный белок PrP.

Протеин PrP представляет собой высокоэволюционно консервативный клеточный гликопротеин, в норме локализующийся на поверхности нейронов. Его молекулярная структура включает 3 α-спирали и антипараллельный β-слой, что формирует стабильную вторичную и третичную структуру белка. Несмотря на широкое распространение и сохранность PrP среди различных видов, его физиологическая функция до конца не установлена.

В основе генетических форм прионных заболеваний лежат точечные мутации и полиморфизмы в гене PRNP, локализованном на хромосоме 20. Эти мутации вызывают структурные перестройки белка, в частности замещение α-спиралей на β-слои, что приводит к формированию патологической изоформы — PrP^Sc. Последняя отличается резистентностью к действию протеаз и детергентов, что обусловливает ее устойчивость и патогенные свойства.

Неправильно свернутые молекулы PrP^Sc обладают способностью индуцировать неправильное сворачивание нормального клеточного PrP^C, запуская цепную реакцию самораспространения патогенной формы. Это приводит к агрегации патологических белков, их накоплению в тканях центральной нервной системы, что в конечном итоге вызывает нейрональное повреждение, вакуолизацию, глиоз и гибель нейронов (Jiang A.A. et al., 2019).

Причины синдрома ГШШ

Наследование заболевания осуществляется по аутосомно-доминантному типу. Однако современные данные свидетельствуют о том, что до 30% случаев синдрома ГШШ могут развиваться de novo. Наиболее часто диагностируемой мутацией является замена пролина на лейцин в кодоне 102 (P102L) гена PRNP. Кроме мутации P102L, в настоящее время описано более 30 различных мутаций гена PRNP, ассоциированных с синдромом ГШШ, что объясняет значительную клиническую и фенотипическую гетерогенность заболевания (Shin M. et al., 2023).

Симптомы синдрома ГШШ

Типичным началом патологии является медленно прогрессирующая мозжечковая атаксия, сопровождающаяся когнитивным снижением. Нарушение развивается через 2–4 года после развития первых симптомов.

Дополнительно могут фиксироваться:

миоклонус;
экстрапирамидные нарушения (например атетоз);
дизартрия;
нистагм;
деменция с преимущественным поражением исполнительных и мнемических функций.

Продолжительность жизни с момента дебюта заболевания составляет 2–10 лет. Болезнь протекает с медленно прогрессирующим течением и приводит к тяжелой форме инвалидизации (Shin M. et al., 2023).

У ряда пациентов также диагностируют поведенческие, психиатрические и/или когнитивные расстройства, что нередко приводит к диагностическим затруднениям, особенно на ранних стадиях патологии.

До 30% случаев синдрома ГШШ не имеют задокументированного семейного анамнеза прионных или нейродегенеративных заболеваний. Это может быть связано как с неполными генеалогическими данными, так и преждевременным летальным исходом родственников, не позволившим установить характер течения болезни (Jiang A.A. et al., 2019).

Диагностика синдрома ГШШ

Диагностика синдрома ГШШ представляет значительную клиническую трудность вследствие выраженной фенотипической гетерогенности прионных заболеваний.

Также существует ограниченная диагностическая эффективность стандартных биомаркеров спинномозговой жидкости (СМЖ), таких как белок 14-3-3 и общий тау-белок при генетических формах прионной патологии.

Согласно данным научной литературы, уровни этих маркеров в СМЖ повышаются менее чем у 50% пациентов с наследственными прионными синдромами.

В условиях высокой клинической настороженности в отношении прионного заболевания, даже при отрицательном результате теста на белок 14-3-3, рекомендуется направлять образцы СМЖ на исследование методом RT-QuIC, поскольку его использование может способствовать более раннему подтверждению диагноза. Методика RT-QuIC (реакция конверсии прионного белка в реальном времени) представляет собой более чувствительный и специфичный подход к диагностике патологического прионного белка. При синдроме ГШШ чувствительность RT-QuIC достигает 75%, при специфичности, приближающейся к 100% (Jiang A.A. et al., 2019).

На ранних стадиях магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга у пациентов с синдромом ГШШ может быть в норме, однако с прогрессированием заболевания диагностируют атрофию мозжечка и/или коры головного мозга. По данным одного из исследований:

у 42,9% пациентов выявили изолированную атрофию;
у 20,6% — очаги повышенной интенсивности сигнала на DWI / FLAIR в области коры, полосатого тела и хвостатого ядра, что напоминает изменения при спорадической болезни Крейтцфельдта — Якоба.

Ключевым для верификации диагноза синдрома ГШШ является генетическое тестирование, подтверждающее мутацию P102L (Shin M. et al., 2023).

Лечение синдрома ГШШ

В настоящее время эффективных патогенетических методов лечения прионных заболеваний, включая синдром ГШШ, не существует. Терапия носит исключительно паллиативный характер и направлена на уменьшение выраженности симптомов, а также поддержание качества жизни пациента. Тем не менее в последние годы активно изучаются перспективные терапевтические стратегии для вмешательства в ключевые патофизиологические механизмы патологии.

Одним из основных направлений разработки потенциальной терапии является ингибирование конформационного перехода нормального клеточного прионного белка (PrP^C) в патологически измененную, бета-структурированную изоформу (PrP^Sc).

Согласно результатам исследования, ряд низкомолекулярных соединений, включая пентозанполисульфат, хинакрин и амфотерицин B, обладает способностью препятствовать этому процессу. Однако результаты их применения у людей оказались ограниченно эффективными.

Наиболее обнадеживающие данные были получены при внутрижелудочковом введении пентозанполисульфата с профилактической целью. В небольшом клиническом исследовании, включавшем 7 пациентов с синдромом ГШШ или болезнью Крейтцфельдта — Якоба, фиксируется тенденция к увеличению продолжительности жизни по сравнению со средними показателями естественного течения заболевания. Однако значимость этих результатов ограничена малым объемом выборки и отсутствием рандомизации.

Кроме того, иммунотерапевтические подходы, направленные на элиминацию патологически свернутого PrP^Sc, находятся на стадии экспериментальных исследований. В животных моделях были получены положительные результаты при применении вакцин и Т-клеточной терапии, включая вакцинацию сингенными дендритными клетками, экспрессирующими PrP. У мышей, подвергнутых иммунизации, отмечено отсроченное начало симптомов и удлинение продолжительности выживания.

Следует подчеркнуть, что эффективность всех вышеуказанных терапевтических стратегий существенно зависит от времени начала лечения. Максимальный терапевтический эффект может быть достигнут только при ранней диагностике заболевания, до наступления необратимых нейродегенеративных изменений. Это обстоятельство дополнительно подчеркивает критическую важность ранней диагностики прионной патологии, а также необходимость совершенствования чувствительных и специфичных методов скрининга (Jiang A.A. et al., 2019).

Осложнения синдрома ГШШ

Осложнения синдрома ГШШ обусловлены прогрессирующей нейродегенерацией, охватывающей мозжечковые, корковые и подкорковые структуры. Заболевание неизбежно приводит к тяжелой инвалидизации.

Основные осложнения:

мозжечковая атаксия (нарушение координации движений, нестабильная походка, дизартрия (нарушение речи);
когнитивные расстройства (прогрессирующая деменция, нарушение памяти, внимания, мышления; поведенческие и психиатрические симптомы (апатия, агрессия, тревожность));
экстрапирамидные симптомы (ригидность, брадикинезия, атетоз или хорея);
пирамидные симптомы (гиперрефлексия, спастичность, патологические рефлексы);
миоклонус (резкие непроизвольные мышечные подергивания);
потеря способности к самостоятельному передвижению;
дисфагия;
риск аспирационной пневмонии;
уменьшение массы тела, кахексия;
инфекции мочевыводящих путей;
пролежни при длительном лежачем положении.

Летальный исход чаще наступает от аспирационной пневмонии, сепсиса или декомпенсации неврологических функций.

Прогноз синдрома ГШШ

Прогноз синдрома ГШШ в целом считается неблагоприятным, однако он более благоприятен, чем при других прионных заболеваниях, таких как болезнь Крейтцфельдта — Якоба.

Средняя продолжительность жизни пациентов с синдромом ГШШ после развития первых симптомов составляет 2–10 лет, что существенно дольше по сравнению со спорадической формой болезни Крейтцфельдта — Якоба, при которой выживаемость обычно не превышает 12–18 мес.

Прогноз болезни также во многом зависит от молекулярной мутации P102L и клинического фенотипа:

«GSS-фенотип» (атаксия в дебюте) — медленно прогрессирует, прогноз лучше;
«CJD-фенотип» (деменция в дебюте) — более быстрое течение, худший прогноз.